Tratamentul glomerulonefritei

Tratamentul glomerulonefritei are următoarele sarcini:

• pentru a evalua cât de mare este activitatea și probabilitatea progresiei jadului și dacă justifică riscul aplicării anumitor efecte terapeutice;
• realizarea dezvoltării inverse a leziunilor renale (în mod ideal - recuperare completă);
• opriți progresia jadului sau cel puțin încetiniți rata de creștere a insuficienței renale.

Tratamentul etiologic al glomerulonefritei

Dezvoltarea inversă a leziunilor renale poate fi realizată în primul rând printr-o abordare etiologică a tratamentului, dar acest tratament al glomerulonefritei este posibil numai la câțiva pacienți. Tratamentul etiologic este utilizarea antibioticelor în nefrita post-streptococică și nefrita asociată cu endocardita infecțioasă subacută; medicamente antivirale pentru glomerulonefrita asociată virusului; tratamentul specific al nefritei sifilitice și malariene, paratuberculoase, cu eliberarea complexelor imune și vindecarea completă; îndepărtarea tumorii în sindrom nefrotic paraneoplastic; întreruperea administrării medicamentului adecvat care a provocat nefrită de droguri; persistența abstinenței la nefrită alcoolică, excluderea factorilor alergici în nefrită atopică.

Inversarea de la eliminarea în timp util a factorului etiologic este foarte real, după cum reiese din observațiile noastre de pacienți nefrită cauzată de endocardită infecțioasă subacută, paratuberkuloznym jad paraneoplazice IgA-nefrita și altele.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Tratamentul patogenetic al glomerulonefritei

Duce la regresia glomerulonefrita, opri sau încetini progresia acesteia poate tratament patogenic al glomerulonefrita, destinat celor sau alte patogeneză: procese imune, inflamație, coagulare intravasculară. Într-o anumită măsură, terapia antihipertensivă se aplică și terapiei patogenetice și, în unele cazuri, terapiei diuretice.

Majoritatea fondurilor de terapie patogenetic nefrită ( glucocorticoizi, agenți citotoxici, inclusiv selective, heparina, plasmafereza) are o gamă largă de acțiuni , care intervin în procesele homeostatice cauzează adesea complicații severe, ceea ce permite de a apela metodele de tratament „activ“ sau „agresiv“ al nefritei. Tratament activ Numirea prezentat în acele etape ale nefrită atunci când rolul evident al proceselor inflamatorii imune sau coagulare intravasculară in progresia bolii.

Evaluarea complexă a manifestărilor clinice și a imaginii morfologice a bolii reprezintă o abordare optimă pentru determinarea gradului de activitate al procesului și a severității nefrosklerosisului.

Tratamentul glomerulonefritei este după cum urmează:

• cu o glomerulonefrită cu activitate ridicată, în special glomerulonefrita cu sindrom nefrotic, este necesară terapia imunosupresoare. Numai în prezența contraindicațiilor la terapia activă sau imposibilitatea de a se efectua din orice motiv se limitează la tratamentul simptomatic, precum și la numirea inhibitorilor ACE și a statinelor;
• cu primul sindrom nefrotic apărut, în special fără hematurie și hipertensiune, este indicat tratamentul glomerulonefritei cu glucocorticoizi. La recăderile ulterioare, tratamentul începe cu glucocorticoizi (dacă primul episod de tratament cu glucocorticoizi a fost eficace), apoi sunt prescrise citostatice sau ciclosporine;
• cu forme progresive de nefrită (cu o creștere rapidă a nivelului de creatinină), doze mari de glucocorticoizi și citostatice sunt administrate în interiorul și / sau sub formă de impulsuri;
• pentru nefrită latentă cu proteinurie> 1 g / zi sunt indicați inhibitori ECA;
• nu există tactici uniforme pentru formele hematologice (vezi "Tratamentul nefropatiei IgA").

În prezent, următoarele grupuri de medicamente sunt utilizate pentru tratarea nefritei: glucocorticoizi, medicamente citotoxice, inhibitori ECA, anticoagulante, antiagregante, medicamente care scad lipidele; în unele situații, metoda imunosupresiei "mecanice" - plasmefereza - este de mare importanță.

Glucocorticoizi și tratamentul glomerulonefritei

Glucocorticoizii timp de câteva decenii rămân unul dintre principalele mijloace de terapie patogenetică a nefritei.

Mecanisme de acțiune

Glucocorticoizii poseda ambele efecte anti-inflamatorii și imunosupresoare, intervenind de o parte, la funcția celulelor inflamatorii și formarea de factori de inflamație umorali, iar celălalt - în răspunsul imun, cu mai mult în celulă decât în anticorp.

