Cauzele și patogeneza tulburărilor de dezvoltare sexuală

Conform etiologiei și patogenezei, formele congenitale ale tulburărilor de dezvoltare sexuală pot fi împărțite în gonadale, extragonadale și extrafetale, dintre primele două, o pondere mare revine patologiei genetice. Principalii factori genetici ai etiologiei formelor de patologie congenitală a dezvoltării sexuale sunt absența cromozomilor sexuali, numărul lor excesiv sau defectele lor morfologice, care pot apărea ca urmare a tulburărilor de diviziune meiotică a cromozomilor (oogeneză și spermiogeneză) în corpul părinților sau în cazul unui defect de diviziune a ovulului fertilizat (zigot) în primele etape ale clivajului. În acest ultim caz, apar variante „mozaic” ale patologiei cromozomiale. La unii pacienți, defectele genetice se manifestă sub forma unor mutații genetice autosomale și nu sunt recunoscute prin microscopia optică a cromozomilor. În formele gonadale, morfogeneza gonadică este perturbată, ceea ce este însoțit atât de patologia activității anti-mülleriene a testiculelor, cât și de funcția hormonală (androgenă sau estrogenă) a gonadei. Factorii extragonadali ai tulburărilor de dezvoltare sexuală includ sensibilitatea scăzută a țesuturilor la androgeni, care poate fi asociată cu absența sau numărul insuficient de receptori pentru aceștia, activitatea scăzută și defectele enzimatice (în special, 5-reductază) care transformă formele mai puțin active de androgeni în unele extrem de active, precum și producția excesivă de androgeni de către cortexul suprarenal. Patogenetic, toate aceste forme de patologie sunt asociate cu prezența dezechilibrului genetic care apare odată cu patologia cromozomială.

Factorii extrafetali dăunători pot include: utilizarea oricăror medicamente de către mamă în primele etape ale sarcinii, în special a celor hormonale care perturbă morfogeneza sistemului reproducător, radiațiile, diverse infecții și intoxicații.

Anatomia patologică a tulburărilor de dezvoltare sexuală. Agenezia gonadică include două variante - sindromul Shereshevsky-Turner și sindromul de agenezie gonadică „pură”.

La pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner, există 3 tipuri de structură gonadică, corespunzătoare gradului de dezvoltare a organelor genitale externe.

Tipul I: la persoanele cu organe genitale externe infantile, se găsesc fire de țesut conjunctiv în locul amplasării obișnuite a ovarelor. Uterul este rudimentar. Tuburile sunt subțiri, filiforme, cu o mucoasă hipoplazică.

Tipul II: pacienți cu semne de masculinizare a organelor genitale externe. Gonadele se află, de asemenea, în locația obișnuită a ovarelor. Extern, seamănă cu cordoane, dar histologic constau dintr-o zonă corticală asemănătoare cortexului ovarian și o zonă medulară în care se pot găsi grupuri de celule epiteliale - analogi ai celulelor Leydig. Elemente ale mezonefrosului sunt adesea conservate în medulară. Structuri asemănătoare tubulilor epididimului se găsesc uneori în apropierea tuburilor, adică există derivate subdezvoltate atât ale canalului Wolff, cât și ale canalului Müller.

Gonadele cu structură de tip III sunt localizate și în locul ovarelor, dar sunt mai mari decât cordoanele gonadale, cu zone corticale și medulare clar distincte. În primul strat, în unele cazuri, se găsesc foliculi primordiali, în altele - tubuli seminiferi subdezvoltați fără lumen, căptușiți cu celule Sertoli nediferențiate și, extrem de rar, celule de un singur sex. În al doilea strat, se pot găsi elemente ale rețelei gonadale și grupuri de celule Leydig. Există derivați ai canalelor Wolff și Müller, acestea din urmă predominând: uterul

Celulele Leydig apar la timp sau ceva mai devreme, dar deja din momentul diferențierii lor se observă hiperplazie difuză sau nodulară. Din punct de vedere morfologic, acestea nu diferă de celulele Leydig ale persoanelor sănătoase, dar în ele nu se găsesc cristale Reinke, iar lipofuscina se acumulează devreme.

Cordoanele gonadale la pacienții cu disgenezie testiculară mixtă sunt diverse ca structură: în unele cazuri sunt formate din țesut conjunctiv fibros grosier, în altele seamănă cu țesutul interstițial al cortexului ovarian fără structuri germinale. La o proporție mică de pacienți, cordonul gonadal este similar cu țesutul interstițial al cortexului testicular, conține fie cordoane sexuale, fie tubuli seminiferi singulari fără gonocite.

Celulele glandulare ale testiculelor disgenetice sunt caracterizate de o activitate ridicată a enzimelor de steroidogeneză (NADP și NAD-tetrazoliu reductaze, glucozo-6-fosfat dehidrogenază, 3P-oxisteroid dehidrogenază, alcool dehidrogenază). Colesterolul și esterii săi se găsesc în citoplasma celulelor Leydig. Ca în orice celulă producătoare de steroizi, există o relație inversă între activitatea enzimelor implicate în procesele de steroidogeneză și conținutul de lipide.

Aproximativ 1/3 dintre pacienții de orice vârstă dezvoltă tumori la nivelul testiculelor și cordoanelor gonadale, în special cele localizate intraperitoneal, a căror sursă sunt celulele germinale. Mai rar, acestea se formează la persoanele cu masculinizare pronunțată a organelor genitale externe și sunt detectate accidental ca o constatare intraoperatorie sau histologică. Tumorile mari sunt extrem de rare. La peste 60% dintre pacienți, acestea au dimensiuni microscopice. În această patologie, se întâlnesc două tipuri de tumori din celulele germinale: gonadoblastoame și disgerminoame.

