Afecțiunile mitocondriale datorate defectelor de fosforilare oxidativă

Afecțiunile mitocondriale datorate defectelor în transportul electronic și fosforilarea oxidativă

Frecvența populației acestui grup de boli este de 1:10 000 de născuți vii și boli cauzate de un defect de ADN mitocondrial, aproximativ 1: 8000.

Cauze. Afecțiunile mitocondriale cauzate de defectele transportului electronic și fosforilarea oxidativă se disting prin heterogenitatea genetică, care se datorează dualității controlului genetic (ADN nuclear și mitocondrial) al proceselor de transport al electronilor. Marea majoritate a condițiilor cauzate de mutațiile nucleare din pedigree sunt moștenite într-un tip autosomal recesiv, cu excepția tri-hopidystrofiei Menkes.

Aceste boli care sunt cauzate de mutațiile ADN mitocondrial sunt moștenite pe linia maternă (moștenire citoplasmatică). Ștergerile sale, ca regulă, apar sporadic în pedigree. Violarea interacțiune intergenomic - mutatii mitocondriale codificate nuclear și depleție multiple (scăderea numărului de copii de ADN) - poate avea un dominant sau autosomal tip autosomal de transmitere ereditară.

Patogeneza acestui grup de boli rol principal cauzate genetic aparține de deficienta a complexelor enzimatice ale lanțului respirator, fosforilarea oxidativă și proteinele structurale defecte mitocondriale, si tulburari ale transportului transmembranar de proteine specifice. Ca urmare, există o încălcare a funcționării întregului țesut al sistemului respirator, suferă procesele redox în celule și în citoplasmă și mitocondrii acumulează produse oxidate și apariția acidozei lactice.

Simptome. O trăsătură caracteristică a bolilor asociate cu lanțul respirator defect și fosforilării oxidative - pentru progresiva si larga gama de varsta lor manifestare a simptomelor clinice - de la perioada de nou-născut la maturitate. In perioada neonatală sau în primele 3 luni de viata se dezvolta acidoză lactică congenitală, sindromul Pearson, un miopatie infantil fatală și benigne, trihopolidistrofiya Menkes, viata 1-2 ani - boala boala Leia și Alpers. După 3 ani și mai târziu - Sindromul Kearns-Sayre, Melas, MERRF, neuropatie optică Leber, oftalmoplegia externa progresiva, miopatie mitocondrială, encefalopatie, etc. Mioneyrogastrointestinalnaya.

La prima linie din următoarele simptome apar în boala stadiu nepliată: sindromul respirator și neyrodistress, retard psihomotor, convulsii, ataxie, oftalmoplegia, scaderea tolerantei la efort, sindromul miopatice. În plus, alăturat adesea semnele altor organe și sisteme: cardiovasculare (cardiomiopatie, cardiace), endocrine (diabet zaharat si diabet insipid, disfuncția tiroidiană, hipoparatiroidismul), ochi și urechi (atrofie optică, retinită pigmentară, cataracta, pierderea auzului), rinichi (tulburare tubulară), hepatice (creșterea dimensiunii). Pacienții observă adesea o încălcare a dezvoltării fizice și sexuale.

Intr-un studiu de laborator, prezintă simptome care sunt caracteristice bolilor mitocondriale, - acidoză metabolică, creșterea nivelurilor sanguine ale acizilor lactic și piruvic, cetonemie, adesea detectabile doar după încărcarea de carbohidrați, reducerea carnitina totală, excreția crescută de acizi organici (acid lactic, acizi dicarboxilici, 3 metilglutakonovoy, ciclul acidului tricarboxilic, Krebs și colab.). Uneori, există o creștere a conținutului de amoniac în sânge și hipoglicemie. Leucocitele sau Fibroblasti determinat reducerea activității complexelor enzimatice ale lanțului respirator.

În probele de biopsie ale țesutului muscular, microscopia ușoară relevă un fenomen caracteristic al RRF și semnele histochimice ale insuficienței mitocondriale (scăderea activității enzimelor în lanțul respirator). Microscopia electronică prezintă adesea mitocondriile anormale și o schimbare a numărului lor.

Criteriul absolut leziuni mtDNA - Detectarea mutațiilor mitocondriale ADN-ului (mutații punctiforme, deleții unice sau multiple, duplicări, etc.) care pot fi detectate cu ajutorul tehnicilor moderne de analiza genetica moleculara in probele de biopsie de tesut muscular. Cu toate acestea, lipsa de mutatii mitocondriale nu exclud complet diagnosticul bolilor mitocondriale, deoarece aceasta poate fi legată de prezența mutațiilor la pacienții cu distrugerea rare, mozaic de celule și țesuturi, precum și posibilitatea de deteriorare a ADN-ului nuclear.

Diagnosticul diferential include boli neuromusculare, miastenia gravis, boli ale afectarea acizilor grași p-oxidarea acidemia organice, cardiomiopatie, diabetul zaharat, scleroza multiplă, efectele leziunilor perinatale ale sistemului nervos și altele.

Tratamentul copiilor care suferă de boli mitocondriale din cauza defectelor în transportul electronic și fosforilarea oxidativă ar trebui să fie multicomponent cu numirea unei dietă adecvată și a unei varietăți de medicamente. Utilizarea combinată a medicamentelor care afectează diferențiat diferitele etape ale metabolismului energetic are un efect pozitiv în comparație cu monoterapia cu medicamente separate.

Dietetică Feature - reducerea conținutului de carbohidrați din dieta la 10 g / kg, deoarece consumul ridicat de carbohidrati in timpul legkousvayaemyh aborda funcției lanțului respirator adâncește defect de schimb de energie la nivel celular existent.

Pentru a corecta electron afectata procesele de transport sunt atribuite Coenzima Q-10 (9-20 mg / zi, timp de cel puțin 6 luni), acidul succinic (5 mg / kg pe zi, cursuri intermitente de 3-4 zile și o durată totală de 3 luni) și citocromul C (4 ml IM sau IV zilnic, 3-4 curse de 10 injecții pe an).

Correctors electroni de transport combină terapia cu cofactor, reacțiile enzimatice flux de transfer de energie celulară ameliorator (nicotinamid 60-100 mg / zi, vitamina B ,, B ₂, B ₆ 10-20 la mg / zi, biotină 1,5 mg / zi), acid tioctic 50-100 mg / zi, preparate de levocarnitină 25-30 mg / kg pe zi). Pentru a combate dimephosphone acidoza utilizată (30 mg / kg sau 1 ml dintr - o soluție 15% de 5 kg, de 3 ori pe zi , timp de 1 lună). Alocați antioxidanți: vitamina E (100-200 mg / zi), acid ascorbic (500 mg / zi).

Astfel, până în prezent, a acumulat o mulțime de experiență studiind patologia mitocondrial si moduri de corectare disfuncția mitocondrială a identificat, o noua directie - medicina mitocondriale, așa cum sunt prezentate în această secțiune de date reflectă doar o mică parte a cunoștințelor vaste a patologiei umane. Există o mulțime de probleme nerezolvate care împiedică dezvoltarea unor metode eficiente de diagnostic și tratament al acestor boli, care este deosebit de important pentru practica pediatrică.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],