Principalele mecanisme de acțiune ale glucocorticoizilor, care conduc la suprimarea răspunsului inflamator și a răspunsului imun, sunt:

• redistribuirea celulelor inflamatorii și a sistemului imunitar din fluxul sanguin către alte organe ale sistemului imunitar, ceea ce reduce intrarea lor în focarul inflamator și inhibă astfel dezvoltarea reacției inflamatorii;
• inhibarea producției multor mediatori implicați în persistența și răspuns imun și inflamație (citokine, metaboliți ai acidului arahidonic, radicalii de oxigen activ, enzime proteolitice, etc.), precum și o sensibilitate redusă la acești mediatori de celule imune și inflamatorii (inhibarea sintezei receptorilor de membrană pentru receptorilor de citokine produse antagoniști accesoriu, etc.).

Influența asupra reacției inflamatorii

Glucocorticoizii interferează în toate etapele răspunsului inflamator. Gradul de activitate antiinflamatorie a glucocorticoizilor este legat de concentrația lor în locurile de inflamație și, prin urmare, depinde de doza și calea de administrare.

Glucocorticoizii perturba adeziunea neutrofilelor umane la endoteliul capilarelor, inhibă influxul de macrofage, afectează funcția eliberarea lor bloc de citokine (IL-1, IL-6, TNF-alfa, și altele.) Și inhiba producerea de macrofage anumite enzime proteolitice (colagenaza, elastaza, activator al plasminogenului); în timp ce glucocorticoizi inhibă antitumorala si activitatea antimicrobiană a macrofagelor.

În plus, atunci când se administrează intravenos la doze mari, glucocorticoizii modifică structura chimică a membranei bazale a glomerulilor cu o scădere ulterioară a proteinuriei.

Efectul asupra răspunsului imun

La om, glucocorticoizi provoca limfopenie tranzitorie, inhiba prezentarea antigenului macrofagelor a celulelor T, activarea limfocitelor T (prin reducerea producției de IL-2) - helper, supresorul și subseturi citotoxice.

Spre deosebire de celulele T, celulele B sunt mai puțin sensibile la glucocorticoizi. Efectul glucocorticoizilor asupra producerii de anticorpi depinde de doza: scăzută nu o afectează, în timp ce cele înalte pot reduce nivelul imunoglobulinelor (prin suprimarea activității T-ajutoarelor).

Atunci când se administrează intravenos în doze mari glucocorticoizi au un efect mai pronunțat asupra celulelor T: suprimarea producției de citokine care măresc permeabilitatea membranei bazale glomerulare; reducerea permeabilității vasculare cauzată de complexele imune.

Cu poziții clinice este important să se țină cont de: pentru a suprima migrarea leucocitelor în zonele inflamatorii și răspunsurile imune celulare necesită doze mai mici de glucocorticoizi și pentru suprimarea activității funcționale a leucocitelor și a imunității umorale - doze mai mari de glucocorticoizi.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Indicatii pentru numirea glucocorticoizilor la nefrita

Indicatii comune pentru numirea glucocorticoizilor la nefrită sunt:

• afectarea activității renale;
• prezența sindromului nefrotic fără hipertensiune arterială severă și hematurie (modificări glomerulare morfologice - minime, nefrită mesangioproliferativă și membranoasă).

Tratamentul la mai puțin promițătoare glomeruloscleroza focal-segmentală, glomerulonefrită mesangiocapillary și glomeruloscleroza difuze în rezultatul oricărei glomerulonefrită de realizare.

Indicațiile specifice pentru variantele clinico-morfologice individuale ale glomerulonefritei vor fi luate în considerare mai jos.

Metode (scheme) de tratament cu glucocorticoizi la nefrită

Diferite metode (modurile) de aplicare a glucocorticoizilor în glomerulonefrită. Pentru a atinge concentrații eficiente de glucocorticoizi în domeniile inflamației imune și edem la nivelul țesutului renal în care fluxul sanguin este redus în mod semnificativ, eficient 2 modul de administrare a glucocorticoizilor - administrarea pe zi cu zi a unor doze mari și moderat ridicate de glucocorticoizi (prednisolon) către interior și intravenos doze ultraînaltă (numite impulsuri) glucocorticoizii (metilprednisolon sau prednisolon).

