Cauzele și patogeneza ovarelor polichistice

Cauza și patogeneza sindromului ovarelor polichistice sunt necunoscute. Ideea inițială privind rolul principal al sclerozei tunicii albuginee în patogeneză, care împiedică ovulația, a fost respinsă, deoarece s-a demonstrat că severitatea acesteia este un simptom dependent de androgeni.

Una dintre principalele legături patogenetice ale sindromului ovarelor polichistice, care determină în mare măsură tabloul clinic al bolii, este hiperandrogenismul genezei ovariene, asociat cu o încălcare a funcției gonadotrope. Studiile timpurii privind nivelul androgenilor, sau mai precis al metaboliților acestora sub formă de 17-cetosteroizi totali și fracționali (17-KS), au arătat răspândirea lor semnificativă în sindromul ovarelor polichistice, de la valori normale până la moderat crescute. Determinarea directă a androgenilor în sânge (testosteron - T, androstendionă - A) prin metoda radioimunologică a relevat creșterea lor constantă și sigură.

În anii 1960, o serie de cercetători au efectuat studii privind steroidogeneza în țesutul ovarian in vitro. La incubarea secțiunilor ovariene ale ovarelor polichistice cu A marcat, VB Mahesh și RB Greenblatt au descoperit o acumulare excesivă de dehidropiandrosteronă (DHEA). Când A a fost adăugat la incubat, acesta a fost rapid transformat în estrogeni, iar după adăugarea de gonadotropină corionică, nivelul de DHEA a crescut.

GF Erickson a arătat că atât în ovarele polichistice, cât și în ovarele normale, formarea excesivă de testosteron (T) și androgeni (A) are loc în foliculii mici în curs de maturare, care nu au atins 6 mm în diametru, deoarece în acești foliculi celulele granuloase nu au atins încă maturitatea și activitatea aromatazei nu s-a manifestat. Conform teoriei bicelulare a lui Falk, estrogenii sunt sintetizați în două etape în două grupuri de celule: în teca foliculilor interni, sinteza se realizează în principal până la nivelul testosteronului și A, iar aromatizarea lor în estrogeni (E2 și E1) are loc în granuloasă. Conform lui GF Erickson și colab., în foliculii mari ai femeilor sănătoase și ai femeilor cu ovare polichistice, celulele granuloase au aceeași activitate aromatazică și aromatizează T și A în E2 și E1 în cantități egale. Activitatea aromatazică a celulelor granuloase este sub controlul FSH-ului hipofizar. În plus, K. Savard și BF Rice au arătat că atât în ovarele sănătoase, cât și în cele polichistice, testosteronul este un produs unic al stromei, iar în hiperplazia acesteia ca urmare a hiperstimulării de către hormonul luteinizant, excesul de testosteron în sânge este destul de de înțeles. O sursă suplimentară de androgeni în organismul feminin poate fi metabolismul periferic.

Majoritatea cercetătorilor constată niveluri crescute ale hormonului luteinizant, absența vârfului său ovulator, niveluri normale sau scăzute de FSH în sindromul ovarelor polichistice. În acest caz, raportul LH/FSH este întotdeauna perturbat spre predominanța hormonului luteinizant. Perturbarea reglării gonadotropice nu se limitează la nivelul sistemului hipotalamo-hipofizar. A. D. Dobracheva a relevat o perturbare a interacțiunii intraovariene a hormonului luteinizant cu receptorul, adică în prima etapă a reglării gonadotropice. S-a constatat o corelație între nivelul hormonului luteinizant ovarian și caracteristicile legării hormonului luteinizant marcat în țesutul interstițial al ovarelor. Cu toate acestea, nivelurile crescute de LH pot să nu fie asociate cu tulburări hipotalamice primare, ci sunt cauzate de hiperandrogenismul primar.

Astfel, nu hiperandrogenismul în sine duce la o creștere a nivelului hormonului luteinizant, ci un exces de E2 format ca urmare a metabolismului periferic (în special în țesutul adipos) al androgenilor în estrogeni (A-E1). Estrona (E1) sensibilizează glanda pituitară la LH-RH, ceea ce duce la o secreție crescută de hormon luteinizant.

Vârful ovulator al acesteia din urmă este absent. Sensibilizarea glandei pituitare la LH-RH este confirmată printr-un test cu hormon luteinizant 100 mcg administrat intravenos, care relevă un răspuns hiperergic al hormonului luteinizant, dar nu și al FSH. Nivelurile ridicate de hormon luteinizant provoacă hiperplazie a stromei ovariene, ceea ce duce la creșterea sintezei de androgeni ovarieni. În plus, teca foliculilor interni în condiții de anovulație și maturitate insuficientă a celulelor granuloase este, de asemenea, o sursă de androgeni.

