Chimioterapia adjuvantă și imunoterapia pentru cancerul de vezică urinară

Tratamentul cancerului de vezică urinară (stadiile Ta, T1, Cis)

Chimioterapie adjuvantă și imunoterapie

În ciuda faptului că rezecția transuretrală transuretrală radicală permite de obicei îndepărtarea completă a tumorilor superficiale ale vezicii urinare, acestea recidivează adesea (în 30-80% din cazuri), iar la unii pacienți boala progresează.

Pe baza rezultatelor a 24 de studii randomizate care au implicat 4863 de pacienți cu tumori superficiale ale vezicii urinare, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului Vezicii Verzice a dezvoltat o metodă pentru evaluarea prospectivă a riscului de recurență și progresie tumorală în 2007. Metoda se bazează pe un sistem în 6 puncte pentru evaluarea mai multor factori de risc: numărul de tumori, dimensiunea maximă a tumorii, istoricul recurenței, stadiul bolii, prezența CIS și gradul de diferențiere tumorală. Suma acestor puncte determină riscul de recurență sau progresie a bolii în %.

Sistem de calculare a factorilor de risc pentru recurența și progresia tumorilor superficiale ale vezicii urinare

Factorul de risc	Recurență	Progresie
Numărul de tumori
Singurul	0	0
De la 2 la 7	3	3
28 de ani	B.	3
Diametrul tumorii
<3 cm	0	0
23 cm	3	3
Recurență observată anterior
Recidivă primară	0	0
Mai puțin de o recidivă pe an	2	2
Mai mult de o recidivă pe an	4	2
Stadiul bolii
Da	0	0
T1	1	4
CSI
Nu	0	0
Mânca	1	6
Gradul de diferențiere
G1	0	0
G2	1	0
G3	2	5
Total puncte	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Grupuri de tumori superficiale ale vezicii urinare în funcție de factorii de risc

• Tumori cu risc scăzut:
  • singurii;
  • Că;
  • foarte diferențiat;
  • dimensiune <3 cm.
• Tumori cu risc crescut:
  • T1;
  • slab diferențiat;
  • multiplu;
  • foarte recurent;
  • CSI.
• Tumori cu risc intermediar:
  • Ta-T1;
  • moderat diferențiat;
  • multiplu;
  • dimensiune >3 cm.

Din datele de mai sus, devine clar că chimioterapia sau imunoterapia adjuvantă este necesară după resecția transuretrală a vezicii urinare la aproape toți pacienții cu cancer superficial.

Obiectivele și mecanismele ipotetice ale chimioterapiei și imunoterapiei locale sunt de a preveni implantarea celulelor canceroase la scurt timp după rezecția transurethralică (RTU), de a reduce posibilitatea recurenței sau progresiei bolii și de ablație a țesutului tumoral rezidual dacă acesta nu este îndepărtat complet („hemireecție”).

Chimioterapie intravezicală

Există două scheme de chimioterapie intravezicală după resecția transuretrală a vezicii urinare pentru cancerul superficial: o singură instilare în stadiile incipiente după intervenția chirurgicală (în primele 24 de ore) și administrarea adjuvantă multiplă a medicamentului chimioterapeutic.

Instilare unică în stadiile incipiente după operație

Mitomicina, epirubicina și doxorubicina sunt utilizate cu succes egal pentru chimioterapia intravezicală. Administrarea intravezicală a medicamentelor chimioterapice se efectuează utilizând un cateter uretral. Medicamentul este diluat în 30-50 ml de soluție de clorură de sodiu 0,9% (sau apă distilată) și injectat în vezica urinară timp de 1-2 ore. Dozele uzuale pentru mitomicină sunt 20-40 mg, pentru epirubicină - 50-80 mg. Pentru doxorubicină - 50 mg. Pentru a preveni diluarea medicamentului cu urina, pacienții limitează drastic aportul de lichide în ziua instilării. Pentru un contact mai bun al medicamentului chimioterapic cu membrana mucoasă a vezicii urinare, se recomandă schimbarea frecventă a poziției corpului înainte de urinare.

Când se utilizează mitomicină, trebuie luată în considerare posibilitatea unei reacții alergice cu înroșirea pielii palmelor și a organelor genitale (la 6% dintre pacienți), care poate fi ușor prevenită prin spălarea atentă a mâinilor și a organelor genitale imediat după prima urinare după instilarea medicamentului. Complicațiile locale și chiar sistemice grave apar de obicei la extravazarea medicamentului, așa că instilarea precoce (în decurs de 24 de ore după resecția transuretrală a vezicii urinare) este contraindicată dacă se suspectează perforația extra- sau intraperitoneală a vezicii urinare, care poate apărea de obicei în cazul resecției transuretrale a vezicii urinare agresive.

Din cauza riscului de răspândire sistemică (hematogenă), chimioterapia locală și imunoterapia sunt, de asemenea, contraindicate în macrohematurie. O singură instilare a unui medicament chimioterapeutic reduce riscul de recurență cu 40-50%, pe baza căreia se efectuează la aproape toți pacienții. O singură administrare ulterioară a unui medicament chimioterapeutic reduce eficacitatea metodei de 2 ori.