Administrarea zilnică de doze mari de prednisolon

În funcție de gravitatea glomerulonefritei, prednisolonul în doze mari [1-2 mg / kghsut] timp de 1-2 luni] poate fi administrat pe cale orală în 2-3 doze (partea principală în orele dimineața) sau o dată dimineața. În primul caz, cu administrarea fracționată de prednisolon, este obținut un control mai bun al inflamației renale, dar mai multe reacții adverse imediate sunt mult mai probabil să se dezvolte și mai pronunțate. De aceea, unii autori recomanda, la prima ocazie (semne clinice de imbunatatire) de a transfera pacientul de la o fractiune la o admitere unica. Apoi, când efectul pozitiv este atins, doza zilnică este redusă lent până la cel mai mic nivel posibil de susținere.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Luând doze mari de prednisolon în fiecare zi

Când administrarea de glucocorticoizi într-o zi este mult mai mică decât în cazul administrării zilnice, funcția sistemului hipotalamo-pituitar-suprarenale este suprimată. În acest caz, doza de prednisolon, pe care pacientul o ia în fiecare zi în fiecare dimineață, este echivalentă cu o doză zilnică dublă de administrare zilnică. Această metodă este utilizată cel mai frecvent în practica pediatrică, mai puțin frecvent la adulți. Eficacitatea este aproape de schema convențională, dar efectele secundare sunt mai puțin frecvente, copiii nu au nici o întârziere a creșterii. Un astfel de regim alternativ este indicat în special pentru terapia de întreținere.

Terapia pulsului cu metilprednisolon

Pentru a ajunge rapid concentrații foarte mari de glucocorticoizi în plasma sanguină a pulsului metilprednisolon intravenos timp de mulți ani utilizate pentru tratamentul crizelor renale respingerea de grefă. Numărul de complicații, de regulă, a fost mic. O abordare similară este utilizată pentru tratamentul glomerulonefrita rapid progresivă, și alte forme severe de glomerulonefrită și fără curgere formarea semilunar (de exemplu, glomerulonefrita proliferativă difuză la pacienții cu lupus eritematos sistemic). Procedeul constă în perfuzie intravenoasă timp de 20-40 min 0,5-1,5 g metilprednisolon (sau prednisolon, este oarecum mai puțin eficientă în această situație), care se repetă de 2 ori mai mult în zilele următoare pentru o doză totală de 3-4 g de medicament . Cu aproape 30 de ani de experiență folosind această metodă de introducere a glucocorticoizilor (din 1977), considerăm că este o modalitate relativ sigură de a obține rapid controlul asupra inflamației severe a glomerulilor. Metoda este contraindicată la pacienții cu hipertensiune arterială severă, precum și cu miocardită sau cardiomiopatie severă.

Terapie de susținere

După cursul tratamentului cu doze mari (de obicei, în decurs de 2 luni) reduce doza (de obicei, în timpul aceleiași perioade și în bolile sistemice mai lent) pentru a sprijini (10-20 mg / zi). Timing terapia de întreținere determinată empiric, de obicei de 2 luni, uneori (în special în glomerulonefrita asociată cu boli sistemice) necesită o terapie de intretinere pe termen lung, chiar și de mai mulți ani, în timp ce luați medicamentul în fiecare zi alte cauze mai putine efecte secundare decat terapia cu glucocorticoizi de zi cu zi, în inclusiv când doza de glucocorticoizi pentru terapia alternativă este de 2-3 ori mai mare decât în cazul administrării zilnice. În acest sens, cea mai bună terapie de întreținere tactica cu glucocorticoizi este considerată a reduce doza zilnică de cel mai scăzut nivel posibil și apoi trecerea la un regim alternativ utilizând o doză de 2 ori pe zi de recepție.

În cazul în care suprimarea activității glomerulonefrita sau de a menține funcția renală normală necesită doze inacceptabil de mari de glucocorticoizi, dacă există efecte secundare rapide ale terapiei cu glucocorticoizi, este recomandabil rețetele citostatic. Acest lucru permite utilizarea de doze mai mici de glucocorticoizi și, astfel, reduce riscul de efecte secundare.

Efectele secundare ale glucocorticoizilor

Efectele adverse ale glucocorticoizilor pot aparea rapid (euforie, depresie, insomnie, creșterea apetitului, psihoza corticosteroid, retenția de lichide, toleranță scăzută la glucoză), iar la câtva timp după începerea tratamentului (obezitate, miopatie, striuri, atrofie a pielii, hirsutism, cataracta, întârzierea creșterii , diabet de steroizi, osteoporoza, necroza avasculară și fracturi osoase, acnee și infecții oportuniste). În primul rând dispar după întreruperea tratamentului cu glucocorticoizi, în timp ce acesta din urmă poate fi depozitat pentru o lungă perioadă de timp.

Eliminarea bruscă a glucocorticoizilor după o lungă recepție duce la o criză a suprarenale care pune viața în pericol. Semnele unei crize adrenale viitoare includ stare de rău, febră, mușchi și cefalee, transpirație și hipotonie cu membre calde datorită dilatării vaselor periferice.