Mecanismul poate fi inițiat în perioada prepubertală, adrenarhă, când există o creștere a androgenilor suprarenali independentă de secreția de ACTH, deoarece nu există o creștere paralelă a secreției de cortizol în acest moment. Nivelurile crescute de androgeni pot duce la o creștere a producției de estrogen estraglandular, care la rândul său va provoca o creștere a LH/FSH. Baza androgenică a acestui sindrom se deplasează apoi de la suprarenală la ovarian.

Rolul glandelor suprarenale în patogeneza sindromului ovarelor polichistice nu se limitează la perioada adrenarheală. Numeroase încercări de a diferenția clar contribuția androgenilor la nivel adrenal și ovarian folosind teste de supresie și stimulare, cateterizarea selectivă a venelor ovariene și suprarenale nu au dat niciun rezultat. Aproximativ 20% dintre pacientele cu sindrom ovarelor polichistice au un nivel crescut de excreție de 17-KS, dar trebuie subliniat faptul că acest indicator reflectă în principal conținutul de DHEA și A, și nu de testosteron.

DHEA și sulfatul său sunt principalii androgeni suprarenali. Suprimarea lor de către dexametazonă la pacienții cu sindromul ovarelor polichistice indică geneza hiperandrogenismului suprarenal. Nivelurile de testosteron (testosteron), A și 17-OH-progesteron sunt slab suprimate de dexametazonă, ceea ce indică originea lor ovariană. Aceste studii sugerează, dar nu stabilesc exact, că hiperandrogenismul la pacienții cu sindromul ovarelor polichistice este mixt - suprarenal și ovarian. La unii pacienți cu sindromul ovarelor polichistice, a fost detectată hiperplazie suprarenală. ML Leventhal indică faptul că secreția semnificativă de androgeni de către ovarele polichistice poate duce la blocarea parțială a sistemului enzimatic lipohidroxilazei la pacienții cu sindromul ovarelor polichistice. Aceste constatări se bazează pe o creștere mai mare a dehidroepiandrosteronului (DHEA), 17-pregnenolonului, progesteronului și 17-OH-progesteronului la pacienții cu acest sindrom, ca răspuns la stimularea prelungită cu ACTH. Mulți autori concluzionează că hiperandrogenismul combinat - ovarian și adrenal - apare în sindromul ovarelor polichistice.

O altă legătură patogenetică importantă în virilizarea la femei este modificarea legării androgenilor de către globulina care leagă testosteron-estradiol (TEBG). Hormonii sunt transferați de la sursă la destinație sub formă legată. TEBG este sintetizat în ficat, greutatea sa moleculară relativă fiind de aproximativ 100.000. Cea mai mare capacitate de legare a TEBG a fost găsită pentru DNT (de trei ori mai mare decât pentru T și de 9 ori mai mare decât pentru E2). A și DHEA nu se leagă de TEBG. Concentrația globulinei care leagă testosteron-estradiol în plasma femeilor adulte este de 2 ori mai mare decât la bărbați. Această diferență se datorează faptului că producția sa este stimulată de estrogeni și suprimată de androgeni. Prin urmare, femeile cu hiperandrogenism au o concentrație mai mică de TEBG decât femeile sănătoase. Gradul de activitate biologică al androgenilor este determinat de nivelul de steroizi liberi (steroizii legați de TEBG sunt biologic inactivi).

Trebuie reținut faptul că excesul de glucocorticoizi, excesul de STH și deficitul de hormoni tiroidieni duc, de asemenea, la o scădere a concentrației acestei globuline.

Hormonii tiroidieni sunt singurii hormoni, în afară de E2, care stimulează producția de TESG.

În ultimii ani, s-a constatat că pacientele cu ovare polichistice prezintă hiperprolactinemie în 20-60% din cazuri, ceea ce sugerează anomalii dopaminergice în sistemul hipotalamo-hipofizo-ovarian. Există opinia că nivelurile ridicate de prolactină pot accentua hiperandrogenismul adrenal. ME Quigley a constatat o scădere bruscă a nivelurilor crescute de LH după administrarea de dopamină (DA), adică pacientele cu ovare polichistice au prezentat o sensibilitate crescută a hormonului luteinizant la efectul inhibitor al DA. Datele obținute indică faptul că o creștere a nivelurilor de LH poate fi asociată cu un efect dopaminergic endogen mai scăzut asupra secreției de hormon luteinizant la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice. Studii recente au arătat că producția excesivă de beta-endorfine poate juca un rol în patogeneza sindromului ovarelor polichistice, în special în prezența triadei: amenoree - obezitate - hiperandrogenism.

