Letromara

Letromara este un medicament anticancerigen; conține substanța nesteroidiană letrozol, care încetinește activitatea aromatazei (încetinind procesele de biosinteză estrogenică).

Odată cu creșterea țesuturilor neoplazice, în funcție de cantitatea de estrogeni, eliminarea efectului stimulator asociat cu activitatea lor este o condiție prealabilă pentru suprimarea creșterii tumorale. La femeile aflate în postmenopauză, formarea estrogenilor se dezvoltă în principal cu ajutorul enzimei aromatazei, care transformă androgeni sintetizați de glandele suprarenale (în principal testosteron cu androstendionă) în estradiol cu estronă. Din această cauză, o încetinire specifică a enzimei aromatază vă permite să suprimați biosinteza estrogenică în interiorul tumorii și, de asemenea, în țesuturile periferice. [1]

Indicaţii Letromara

Este utilizat în astfel de situații:

• tratamentul adjuvant al carcinomului mamar invaziv hormonal pozitiv (într-un stadiu incipient) la femeile aflate în postmenopauză (de asemenea, pentru tratamentul adjuvant prelungit al bolii descrise mai sus la femeile care au suferit o utilizare adjuvantă standard de tamoxifen timp de 5 ani);
• Tratamentul de prima linie pentru carcinomul mamar dependent de hormon (frecvent) în timpul postmenopauzei;
• terapie în cazul tipurilor comune de carcinom mamar la femeile aflate în postmenopauză (induse natural sau artificial), în caz de recidivă sau progresie a bolii (cu utilizarea prealabilă a antiestrogenilor);
• tratament neoadjuvant pentru carcinomul mamar HER-2 negativ postmenopauzal hormonal - în cazurile în care chimioterapia nu este adecvată și nu este necesară intervenția chirurgicală urgentă.

Formularul de eliberare

Medicamentul este produs sub formă de tablete - 10 bucăți în interiorul plăcii celulare. Există 3 astfel de înregistrări în interiorul cutiei.

Farmacodinamica

Letrozolul inhibă efectul aromatazei în timpul sintezei competitive cu o subunitate a enzimei specificate - hemul hemoproteinei P 450; ca rezultat, biosinteza estrogenică în toate țesuturile este slăbită.

La femeile sănătoase aflate în postmenopauză, o porție de letrozol de 1 ori, egală cu 0,1, 0,5 sau 2,5 mg, reduce valorile serice ale estronei cu estradiol (în comparație cu numărul inițial), respectiv, cu 75-78% și de asemenea, 78%. Scăderea maximă se observă după 48-78 de ore. [2]

Cu un tip comun de carcinom mamar în perioada postmenopauză, aportul zilnic de 0,1-0,5 mg letrozol reduce valorile estronei cu estradiol, precum și ale sulfatului de estronă din plasma sanguină cu 75-95% din valorile inițiale. Administrarea de doze de 0,5+ mg duce adesea la rate de estronă cu sulfat de estronă, care se află în afara limitelor inferioare ale sensibilității metodei utilizate pentru detectarea hormonilor. Acest lucru arată că atunci când se utilizează astfel de porțiuni, există o supresie mai intensă a legării estrogenilor. Suprimarea estrogenilor în timpul terapiei este susținută la toate femeile care utilizează medicamentul.

Farmacocinetica

Absorbţie.

Letrozolul este complet absorbit în tractul gastro-intestinal la viteză mare (biodisponibilitatea medie este de 99,9%). Alimentele reduc slab rata de absorbție (perioada medie de atingere a nivelului sanguin Tmax de letrozol este de 60 de minute când se administrează pe stomacul gol și de 120 de minute când se consumă cu alimente). Valorile medii ale substanței sanguine Cmax sunt de 129 ± 20,3 nmol / l după administrarea pe stomacul gol, precum și de 98,7 ± 18,6 nmol / l după administrarea cu alimente. În acest caz, gradul de absorbție a medicamentelor nu se modifică.

Fluctuații ușoare ale ratei de absorbție sunt considerate a fi fără semnificație clinică, ceea ce permite administrarea letrozolului fără referire la aportul de alimente.

Procese de distribuție.

Sinteza proteică a letrozolului este de aproximativ 60% (cea mai mare parte este cu albumină (55%)). Indicatorii substanței din interiorul eritrocitelor reprezintă aproximativ 80% din valorile plasmatice.

Odată cu introducerea a 2,5 mg letrozol, marcat cu 14C, aproximativ 82% din radioactivitatea din plasma sanguină aparține ingredientului activ nemodificat. Din această cauză, efectul sistemic al elementelor metabolice ale substanței este destul de slab.