Reducerea ratei de recurență apare în decurs de 2 ani, ceea ce este deosebit de important la pacienții cu risc oncologic scăzut, pentru care o singură instalație a devenit principala metodă de metafilaxie. Cu toate acestea, o singură instalație este insuficientă pentru pacienții cu risc oncologic mediu și, în special, ridicat, iar acești pacienți, din cauza probabilității mari de recurență și progresie a bolii, necesită chimioterapie sau imunoterapie adjuvantă suplimentară.

Administrarea adjuvantă de chimioterapie multiplă

Tratamentul cancerului de vezică urinară implică administrarea intravezicală repetată a acelorași medicamente chimioterapice. Chimioterapia este eficientă în reducerea riscului de recurență, dar nu este suficient de eficientă pentru a preveni progresia tumorii. Datele privind durata și frecvența optimă a chimioterapiei intravezicale sunt controversate. Conform unui studiu randomizat

Conform Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului de Vezică Vezică, instilarea lunară timp de 12 luni nu a îmbunătățit rezultatele tratamentului în comparație cu cea efectuată timp de 6 luni, cu condiția ca prima instilare să fi fost efectuată imediat după rezecția transuretrală transuretrală (RTU). Conform altor studii randomizate, rata de recurență în cazul unui tratament de un an (19 instilații) a fost mai mică în comparație cu un tratament de 3 luni (9 instilații) cu epirubicină.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Imunoterapie intravezicală

Pentru pacienții cu cancer superficial al vezicii urinare cu risc crescut de recurență și progresie, cea mai eficientă metodă de metafilaxie este imunoterapia intravezicală cu vaccinul BCG, a cărei introducere duce la un răspuns imun pronunțat: citokinele (interferon y, interleukina-2 etc.) sunt exprimate în urină și peretele vezicii urinare. Stimularea factorilor imunității celulare. Acest răspuns imun activează mecanismele citotoxice, care stau la baza eficacității BCG în prevenirea recurenței și progresiei bolii.

Vaccinul BCG este format din micobacterii slăbite. A fost dezvoltat ca vaccin pentru tuberculoză, dar are și activitate antitumorală. Vaccinul BCG este o pulbere liofilizată care se păstrează congelată. Este produs de diverse companii, dar toți producătorii folosesc o cultură de micobacterii obținută la Institutul Pasteur din Franța.

Vaccinul BCG se diluează în 50 ml de soluție de clorură de sodiu 0,9% și se injectează imediat în vezica urinară printr-un cateter uretral sub forța gravitațională a soluției. Tratamentul adjuvant al cancerului de vezică urinară începe la 2-4 săptămâni după rezecția transuretrală a vezicii urinare (timpul necesar pentru reepitelizare) pentru a reduce riscul diseminării hematogene a bacteriilor vii. În caz de cateterizare traumatică, procedura de instilare se amână cu câteva zile. După instilare, pacientul nu trebuie să urineze timp de 2 ore, fiind necesară schimbarea frecventă a poziției corpului pentru interacțiunea completă a medicamentului cu membrana mucoasă a vezicii urinare (întoarcerea dintr-o parte în alta). În ziua instilării, aportul de lichide și administrarea de diuretice trebuie întrerupte pentru a reduce diluarea medicamentului în urină.

Pacienții trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a spăla toaleta după urinare, deși riscul de contaminare a locuinței este considerat ipotetic. În ciuda avantajelor BCG comparativ cu chimioterapia adjuvantă, este în general recunoscut faptul că imunoterapia este recomandată numai pacienților cu risc oncologic ridicat. Acest lucru se datorează probabilității de a dezvolta diverse complicații, inclusiv grave (cistită, febră, prostatită, orhită, hepatită, sepsis și chiar deces). Din cauza dezvoltării complicațiilor, terapia adjuvantă trebuie adesea întreruptă. Acesta este motivul pentru care administrarea sa la pacienții cu risc oncologic scăzut nu este justificată.

Principalele indicații pentru prescrierea vaccinului BCG:

• CSI;
• prezența țesutului tumoral rezidual după TUR;
• metafilaxia recurenței tumorale la pacienții cu risc oncologic crescut.

Se acordă o importanță deosebită utilizării vaccinului BCG la pacienții cu risc crescut de progresie a bolii, deoarece s-a dovedit că numai acest medicament poate reduce riscul sau poate întârzia progresia tumorii.

Contraindicații absolute pentru terapia BCG:

• imunodeficiență (de exemplu, din cauza administrării de citostatice);
• imediat după TUR;
• macrohematurie (risc de generalizare hematogenă a infecției, sepsis și deces);
• cateterism traumatic.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Contraindicații relative pentru terapia BCG:

• infecție a tractului urinar;
• boli hepatice care împiedică utilizarea izoniazidei în caz de sepsis tuberculos;
• antecedente de tuberculoză;
• boli concomitente severe.