După cum a subliniat SS C. Yen, au existat rapoarte conform cărora sindromul se poate manifesta ca o boală moștenită dominant și legată de cromozomul X. La unii pacienți, s-a observat dispariția brațului lung al cromozomului X, mozaicism. Cu toate acestea, majoritatea pacienților cu sindromul ovarelor polichistice au un cariotip normal de 46/XX.

De interes deosebit este subgrupul de pacienți cu sindrom al ovarelor polichistice din familiile cu hipertecoză ovariană (tecomatoză), care este adesea dificil de distins clinic de sindromul ovarelor polichistice. Formele familiale ale acestei boli indică tulburări genetice. În același timp, rolul insulinei în patogeneza tecomatozei a fost identificat în ultimii ani. RL Barbieri a arătat că există o relație strânsă între hiperandrogenism și hiperinsulinemie. Insulina poate fi implicată în steroidogeneza ovariană la om. În incubațiile stromei ovariene de la femei sănătoase, LH plus insulina au acționat ca agoniști, stimulând producția de A și T.

Anatomie patologică. La majoritatea femeilor cu sindrom Stein-Leventhal, ovarele își păstrează forma ovoidă normală. Doar la un număr mic de paciente acestea capătă o formă neobișnuită de „cârnat”. Sunt mai mari decât ovarele femeilor sănătoase de aceeași vârstă: la femeile sub 30 de ani, volumul ovarian este crescut de 1,5-3 ori, iar la pacientele mai în vârstă de această vârstă - de 4-10 ori. Cele mai mari ovare sunt la femeile cu tecomatoză ovariană stromală. Mărirea este bilaterală, simetrică, rareori unilaterală sau asimetrică. La un număr mic de paciente, ovarele nu depășesc norma ca dimensiuni. Suprafața lor este netedă, sidefiată, adesea cu un model vascular pronunțat. Aceste ovare se disting prin densitatea lor neobișnuită. Secțiunea relevă un număr variabil de foliculi alterați chistic, cu un diametru de 0,2 până la 1 cm. În tecomatoza ovariană stromală, foliculii alterați chistic sunt mici, numeroși și dispuși sub formă de colier sub capsulă. Cavitatea lor este umplută cu conținut transparent, uneori hemoragic. Cortexul este extins. Straturile sale cele mai profunde sunt gălbui. În alte cazuri de sindrom al ovarelor polichistice, țesutul ovarian este de culoare albă marmoră.

Histologic, sunt caracteristice îngroșarea și scleroza învelișului proteic și a părții superficiale a cortexului. Grosimea capsulei poate ajunge la 500-600 nm, ceea ce este de 10-15 ori mai mare decât în mod normal. În cortex, în majoritatea cazurilor, se păstrează numărul de foliculi primordiali caracteristic vârstei. Se întâlnesc și foliculi aflați în diferite stadii de maturare. Foliculii antrali sunt cel mai adesea supuși atreziei chistice. Unii foliculi în curs de maturare, precum cei alterați chistic, trec și ei printr-o fază de atrezie fibroasă, dar mai rar decât la femeile sănătoase. Majoritatea foliculilor atrezici chistic persistă. Acesta este modul în care ovarele pacientelor cu sindrom Stein-Leventhal diferă în primul rând de ovarele femeilor sănătoase și de ovarele polichistice de alte etiologii. Persistența foliculilor chistici provoacă, alături de hipertrofia cortexului și îngroșarea învelișului proteic, o creștere a masei și dimensiunii ovarelor. Foliculii chistici diferă prin dimensiunea și caracteristicile morfologice ale învelișului lor intern (teca externă). La mai mult de jumătate dintre pacienți, inclusiv cei cu tecomatoză stromală, unii dintre foliculii chistici au teca internă insuficient diferențiată, formată din celule asemănătoare fibroblastelor, asemănătoare celulelor din învelișul exterior (teca externă) al foliculului. Cu toate acestea, spre deosebire de acestea din urmă, acestea sunt oarecum mărite, cu limite mai clare. Aceste celule sunt situate cu axa lor lungă perpendiculară pe cavitatea foliculului, spre deosebire de celulele din învelișul exterior. Printre acestea, există câteva celule tecale epitelioide hipertrofiate.

Un alt tip de înveliș intern este intact, ca în foliculii maturi, format din 3-6, uneori 6-8 rânduri de celule tecale rotunde-poligonale. Foliculii chistici cu acest tip de înveliș intern se găsesc cel mai adesea la pacienții cu hiperandrogenism de origine suprarenală, deși sunt prezenți în cantități variabile la toți pacienții.