Medicamente citostatice (citotoxice) și tratamentul glomerulonefritei

[22], [23], [24], [25]

Agenți de alchilare (ciclofosfamidă și clorobutină)

Ciclofosfamida (CFA) și clorbutiina sunt compuși de alchilare care sunt absorbiți în intestin atunci când sunt ingerați și apoi transformați în metaboliți activi în ficat. Principalul mecanism de acțiune al acestor metaboliți este legarea încrucișată a acizilor nucleici, care perturbă procesul de transcriere a informațiilor necesare sintezei proteinelor și, în consecință, diviziunea celulară.

[26], [27]

Ciclofosfamidă

Timpul de înjumătățire al ciclofosfamidei este de 6 ore și se prelungește cu administrarea simultană de alopurinol. În doze foarte mari, ciclofosfamida inhibă diviziunea tuturor celulelor din organism și clinic cele mai importante consecințe ale supresiei măduvei osoase. Când au fost administrate pe cale orală, în doze care reduc nivelul de celule albe din sânge la 3000 celule. / Ml (numărul de celule de 1500 neutrofile. / L), răspunsul imun la antigene noi (mediat de ambele celule T și B) au inhibat. Aceste doze de efect mai puțin ciclofosfamidei asupra inflamației, poate inhiba proliferarea fibroblastelor și astfel dezvoltarea de fibroza, dar efectul său principal - suprimarea sistemului imunitar.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Luând ciclofosfamida înăuntru

Ciclofosfamida se administrează pe cale orală, de obicei, la o doză de 2-2,5 mg / (kilogram). Cu afectarea severă a rinichilor (prin tipul de glomerulonefrită rapid progresivă), vasculita sistemică poate începe cu o doză de 3,5-4 mg / kghsut). Se presupune că numărul de leucocite din sângele periferic este redus la aproximativ 3500 celule / μl (dar nu mai puțin de 3000 celule / μl), în timp ce numărul de neutrofile trebuie să fie de 1000-1500 celule / μl. Numărul de celule albe din sânge scade în câteva zile sau săptămâni. Pe parcursul acestei perioade, este foarte important pentru a induce imunosupresia cel puțin o dată la două zile pentru a verifica numărul de leucocite în sângele periferic, astfel încât atunci când reducerea numărului de valoarea sub nivelul dozei admis poate fi redusă sau eliminată.

De la stabilizarea nivelului leucocitelor, conținutul lor trebuie monitorizat cel puțin o dată la 2 săptămâni. În timp, doza de ciclofosfamidă, necesară pentru a menține leucocitele la nivelul adecvat, trebuie redusă. Dacă simultan cu prednisolon ciclofosfamida (care protejează măduva osoasă a supresiei), apoi reducerea dozei de prednison trebuie redusă, iar doza de ciclofosfamida.

Efecte secundare ale tratamentului cu ciclofosfamidă

Efecte secundare în tratamentul ciclofosfamida poate fi pe termen scurt, dispar după încetarea tratamentului (greață, vărsături, diaree, alopecie și infecție în curs de dezvoltare în perioada leucopeniei), și pe termen lung (eșecul gonadelor cu probabilitatea de infertilitate ulterioare, ceea ce este necesar pentru a avertiza pacienții, cistite hemoragice, teratogene efect, tumori și infecții cronice). Când doza cumulativă de 200 mg / kg probabilitate greu de efecte secundare este scăzut, dar crește semnificativ la doze cumulate mai mari de 700 mg / kg. În acest sens, atunci când abordează problema tratamentului pe termen lung cu pacienții ciclofosfamida (în special tineri bărbați) trebuie să-i informeze despre posibilele complicații. La foarte doze mari pot dezvolta sindromul de secreție inadecvată de ADH.

Intravenoasă puls-terapie de ciclofosfamidă

Echipa de cercetare Nefrologie, condus de J. Balow și A. Steinberg (National Institutes of Health, Statele Unite ale Americii), la începutul anilor '80 a sugerat pentru tratamentul pacientilor cu glomerulonefrita lupus «puls terapie» , ciclofosfamidă, care este considerat în acest moment, și este extrem de eficient în același timp are mai puține efecte secundare decât ingestia convențională de ciclofosfamidă. Am folosit o doză de 0,5-2,0 g / m ² suprafață corporală, determină o scădere a numărului de globule albe maxime de celule de 2000- 3000 celule. / L, care are loc între zilele 8-12 m, atunci leucocitele sunt returnate la normal aproximativ 3 minute săptămână. Impulsurile au fost utilizate la fiecare 3 luni, durata tratamentului fiind de 2 ani sau mai mult. Sa constatat că frecvența complicațiilor din vezică în acest mod (1 puls în 3 luni) este semnificativ redusă. Acest lucru se datorează probabil faptului că durata de contact a metaboliților toxici de ciclofosfamidă cu peretele vezicii urinare este redus la aproximativ 36 de ore la fiecare 3 luni , iar doza totală de peste 3 luni , de asemenea , scade. Infecțiile cu atât grele și mai puțin grave ( de exemplu, herpes zoster), a continuat să apară, mai ales în timpul scădere maximă a numărului de leucocite. Problema serioasă a rămas amenoree, deși frecvența acesteia a scăzut ușor (45% în loc de 71%, observată în cazul terapiei orale prelungite).

