Boli mitocondriale datorate defectelor în fosforilarea oxidativă

Boli mitocondriale cauzate de defecte în transportul de electroni și fosforilarea oxidativă

Frecvența populațională a acestui grup de boli este de 1:10.000 de nou-născuți vii, iar bolile cauzate de un defect al ADN-ului mitocondrial sunt de aproximativ 1:8000.

Cauze. Bolile mitocondriale cauzate de defecte în transportul de electroni și fosforilarea oxidativă sunt caracterizate prin heterogenitate genetică, care se datorează dualității controlului genetic (ADN nuclear și mitocondrial) al proceselor de transport de electroni. Marea majoritate a afecțiunilor cauzate de mutații nucleare în pedigree sunt moștenite autosomal recesiv, cu excepția trichopolidistrofiei Menkes.

Bolile cauzate de mutații ale ADN-ului mitocondrial sunt moștenite pe linie maternă (moștenire citoplasmatică). Delețiile acestuia, de regulă, se găsesc sporadic în pedigree. Tulburările de interacțiune intergenomică - mutații mitocondriale multiple codificate de nucleu și depleții (reducerea numărului de copii de ADN) - pot avea un tip autosomal dominant sau autosomal de transmitere ereditară.

În patogeneza acestui grup de boli, rolul principal revine deficienței determinate genetic a complexelor enzimatice ale lanțului respirator, fosforilării oxidative, precum și unui defect al proteinelor mitocondriale structurale și tulburărilor de transport transmembranar al proteinelor specifice. Drept urmare, funcționarea întregului sistem respirator tisular este perturbată, procesele de oxidare-reducere din celule au de suferit, iar produsele suboxidate se acumulează în mitocondrii și citoplasmă, și se dezvoltă acidoza lactică.

Simptome. O caracteristică a bolilor asociate cu un defect al lanțului respirator și fosforilarea oxidativă este evoluția lor progresivă și gama largă de vârstă de manifestare a simptomelor clinice - de la perioada neonatală până la vârsta adultă. În perioada neonatală sau în primele 3 luni de viață, se dezvoltă acidoza lactică congenitală, sindromul Pearson, miopatia infantilă fatală și benignă, tricopolidistrofia Menkes, în 1-2 ani de viață - boala Leigh și boala Alpers. După vârsta de 3 ani și mai târziu - sindromul Kearns-Sayre, MELAS, MERRF, neuropatia optică Leber, oftalmoplegia externă progresivă, miopatia mitocondrială, encefalopatia mioneurogastrointestinală etc.

Următoarele simptome apar în stadiul avansat al bolii: sindrom respirator și de detresă neurologică, dezvoltare psihomotorie întârziată, convulsii, ataxie, oftalmoplegie, toleranță scăzută la activitatea fizică, sindrom miopatic. În plus, se adaugă adesea semne de afectare a altor organe și sisteme: cardiovasculare (cardiomiopatie, conducere cardiacă afectată), endocrine (diabet zaharat și insipid, disfuncție tiroidiană, hipoparatiroidism), organe ale vederii și auzului (atrofia nervilor optici, retinită pigmentară, cataractă, pierderea auzului), rinichi (tulburări tubulare), ficat (mărire de dimensiuni). Pacienții prezintă adesea afectare a dezvoltării fizice și sexuale.

Analizele de laborator relevă semne caracteristice bolilor mitocondriale - acidoză metabolică, niveluri crescute de acizi lactici și piruvici în sânge, cetonemie, adesea detectată numai după încărcarea cu carbohidrați, niveluri scăzute de carnitină totală, excreție crescută de acizi organici în urină (acizi lactici, dicarboxilici, 3-metilglutaconici, tricarboxilici ai ciclului Krebs etc.). Uneori se observă o creștere a conținutului de amoniac în sânge și hipoglicemie. În leucocite sau fibroblaste se determină o scădere a activității complexelor enzimatice ale lanțului respirator.

În biopsiile de țesut muscular, microscopia optică relevă fenomenul caracteristic RRF și semnele histochimice ale insuficienței mitocondriale (activitate redusă a enzimelor lanțului respirator). Microscopia electronică evidențiază adesea mitocondrii anormale și modificări ale numărului acestora.

Criteriul absolut pentru deteriorarea ADN-ului mitocondrial este detectarea mutațiilor ADN-ului mitocondrial (mutații punctuale, deleții simple și multiple, duplicații etc.), care pot fi detectate folosind metode moderne de analiză genetică moleculară în biopsiile țesutului muscular. Cu toate acestea, absența unei mutații mitocondriale nu exclude complet diagnosticul de boală mitocondrială, deoarece aceasta se poate datora prezenței unor mutații rare la pacienți, deteriorării celulelor și țesuturilor mozaic și posibilității de deteriorare a ADN-ului nuclear.

Diagnosticul diferențial se efectuează cu boli neuromusculare, miastenie, boli cu β-oxidare deficitară a acizilor grași, acidemii organice, cardiomiopatii, diabet zaharat, scleroză multiplă, consecințe ale afectării perinatale a sistemului nervos etc.

Tratamentul copiilor care suferă de boli mitocondriale cauzate de defecte în transportul de electroni și fosforilarea oxidativă trebuie să fie multicomponent, cu prescrierea unei diete adecvate și a diverselor medicamente. Utilizarea combinată a medicamentelor care afectează diferențiat diferitele etape ale metabolismului energetic are un efect pozitiv în comparație cu monoterapia cu medicamente individuale.

Particularitatea terapiei dietetice constă în reducerea conținutului de carbohidrați din dietă la 10 g/kg, deoarece consumul ridicat de carbohidrați ușor digerabili cu afectarea funcției lanțului respirator adâncește defectul existent al metabolismului energetic celular.

Pentru corectarea proceselor de transport de electroni afectat, se prescriu coenzima Q-10 (90-200 mg/zi timp de cel puțin 6 luni), acid succinic (5 mg/kg pe zi, în cure intermitente de 3-4 zile și o durată totală de 3 luni) și citocrom C (4 ml intramuscular sau intravenos zilnic, 3-4 cure a câte 10 injecții pe an).

Corectorii transportului de electroni sunt combinați cu terapia cu cofactori care îmbunătățește reacțiile enzimatice ale metabolismului energetic celular (nicotinamidă 60-100 mg/zi, vitaminele B1, _B2, _B6 10-20 mg/zi, biotină 1-5 mg/zi), acid tioctic 50-100 mg/zi, preparate de levocarnitină 25-30 mg/kg pe zi). Pentru combaterea acidozei se utilizează dimefosfonă (30 mg/kg sau 1 ml soluție 15% la 5 kg greutate corporală de 3 ori pe zi, timp de 1 lună). Se prescriu antioxidanți: vitamina E (100-200 mg/zi), acid ascorbic (500 mg/zi).

Astfel, până în prezent s-a acumulat o vastă experiență în studierea patologiei mitocondriale și a metodelor de corectare a disfuncțiilor mitocondriale identificate, s-a format o nouă direcție - medicina mitocondrială, iar informațiile prezentate în această secțiune reflectă doar o mică parte din cunoștințele din vastul domeniu al patologiei umane. Rămân multe întrebări fără răspuns care complică dezvoltarea unor metode eficiente de diagnosticare și tratare a acestor boli, ceea ce este deosebit de important pentru practica pediatrică.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]