În procesul de atrezie chistică, teca internă suferă adesea atrofie și este fie înlocuită de țesut conjunctiv hialinizat, fie de celule ale „stromei” ovariene înconjurătoare. Astfel de foliculi se găsesc în cantități variabile la toți pacienții. Hiperplazia marcată a stratului interior al foliculilor chistici, care provoacă hipertrofia acestora, apare numai la pacienții cu tecomatoză stromală a ovarelor. O astfel de tecă internă este formată din 6-8-12 rânduri de celule epitelioide mari, cu citoplasmă spumoasă ușoară și nuclei mari. Astfel de celule sunt aranjate în coloane care seamănă cu coloanele zonei fasciculare a cortexului suprarenal. În ovarele cu tecomatoză stromală, teca internă hipertrofiată persistă chiar și în atrezia fibroasă a foliculilor.

Atrezia precoce a foliculilor în curs de maturare este motivul absenței celor pregătiți pentru ovulație, drept urmare, corpora lutea și corpora alba sunt extrem de rare. Dar dacă are loc ovulația spontană, se formează un corp luteum, a cărui dezvoltare inversă are loc mai lent decât la femeile sănătoase. Adesea, corpora lutea care a suferit o involuție incompletă persistă mult timp, la fel ca și corpora alba. Utilizarea clomifenului, gonadotropinelor, steroizilor și a altor medicamente pentru tratamentul sindromului Stein-Leventhal și pentru stimularea ovulației este adesea însoțită de ovulație multiplă și formarea de chisturi ale corpora lutea. Prin urmare, în ultimii ani, corpora lutea și/sau chisturi ale corpora lutea au fost găsite destul de des în țesutul ovarian rezecat al pacientelor cu sindrom Stein-Leventhal (ovare polichistice). În acest caz, învelișul proteic îngroșat și sclerozat nu interferează cu ovulația.

Țesutul interstițial al cortexului ovarian în sindromul Stein-Leventhal (ovare polichistice) este mai masiv decât în ovarele femeilor sănătoase. Modificările proliferative care provoacă dezvoltarea sa excesivă apar aparent în stadiile incipiente ale bolii. Numai în ovarele cu tecomatoză stromală există o proliferare constantă crescută a celulelor țesutului interstițial, rezultând hiperplazie stromală corticală nodulară sau difuză. Acest lucru determină o creștere semnificativă a dimensiunii ovarelor la pacientele cu tecomatoză stromală. De asemenea, acestea prezintă transformarea celulelor țesutului interstițial în epitelioide, similare celulelor tecale, și acumularea de lipide în citoplasma lor, inclusiv colesterol în formă liberă și legată. Astfel de celule poligonale cu citoplasmă vacuolizată în grade diferite sunt împrăștiate individual sau în cuiburi printre celulele fusiforme ale țesutului interstițial, formând focare de tecomatoză de dimensiuni variabile. Abundența de lipide citoplasmatice provoacă culoarea gălbuie a zonelor de tecomatoză.

Țesutul interstițial este, de asemenea, supus unor modificări atrofice și sclerotice, care sunt în principal de natură focală.

În procesul de atrezie chistică, epiteliul folicular degenerează și se exfoliază, drept urmare majoritatea acestor foliculi sunt lipsiți de stratul granulos. Excepție fac foliculii chistici cu o membrană internă insuficient diferențiată: aceștia păstrează întotdeauna până la 2-3 rânduri de celule foliculare.

Conform studiilor histochimice efectuate de M.E. Bronstein și colab. (1967, 1968), aceleași enzime care asigură biosinteza steroizilor se găsesc în ovarele pacientelor cu sindrom Stein-Leventhal ca și în ovarele femeilor sănătoase, și anume 3-beta-oxisteroid dehidrogenaza, NAD- și NADP-tetrazoliu reductazele, glucozo-6-fosfat dehidrogenaza, alchil dehidrogenaza etc. Activitatea lor este destul de comparabilă cu activitatea enzimelor corespunzătoare din ovarele femeilor sănătoase.

Astfel, hiperproducția de androgeni de origine ovariană observată în sindromul Stein-Leventhal (ovare polichistice) este cauzată în principal de prezența excesului de celule producătoare de androgeni în ovare, datorită persistenței lor în atrezia chistică și fibroasă a foliculilor. Celulele tecale stromale ale focarelor de tecomat contribuie semnificativ la hiperproducția de androgeni de către țesutul ovarian, lucru dovedit și imunohistochimic. Modificările sclerotice observate în ovarele pacientelor cu sindrom Stein-Leventhal (scleroza tunicii albuginee, a țesutului interstițial, a pereților vasculari) sunt secundare. Acestea, la fel ca manifestările varicoase ale bolii, sunt cauzate de hiperandrogenism și reprezintă manifestarea acestuia.