În anii următori, acest lucru și mai mult în câteva centre au fost oferite noi moduri de utilizare a ciclofosfamidă, în special, o creștere a ratei pulsului până la 1 ori pe lună, în faza inițială a terapiei în tratamentul lupusului, precum și glomerulonefrita cronică idiopatică. Eficacitatea tratamentului poate fi evaluată nu mai devreme de 6 luni. Dacă există semne de ameliorare, continuați tratamentul cu glomerulonefrită timp de încă 3 luni; în viitor - dacă este necesar pentru a continua tratamentul, pauzele dintre impulsuri ar trebui crescute la 2-3 luni. Riscul de a dezvolta efecte secundare depinde de doza totală de medicament.

Atunci când se efectuează terapia pulsului cu ciclofosfamidă, trebuie îndeplinite următoarele condiții:

• pentru a preveni medulară severă doza de medicament suprimarea trebuie să corespundă nivelului de GFR, ca metaboliți ciclofosfamidă excretat prin rinichi (preparat se administrează intravenos în 150-200 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu, timp de 30-60 minute):
  • la CF normal - 15 mg / kg greutate corporală a pacientului (sau aproximativ 0.6-0.75 g / m ² suprafață corporală);
  • KF cel puțin 30 ml / min - 10 mg / kg (sau aproximativ 0,5 g / m ² ).
• Controlul alb conta strict de celule din sânge în a 10 -a și a 14 -a zi după terapia puls: Scăderea numărului de celule albe din sânge - 4000 celule / mm - crește doza următoare <2000 celule / mm reduce doza următoare cu 25%, cu un nivel de leucocite.>. Ciclofosfamidă la 25% (până la 1 g / m ² );
• pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor recomanda antagoniști ai receptorilor de serotonină: Reglan 10 mg de 3 ori pe zi, 4-8 mg de ondansetron spre interior de 3-4 ori la fiecare 4 h (alternativ - sau navoban Latran); pot fi combinate cu o doză unică de 10 mg dexametazonă în interior;
• pentru a preveni efectul toxic al metaboliților ciclofosfamidei asupra mucoasei vezicii urinare: stimulare frecventa urinara (consum ridicat în interiorul fluidului) și care primesc Mesna leaga metaboliți toxici vezicii (de 4 ori la fiecare 3 ore, doza totală corespunde la 80% din doza de ciclofosfamida).

Utilizarea de modelare a identificat semne de prognostic matematice, care sa permita pacientului să-și asume în avans sensibilitatea la doze foarte mari de terapie ciclofosfamida, evitându-se astfel imunosupresori destinație nejustificate. Rezultatele analizei, efectuate la 44 de pacienți cu glomerulonefrită, indică faptul că:

• tratamentul glomerulonefritei cu doze foarte mari de ciclofosfamidă tolerează în mod satisfăcător majoritatea (89%) dintre pacienții cu glomerulonefrită cronică;
• la sfârșitul tratamentului, un efect pozitiv a fost înregistrat la aproape 50% dintre pacienții anterior rezistenți la terapia imunosupresoare orală;
• un rezultat bun pe termen lung poate fi de așteptat la pacienții cu un nivel normal al creatininei și durata bolii nu mai mult de 2 ani. Acuratețea Vremii (mai ales la o limitare ridicată a creatininei și mai mult de 2 ani de boala) creste in timpul biopsiei renale: o eficiență mai mare poate presupune cu MN și MPGN uH, mai mici - cu glomeruloscleroza segmentală focală și varianta sclerozantă glomerulonefrita. Cu toate acestea cruciale proces etapa activității imunologice: atunci când toate morfologice de mai sus variante de supraviețuire la mare activitate indice morfologic;
• pentru a obține efectul (la pacienții potențial sensibili la ciclofosfamida), este necesar tratamentul pe termen lung cu glomerulonefrită (cel puțin 6,0 g ciclofosfamidă timp de 6 luni sau mai mult). Tratamentul inadecvat agravează brusc prognosticul, în special cu un nivel crescut de creatinină;
• răspuns pozitiv al pacientului la sfârșitul cursului tratamentului (remisiune completă sau parțială) - un indicator al unui bun prognostic de rază lungă de acțiune;
• absența unui răspuns imediat face o prognoză bună puțin probabilă.