Medicamentul este extins și este distribuit cu viteză mare în țesuturi. Indicatorii presupuși ai volumului de distribuție la concentrații de echilibru sunt de aproximativ 1,87 ± 0,47 l / kg.

Procese metabolice și excreție.

O parte semnificativă a letrozolului este implicată în procesele metabolice cu formarea unui element metabolic carbinol nemedicinal - acesta este principalul mecanism de eliminare.

Indicatorii clearance-ului de schimb al medicamentului sunt de 2,1 l / h, care este mai mic decât valorile circulației intrahepatice (aproximativ 90 l / h). Se remarcă faptul că transformarea substanței active în componenta metabolică se realizează cu ajutorul izoenzimelor CYP3A4 cu CYP2A6 a hemoproteinei P450. Formarea unei cantități mici de alte elemente metabolice, care nu sunt încă definite și, în plus, excreția substanțelor neschimbate cu fecale și urină are un efect redus asupra eliminării totale a Letromara.

Timpul de înjumătățire plasmatică terminal estimat este de aproximativ 2-4 zile. Cu administrarea zilnică de 2,5 mg de medicamente, valorile sale de echilibru apar pe o perioadă de 0,5-1,5 luni (acestea sunt de aproximativ șapte ori mai mari decât nivelul observat cu utilizarea de o singură dată a unei porțiuni similare). În același timp, indicatorul de echilibru este de 1,5-2 ori mai mare decât acele mărci de echilibru care au fost asumate prin calcule bazate pe valorile notate după introducerea unei porțiuni de 1 ori a medicamentului. Din aceasta se poate deduce că odată cu utilizarea zilnică a substanței într-o porție de 2,5 mg, parametrii săi farmacocinetici devin ușor neliniari. Având în vedere că nivelul medicamentului de echilibru este menținut în timpul terapiei pentru o lungă perioadă de timp, se poate presupune că cumulul de letrozol nu va avea loc.

Indicatori de linearitate / neliniaritate.

Proprietățile farmacocinetice ale letrozolului corespund celor după introducerea unei doze orale de 1 ori până la 10 mg (în porțiuni de 0,01-30 mg) și, în plus, după porții zilnice de până la 1,0 mg (în intervalul 0,1-5 mg).

Administrarea orală a unei porțiuni de 30 de ori de 1 mg a dus la o creștere ușoară, dar proporțională, a nivelului ASC. Utilizarea dozelor zilnice de 2,5 și 5 mg determină o creștere a indicatorului ASC cu aproximativ 3,8, precum și de 12 ori (pentru comparație, când s-a administrat o porție de 1,0 mg pe zi, aceste valori au fost de 2,5 și 5 ori).

Acest lucru ne permite să concluzionăm că porția zilnică recomandată de 2,5 mg poate fi limitată, cu introducerea căreia poate fi determinată disproporția; în cazul utilizării unei doze zilnice de 5 mg, disproporția devine mai vizibilă. Disproporția de dozare este cel mai probabil asociată cu saturația proceselor de excreție metabolică.

Valorile de echilibru sunt observate după 1-2 luni în cazul utilizării oricărui regim de dozare studiat (în intervalul 0,1-5,0 mg pe zi).

Dozare și administrare

Medicamentul trebuie administrat într-o doză zilnică de 2,5 mg. În cazul tratamentului adjuvant (de asemenea prelungit), ciclul terapeutic ar trebui să continue timp de 5 ani sau până la debutul unei recidive a patologiei. Pentru persoanele cu metastaze, tratamentul continuă până când simptomele progresiei bolii devin vizibile. În terapia adjuvantă, este, de asemenea, necesar să se ia în considerare opțiunile folosind un regim de tratament secvențial (administrarea de letrozol pe o perioadă de 2 ani, urmată de o tranziție la utilizarea de 3 ani a tamoxifenului).

Cu terapia neoadjuvantă, administrarea medicamentului continuă pentru o perioadă de 4-8 luni - pentru a reduce în mod optim dimensiunea neoplasmului. În cazul unui răspuns slab la tratament, administrarea Letromara trebuie anulată și trebuie efectuată o operație planificată sau trebuie discutate opțiunile pentru terapia ulterioară cu pacientul.

Utilizare la femeile cu disfuncție renală / hepatică.

Persoanele cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată sau insuficiență renală (valori CC mai mari de 10 ml pe minut) nu au nevoie de modificări ale dozelor.

Experiența cu utilizarea medicamentelor la persoanele cu valori CC <10 ml pe minut sau disfuncție hepatică severă este foarte limitată. Este necesar să monitorizați cu atenție starea acestor pacienți în timpul terapiei.

Medicamentul este utilizat pe cale orală, fără referire la consumul de alimente, deoarece nu modifică gradul de absorbție a medicamentului.