Schema clasică de terapie adjuvantă cu BCG a fost dezvoltată empiric de Morales în urmă cu mai bine de 30 de ani (instilații săptămânale timp de 6 săptămâni). Cu toate acestea, s-a stabilit ulterior că un tratament de 6 săptămâni este insuficient. Există mai multe variante ale acestui regim: de la 10 instilații timp de 18 săptămâni la 30 de instilații timp de 3 ani. Deși nu a fost încă elaborat un regim BCG optim, general acceptat, majoritatea experților sunt de acord că, dacă este bine tolerat, durata tratamentului ar trebui
să fie de cel puțin 1 an (după primul tratament de 6 săptămâni, se administrează cure repetate de 3 săptămâni după 3, 6 și 12 luni).

Recomandări pentru chimioterapie intravezicală sau terapie BCG

• În cazurile cu risc scăzut sau moderat de recurență și risc foarte scăzut de progresie, este necesară efectuarea unei singure instilări a preparatului chimic.
• În caz de risc scăzut sau moderat de progresie, indiferent de gradul de risc de recidivă, după o singură administrare a medicamentului chimioterapeutic, este necesară chimioterapie intravezicală adjuvantă de întreținere (6-12 luni) sau imunoterapie (BCG timp de 1 an).
• În caz de risc crescut de progresie, este indicată imunoterapia intravezicală (BCG timp de cel puțin 1 an) sau cistectomia radicală imediată.
• Atunci când se alege una sau alta dintre terapii, este necesar să se evalueze posibilele complicații.

Tratamentul cancerului de vezică urinară (stadiile T2, T3, T4)

Tratamentul cancerului de vezică urinară (stadiile T2, T3, T4) - chimioterapie sistemică a cancerului de vezică urinară.

Aproximativ 15% dintre pacienții diagnosticați cu cancer de vezică urinară au și metastaze regionale sau la distanță, iar aproape jumătate dintre pacienți dezvoltă metastaze după cistectomie radicală sau radioterapie. Fără tratament suplimentar, acești pacienți au rate de supraviețuire scăzute.

Principalul medicament chimioterapeutic în chimioterapia sistemică este cisplatina, dar sub formă de monoterapie, rezultatele tratamentului sunt semnificativ inferioare celor în combinație cu metotrexat, vinolastină și doxorubicină (MVAC). Cu toate acestea, tratamentul cancerului de vezică urinară cu MVAC este însoțit de toxicitate severă (mortalitatea în timpul tratamentului este de 3-4%).

În ultimii ani, a fost propusă utilizarea unui nou medicament chimioterapeutic, gemcitabina, în combinație cu cisplatină, ceea ce a făcut posibilă obținerea unor rezultate similare cu MVAC, cu o toxicitate semnificativ mai mică.

Chimioterapia combinată este parțial sau complet eficientă la 40-70% dintre pacienți, ceea ce a servit drept bază pentru utilizarea sa în combinație cu cistectomie sau radioterapie în terapia neoadjuvantă sau adjuvantă.

Chimioterapia combinată neoadjuvantă este indicată pacienților cu stadiul T2-T4a înainte de cistectomie radicală sau radioterapie și are ca scop tratarea cancerului de vezică urinară și a posibilelor micrometastaze, reducând probabilitatea de recurență. Și la unii pacienți, pentru a conserva vezica urinară. Pacienții o tolerează mai bine înainte de tratamentul principal (cistectomie sau radioterapie), dar studiile randomizate au demonstrat eficacitatea sa nesemnificativă sau lipsa acesteia. La unii pacienți (tumoare mică, fără hidronefroză, structură tumorală papilară, posibilitatea îndepărtării vizuale complete a tumorii prin rezecție transuretrală transuretrală) în 40% din cazuri, chimioterapia adjuvantă în combinație cu radioterapie a făcut posibilă evitarea cistectomiei, dar sunt necesare studii randomizate pentru o astfel de recomandare.

Chimioterapie sistemică adjuvantă

Diversele sale scheme terapeutice (schema standard MVAC, aceleași medicamente în doze mari, gemcitabină în combinație cu cisplatină) sunt studiate într-un studiu randomizat al Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului de Vezică Vezică, ceea ce nu ne permite încă să recomandăm una dintre opțiunile sale.

Regimul MVAC pentru boala metastatică a fost eficient doar la > 15-20% dintre pacienți (prelungirea vieții cu doar 13 luni). Rezultatele au fost mai bune la pacienții cu metastaze la ganglionii limfatici regionali comparativ cu metastaze la organele aflate la distanță. Atunci când combinația MVAC a fost ineficientă, s-a constatat o eficiență ridicată prin înlocuirea regimului cu gemcitabină și paclitaxel. Ca terapie primară, s-au obținut rezultate bune cu o combinație de cisplatină, gemcitabină și paclitaxel.

În concluzie, trebuie menționat că chimioterapia sistemică nu este indicată pentru cancerul de vezică urinară invaziv fără metastaze. Indicațiile optime pentru utilizarea sa pot fi determinate numai după finalizarea studiilor randomizate.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]