Hlorbutin

Alocați o doză de 0,1-0,2 mg / kg). Timpul de înjumătățire este de 1 oră; este complet metabolizat. Clorobutina acționează mai lent decât ciclofosfamida și supresia măduvei osoase asociată se dezvoltă mai puțin rapid și este mai frecvent reversibilă. Efectele secundare includ tulburări gastro-intestinale și insuficiență gonadală. Efectele secundare mai rare sunt fibroza pulmonară, convulsii convulsive, dermatită și leziuni toxice hepatice. Tumorile se dezvoltă mai puțin frecvent decât atunci când sunt tratate cu ciclofosfamidă.

La tineri, ciclofosfamida este preferată (mai puțin gonadotoxică decât clorbutilina) la o doză de <2 mg / (kilogram); la femei și bărbați în vârstă - clorbutilină (ovarele sunt mai puțin sensibile la efectul toxic al medicamentelor de alchilare) la o doză de 0,15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetaboliți și tratamentul glomerulonefritei

[38], [39], [40]

Azatioprina

Azatioprina, un analog al bazei purinice a hipoxantinei, este un derivat al 6-mercaptopurinei. Metaboliții azatioprinei inhibă enzimele necesare pentru sinteza ADN, suprimând astfel orice răspuns imun care necesită diviziunea celulară. Azatioprina se administrează într-o doză de 1-3 mg / mg / kg), iar doza este aleasă astfel încât să mențină un număr de leucocite în sânge de cel puțin 5000 celule / μl. Principalul efect secundar este supresia măduvei osoase, în special neuropatia cu dezvoltarea infecțiilor. Alte complicații includ anemie, trombocitopenie, hepatită, dermatită, stomatită, alopecie, tulburări gastro-intestinale și un risc crescut de apariție a tumorilor, în special a cancerului de piele și a limfoamelor.

În general, comparativ cu ciclofosfamida, azatioprina acționează mai puțin activ pe inflamația renală, dar cauzează mai puține complicații grave. La pacienții cu semne de insuficiență renală, azatioprina nu se recomandă a fi administrată împreună cu alopurinol, ceea ce blochează inactivarea acestuia.

[41], [42], [43], [44],

Imunosupresoare selective și tratamentul glomerulonefritei

Ciclosporina A

Ciclosporina A - o polipeptidă ciclică de origine fungică - a fost sintetizată în 1980. Este eliminată din organism prin ficat prin canalele biliare. Efectul ciclosporinei A asupra răspunsului imun nu numai datorită activității supresia celulelor T helper la momentul prezentării antigenului, dar producția de IL-2, proliferarea celulelor T citotoxice, și, de asemenea, indirect (prin inhibarea T-cell) activarea celulelor B. Pe răspunsul anticorp deja dezvoltat, ciclosporina A nu are efect.

Cea mai mare experiență cu ciclosporina A a fost acumulată în transplantul renal. În ultimii ani, acesta a fost utilizat pentru tratamentul unui sindrom nefrotic rezistent la steroizi, cu doze mai mici prescrise pentru a preveni efectele nefrotoxice decât la transplantul de rinichi. Conform unor date, spre deosebire de pacienții cu rinichi transplantat, eficacitatea ciclosporinei A la pacienții cu glomerulonefrită nu este atât de clar legată de concentrația medicamentului în plasma sanguină.

Ciclosporina A poate fi un tratament alternativ pentru pacienții cu glomerulonefrită cu un sindrom nefrotic dependent de steroizi sau steroizi. În principal, este pacienții cu modificări minime (nefroza lipoidica) și glomeruloscleroza segmentara focale în patogeneza care joacă un rol limfokine supraproducție reprimate cu ciclosporină A.

Frecvența rezultatelor pozitive ale tratamentului este la o schimbare minimă de aproximativ 80%, cu FSGS - 50%. În observațiile noastre, tratamentul cu glomerulonefrită cu ciclosporină A a fost însoțit de remisie la 20 din 25 de pacienți cu sindrom nefrotic dependent de steroizi și steroizi.

Înainte de tratament, asigurați - vă că pentru a efectua o biopsie renală : scleroza interstițială, atrofie tubulară și leziunile vasculare împiedică numirea ciclosporina A. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani, medicamentul creste riscul de a dezvolta tumori.