Porțiunea ratată trebuie luată imediat după amintire. Dar dacă acest lucru s-a întâmplat cu puțin timp înainte de a aplica o nouă doză (de exemplu, 2-3 ore), porțiunea anterioară ar trebui să fie omisă, luând una nouă conform regimului prescris. Este interzisă utilizarea unei doze duble, deoarece în cazul unei doze zilnice care depășește 2,5 mg, s-a observat o expunere totală care depășește norma proporțională.

• Cerere pentru copii

În pediatrie, medicamentul nu este prescris, deoarece nu există informații cu privire la eficacitatea și siguranța terapeutică a acestuia în această grupă de vârstă. Informațiile disponibile despre utilizare sunt foarte limitate, ceea ce face imposibilă selectarea porțiunilor de dozare.

Utilizați Letromara în timpul sarcinii

Pacienți cu perimenopauză sau vârstă fertilă.

Letromar poate fi utilizat numai la femeile a căror postmenopauză a fost diagnosticată în mod fiabil. Există informații despre cazurile de avorturi spontane sau malformații congenitale la nou-născuți atunci când se utilizează letrozol în timpul sarcinii.

Luând în considerare informațiile referitoare la reînnoirea activității ovariene atunci când se utilizează letrozol, chiar și cu postmenopauză stabilită în momentul începerii tratamentului, medicul, dacă este necesar, trebuie să consulte pacientul cu privire la contracepția fiabilă.

Sarcina.

Ținând cont de experiența utilizării medicamentelor, care demonstrează situații individuale cu apariția anomaliilor congenitale (organele genitale externe, care au o formă intermediară, precum și fuziunea buzelor), se poate afirma că medicamentul poate duce la tulburări congenitale dacă se introduce în timpul sarcinii. Testele la animale au arătat toxicitate asupra funcției de reproducere. Prin urmare, medicamentul nu este prescris femeilor însărcinate.

Perioada de alăptare.

Nu există informații cu privire la faptul că letrozolul, cu elementele sale metabolice, poate fi excretat în laptele matern, deci nu poate fi exclus un risc pentru copil. În acest sens, Letromar nu este utilizat pentru HS.

Contraindicații

Principalele contraindicații:

• sensibilitate severă la ingredientul activ sau la alte elemente ale medicamentului;
• statusul endocrin, care corespunde perioadei de premenopauză;
• pacienții care sunt în vârstă fertilă.

Efecte secundare Letromara

Printre semnele laterale:

• invazii și infecții: leziuni ale tractului urinar;
• tumori, maligne sau benigne, precum și de tip necunoscut (inclusiv polipi și chisturi): durere în zona tumorii1;
• probleme cu funcția sângelui și a limfei: leucopenie;
• tulburări imune: manifestări anafilactice;
• tulburări ale regimului nutrițional și ale proceselor metabolice: anorexie, hipercolesterolemie și apetit crescut;
• probleme mentale: anxietate (și senzație de nervozitate), depresie și iritabilitate;
• manifestări asociate cu NS: somnolență, accident vascular cerebral, dureri de cap, tulburări de memorie și tulburări de gust, precum și amețeli, insomnie, disestezie (aceasta include hipestezie cu parestezie) și sindrom de tunel carpian;
• insuficiență vizuală: iritații în zona ochilor, cataractă și vedere încețoșată;
• tulburări în activitatea inimii: tahicardie, palpitații1 și cazuri de ischemie miocardică (printre acestea se înrăutățește evoluția anginei pectorale sau a dezvoltării acesteia, ischemie și infarct miocardic, precum și angina pectorală, care necesită intervenție chirurgicală);
• leziuni ale sistemului vascular: embolie pulmonară, bufeuri, tromboflebită (care afectează și venele profunde și superficiale), creșterea tensiunii arteriale, infarct de tip cerebrovascular și tromboză în regiunea arterială;
• probleme de natură toracică, respiratorie și mediastinală: tuse sau dispnee;
• disfuncție a tractului gastro-intestinal: durere în zona abdominală, xerostomie, greață, constipație, stomatită1, vărsături, diaree și dispepsie1;
• tulburări ale activității hepatobiliare: hepatită și creșterea enzimelor hepatice;
• leziuni ale țesuturilor subcutanate și ale epidermei: mâncărime, alopecie, TEN, hiperhidroză, urticarie, uscăciune epidermică, erupții cutanate (de asemenea maculopapulare, eritematoase, veziculare și psoriazice), edem Quincke și eritem multiform;
• probleme cu funcționarea țesuturilor conjunctive și a structurii musculo-scheletice: osteoporoză, dureri musculare, artrită sau artralgie, fracturi osoase sau durere în regiunea osoasă1 și ligamentită stenozantă;
• afectarea funcției renale și urinare: urinare crescută;
• simptome asociate cu sânii și activitatea reproductivă: descărcare sau sângerare din vagin și uscăciune vaginală, precum și durere în zona sânilor;
• tulburări sistemice: edem periferic sau generalizat, sete, oboseală crescută (aceasta include stări de rău și astenie), uscăciune a membranelor mucoase și creșterea temperaturii;
• indicații de testare: creșterea sau scăderea în greutate.