La majoritatea pacienților, gonadoblastoamele sunt formate atât din gonocite, cât și din celule Sertoli. Variantele maligne sunt extrem de rare. Toate gonadoblastoamele conțin fie celule Leydig extrem de diferențiate, fie precursorii acestora. Unele tumori sunt disgerminoame; în jumătate din cazuri, acestea sunt combinate cu gonadoblastoame de diverse structuri. Infiltrarea limfoidă a stromei este patognomonică pentru acestea. Variantele maligne sunt extrem de rare.

Sindromul Klinefelter. Testiculele sunt reduse brusc în dimensiuni, uneori reprezintă 10% din volumul testiculelor bărbaților sănătoși de vârsta corespunzătoare: dense la atingere. Modificările histologice sunt specifice și se reduc la degenerarea atrofică a aparatului tubular. Tubulii seminiferi sunt mici, cu celule Sertoli imature, fără celule germinale. Doar la unii dintre ei se poate observa spermatogeneza și rareori - spermiogeneza. Trăsătura lor distinctivă este îngroșarea și scleroza membranei bazale cu obliterarea treptată a cavității, precum și hiperplazia celulelor Leydig, ceea ce este relativ datorită dimensiunilor mici ale gonadelor. Numărul acestor celule din gonadă este de fapt redus, în același timp volumul lor total diferă puțin de cel din testiculul unui bărbat sănătos; acest lucru se explică prin hipertrofia celulelor și a nucleilor acestora. Microscopia electronică distinge patru tipuri de celule Leydig:

• Tipul I - neschimbat, adesea cu cristale Reinke.
• Tipul II - celule mici diferențiate atipic, cu nuclei polimorfici și citoplasmă rară cu incluziuni paracristaline; picăturile lipidice sunt rare.
• Tipul III - celule abundent vacuolizate care conțin un număr mare de picături lipidice, dar sărace în organite celulare.
• Tipul IV - imatur, cu organite celulare slab dezvoltate. Peste 50% sunt celule Leydig de tip II, cele mai puțin frecvente fiind celulele de tip IV.

Caracteristicile lor morfologice confirmă ideile existente despre perturbarea activității funcționale, deși există dovezi că unele celule sunt hiperfuncționale. Odată cu vârsta, hiperplazia lor focală este atât de pronunțată încât uneori pare că sunt prezente adenoame. În faza finală a bolii, testiculele degenerează și se hialinizează.

Sindromul de masculinizare incompletă. Gonadele sunt situate extraabdominal. Tubulii seminiferi sunt mari, iar în ei se găsesc adesea elemente spermatogenetice capabile de reproducere și diferențiere, deși spermatogeneza nu se termină niciodată cu spermiogeneza. În forma androidă, hiperplazia celulelor Leydig este rareori observată, care, la fel ca în sindromul de feminizare testiculară (TFS), sunt caracterizate printr-un defect al 3beta-oxisteroid dehidrogenazei. Aparent, un număr suficient de celule Leydig și activitatea lor funcțională ridicată, în ciuda perturbării naturii biosintezei, asigură totuși o activitate androgenică suficientă a testiculelor. Conform datelor noastre, tumorile nu se formează în gonadele acestor pacienți.

Sindromul de feminizare testiculară. Histologic, testiculele prezintă îngroșarea tunicii albuginee, prezența unui număr mare de tubuli seminiferi destul de mari, cu o membrană bazală îngroșată și hialinizată. Epiteliul lor este reprezentat de celule Sertoli și celule sexuale. Gradul de dezvoltare al primelor depinde de numărul și starea elementelor germinale: în prezența unui număr relativ mare de spermatogonii, celulele Sertoli sunt predominant puternic diferențiate; în absența gonocitelor, spermatidele se formează foarte rar. Componenta glandulară a gonadei este reprezentată de celule Leydig tipice, adesea semnificativ hiperplazice. Citoplasma acestor celule conține adesea lipofuscină. În forma incompletă a sindromului, hiperplazia celulelor Leydig este prezentă la mai mult de jumătate dintre pacienți. Celulele ambelor variante ale sindromului sunt caracterizate de o activitate ridicată a enzimelor care asigură procesele de steroidogeneză: alcool dehidrogenază, glucozo-6-fosfat dehidrogenază, NADP și NAD-tetrazoliu reductaze, însă activitatea enzimei cele mai specifice pentru steroidogeneză - 3beta-oxisteroid dehidrogenaza - este redusă drastic, ceea ce indică în mod evident o încălcare a uneia dintre etapele incipiente ale biosintezei androgenilor. Se poate observa un defect al 17-cetosteroid reductazei, a cărei absență duce la o încălcare a formării testosteronului. Microscopic electronic, celulele Leydig sunt caracterizate ca producători de steroizi cu funcționare activă.

Tumorile din testicule apar doar în forma completă de STF. Sursa lor este aparatul tubular. Stadiul inițial al dezvoltării tumorii este hiperplazia nodulară a tubulilor seminiferi, care este adesea multifocală. În astfel de gonade se formează adenoame de tip sertoliom cu capsulă proprie (adenoame tubulare). Celulele Leydig sunt adesea localizate în focarele de hiperplazie și în adenoame. În unele cazuri, se formează arenoblastoame cu structură trabeculară sau mixtă. Tumorile sunt de obicei benigne, deși au fost descrise sertolioame și gonadoblastoame maligne. Cu toate acestea, există opinia că tumorile din STF ar trebui clasificate drept hamartoame.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]