Doza inițială de ciclosporină A pe zi pentru adulți este de 2,5-5 mg / kg, pentru copii - 6 mg / kg. În funcție de morfologia glomerulonefritei, o scădere a proteinuriei este de obicei observată în decurs de 1-3 luni. Nivelul de ciclosporină A din sânge nu se corelează întotdeauna cu eficacitatea tratamentului, dar este util pentru monitorizarea clarității administrării medicamentului la pacienți și pentru detectarea interacțiunii posibile a ciclosporinei A cu alte medicamente. Controlul obligatoriu al funcției renale: creșterea nivelului de creatinină cu 30% față de inițial necesită o reducere a dozei de ciclosporină A cu 30-50%.

Cele mai grave efecte secundare sunt nefrotoxicitatea, care depinde de doză și este de obicei reversibilă, și dezvoltarea hipertensiunii arteriale, care este asociată cu un spasm al arteriolelor glomerulare aferente.

Alte reacții adverse sunt hipertrichoza, hipertrofia gingivală (cu azitromicină și posibil metronidazol).

Nefrotoxicitatea ciclosporinei atunci când administrarea cronică de punct de vedere clinic, este adesea dificil de evaluat. Ciclosporină de primire continuă timp de 12-38 luni, însoțită de o creștere semnificativă a fibrozei tubulo-interstițială, cu greutatea sa în biopsii repetate se corelează cu glomerulare sclerozei suma segmentara într-o primă biopsie, nivelurile creatininei în prima dată a biopsie, și o doză de ciclosporină ce depășește 5 , 5 mg / kg pe zi. Nefrotoxicitatea poate fi neglijabil punct de vedere clinic, deoarece o corelație directă între severitatea daunelor structurale și a stării funcției renale nr. Pentru a preveni nefrotoxicitatea este necesar un aport adecvat de lichide și de expulzare în măsura în care este posibil, alte medicamente nefrotoxice, în special AINS, la pacienții cu hipovolemie a blocadei prostaglandine poate afecta în mod dramatic fluxul sanguin renal.

După eliminarea ciclosporinei A, o recidivă a sindromului nefrotic și a unui sindrom non-ritmic dependent de steroizi poate deveni dependentă de ciclosporină A. Cu toate acestea, pacienții cu complicații ale terapiei cu steroizi tolerează destul de bine ciclosporina A.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Tacrolimus (FK-506) și micofenolat de mofetil

În prezent, se încearcă aplicarea de noi imunosupresoare în nefrologie - tacrolimus și micofenolat de mofetil.

Tacrolimus (FK-506) - un inhibitor de calcineurină, prin mecanismul de acțiune este aproape de ciclosporina A, suprimă relativ selectiv adjuvanții T pentru CD4; posibil, oarecum suprimă eliberarea citokinelor; este posibil ca efectul inhibitor asupra producerii factorului permeabilității vasculare să nu fie exclus. În cadrul experimentului, introducerea FK-506 a prevenit dezvoltarea nefritei autoimune la șobolani.

Tacrolimus are același spectru de numeroase efecte secundare ca și ciclosporina A: nefrotoxicitatea acută și cronică, neurotoxicitatea, hipertensiunea, hiperlipidemia, creșterea nivelului de potasiu și acid uric.

Micofenolat mofetil, derivat al acidului micofenolic - un inhibitor al inozin monofosfat dehidrogenazei, depletes nucleotide guanidină în celule, inhibă selectiv proliferarea T și B-limfocite, producerea de anticorpi și formarea de limfocite T citotoxice. In plus, glicozilarea inhibă moleculele de adeziune, care pot afecta afluxul de limfocite in leziunile inflamatorii in transplanturi sunt respinse. Aplicată în principal în transplantologie. Proliferarea Inhiba în culturi de țesuturi, celule mezangiale de șobolan și dezvoltarea umană fără necroză celulară sau apoptoza.

Micofenolat de mofetil este o serie de efecte secundare grave ale tractului gastro-intestinal: greață, vărsături, diaree, - din care, deoarece este necesară reducerea dozei sau de a anula tratamentul glomerulonefrita. Leucopenia se dezvoltă cu aceeași frecvență ca la numirea azatioprinei. Riscul de a dezvolta infecții oportuniste este în creștere.

O nouă formă a medicamentului (myforth), solubilă numai în intestin, produce mai puține efecte secundare din partea tractului gastro-intestinal și deschide calea pentru o utilizare mai largă a acestui medicament.