 1 exclusiv în cazul tratamentului leziunilor metastatice.

Supradozaj

Există date sporadice despre dezvoltarea otrăvirii cu Letromara.

Nu există un regim specific de tratament pentru supradozaj. Se efectuează acțiuni simptomatice și de susținere.

Interacțiuni cu alte medicamente

Procesele metabolice ale medicamentului sunt realizate parțial cu ajutorul elementelor CYP2A6 cu CYP3A4. Prin urmare, excreția totală de letrozol poate fi afectată de medicamente care au un efect asupra enzimelor de mai sus. Evident, procesele metabolice ale letrozolului au o afinitate scăzută pentru CYP3A4, deoarece această enzimă nu suferă saturație la valori de 150 de ori mai mari decât nivelul de letrozol observat în interiorul plasmei sanguine la echilibru în cazul unui tablou clinic tipic.

Tamoxifenul, precum și alte substanțe antiestrogenice sau medicamente care conțin estrogen, sunt capabile să neutralizeze activitatea terapeutică a letrozolului. În același timp, sa constatat că atunci când medicamentul este combinat cu tamoxifen, parametrii plasmatici ai primului sunt reduși semnificativ. Este necesar să încetați utilizarea letrozolului împreună cu tamoxifen, estrogeni sau alți antagoniști estrogeni.

Medicamente care pot crește nivelul seric al letrozolului.

Medicamentele care încetinesc acțiunea CYP3A4 cu CYP2A6 sunt capabile să slăbească procesele metabolice ale letrozolului, ceea ce îi mărește valorile plasmatice. Administrarea împreună cu medicamente care suprimă puternic aceste enzime (printre substanțele care inhibă puternic CYP3A4, itraconazol și ritonavir cu ketoconazol, telitromicină, voriconazol și claritromicină; printre elementele care acționează împotriva CYP2A6, metoxalen) poate crește expunerea la Letromara. Din acest motiv, femeile care utilizează aceste medicamente trebuie să le utilizeze cu precauție extremă.

Medicamente care pot reduce nivelurile serice de letrozol.

Substanțele care induc efectul CYP3A4 sunt capabile să intensifice procesele metabolice ale medicamentelor, ceea ce duce la scăderea nivelului plasmatic al letrozolului. Utilizarea concomitentă cu medicamente care stimulează acțiunea CYP3A4 (inclusiv carbamazepina cu fenitoină, fenobarbital și sunătoare) poate determina scăderea expunerii la letrozol. Din acest motiv, persoanele care utilizează inductori puternici ai componentei CYP3A4 trebuie să fie foarte atenți atunci când îi combină cu Letromara. Nu există date privind agenții care induc activitatea CYP2A6.

Utilizarea a 2,5 mg de medicamente împreună cu tamoxifen (20 mg o dată pe zi) a determinat o scădere medie a indicelui letrozol plasmatic cu 38%.

Dovezile clinice obținute în urma testării tratamentului carcinomului mamar de a doua linie demonstrează că efectul medicamentului din utilizarea letrozolului, precum și incidența semnelor negative, nu au crescut atunci când medicamentul a fost utilizat imediat după tamoxifen. Nu a fost încă posibil să se determine mecanismul interacțiunii descrise.

Substanțe ale căror valori sistemice intra-serice se pot modifica din cauza expunerii la letrozol.

In vitro, medicamentul suprimă izoenzimele hemoproteinei P 450 - elemente ale CYP2A6, precum și ale CYP2C19 (moderat), dar nu se cunoaște semnificația clinică a acestei reacții. Este necesar să combinați foarte atent medicamentul cu substanțe a căror excreție depinde de activitatea CYP2C19, care au, de asemenea, o gamă restrânsă de medicamente (printre care clopidogrel și fenitoină).

Conditii de depozitare

Letromara nu trebuie lăsat la îndemâna copiilor mici. Valorile temperaturii se încadrează în limita de 25 ° C.

Termen de valabilitate

Letromara poate fi utilizat pentru un termen de 4 ani din momentul comercializării substanței terapeutice.

Analogi

Analogii medicamentului sunt Letero, Femara cu Aralet, Letrozol cu Lezra, Letrotera cu Etruzil și Letorayp.