Observațiile clinice cu glomerulonefrită sunt încă puține. Astfel, F. Schweda și colab. (1997) a obținut remisie cu tratament cu tacrolimus al unei femei tinere cu modificări minore ale glomerulilor și NS rezistenți la glucocorticoizi și ciclosporină A timp de 20 de luni fără efecte secundare vizibile. M. Choi și colab. (1997) a fost utilizat pentru terapia micofenolat de mofetil la 8 pacienți cu steroid sau o ciclosporină dependentă de un sindrom nefrotic (cu diferite baze morfologice) - starea îmbunătățită la 6 pacienți. Cea mai mare experiență obținută în studii clinice controlate la pacienți cu difuze nefrită lupică proliferativă, care a fost utilizat ca mofetilamikofenolat copleșitoare [Chan, 2000] sau sprijinirea [Contreras, 2004] terapie. Concluzia principală a acestor studii: Myfenax este la fel de eficace ca și ciclofosfamidă, cauzând nefrita remisie, dar crește supraviețuirea pacienților din cauza mai putine complicatii septice.

Tratamentul combinat al glomerulonefritei

Dintre schemele de tratament combinate, cele mai frecvente scheme de tratament sunt glucocorticoizii cu citostatice și așa-numitul regim cu 4 componente.

Glucocorticoizii în combinație cu diferite citostatice pot fi administrați pe cale orală, precum și parenteral. De exemplu, puls terapie cu metilprednisolon, urmată de consumul oral de prednisolon și citostatice, puls terapie cu ciclofosfamidă și metilprednisolon. Se aplica pentru a fi puls terapie combinată schema: în 1 prima zi de ciclofosfamida intravenoase 800-1200 mg și 1000 mg de metilprednisolon sau prednisolon în următoarele două zile - numai metilprednisolon sau prednisolon.

O schemă specifică de primire cu alternanța glucocorticoizilor și citostaticelor a fost sugerată de S. Ponticelli și colab. (1984). În primele 3 zile din prima lună de tratament, se injectează intravenos metilprednisolon (1000 mg) intravenos și metilprednisolonul zilnic la o doză de 0,4 mg / kg în următoarele 27 de zile, adică 28 mg cu o greutate corporală de 70 kg; În timpul celei de-a doua luni de tratament, pacientul ia clorobutină numai la o doză foarte mare de 0,2 mg / kghs. 14 mg cu o greutate corporală de 70 kg. Acest ciclu de 2 luni se repetă de 3 ori; durata totală a tratamentului este de 6 luni.

[53], [54]

Terapie pe șase luni cu metilprednisolonă și clorobutină ("schema PONTICELLI")

A. Lunile 1, 3, 5, 5

Methylprednisolon - 1000 mg intravenos timp de 3 zile, cu administrarea ulterioară a prednisolonei pe cale orală, 0,5 mg / kghs) - timp de 27 de zile.

B. Luni 2, 4, 6, 6

Clorbutil - 0,2 mg Dkgsut) - în decurs de 30 de zile

Recomandări:

Methylprednisolonul intravenos - o doză poate fi redusă la 500 mg pe puls la pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg.

Hlorbutin - doza trebuie redusă la 0,1 mg / kghsut) la nivelul celulelor albe din sânge mai mici de 5000 celule / mm. ³ și complet eliminate , la un nivel mai mic de 3.000 celule / mm. ³.

Modificări posibile

Clorbutilina este prezentată în doză de 0,1 mg / kg pe zi:

• la tineri pentru a preveni azoospermia;
• la pacienții care, după o lună de tratament, au dezvoltat leucopenie.

In 1968 g. P.Kincaid-Smith a propus să se combine tratamentul imunosupresori rapid progresive glomerulonefrita (prednison și agenți citotoxici) cu anticoagulante (heparină, urmată de warfarină înlocuirii) și antiplachetare (dipiridamol 400 mg / zi). Ulterior, această combinație a fost denumită schema cu 4 componente. Se utilizează de asemenea scheme similare, în care se utilizează clorbutil în loc de ciclofosfamidă. Mai mult decât atât, este prevăzut o schemă modificată timp de 8 săptămâni prednisolon 60 mg / zi, azatioprină 2 mg / kghsut) dipiridamol 10 mg / kghsut), heparină - la o doza care determină un timp de dublare a trombinei. Apoi, pe parcursul anului continua tratamentul cu glomerulonefrită azatioprină și dipiridamolul în aceleași doze ca și heparina fenilinom înlocuit (la o doză care produce o dublare a timpului de protrombină). Sisteme similare sunt recomandate fără prednisolon.

La unii pacienți cu insuficiență renală progresivă lentă, tratamentul agresiv cu corticosteroizi și / sau citostatice poate îmbunătăți funcția renală. În același timp, pacienții cu insuficiență renală sunt mai sensibili la efectul secundar al imunosupresoarelor. În acest sens, tratamentul glomerulonefritei trebuie utilizat doar cu șanse realiste de a obține o îmbunătățire.