Zelboraf

Medicamentul Zelboraf este o moleculă mică de utilizare internă și, în plus, este un inhibitor al kinazei.

Indicaţii Zelboraf

Medicamentul este indicat pentru eliminarea formelor melanomului metastatic sau inoperabil, în timp ce o mutație a tipului BRAF V600 trebuie găsită în celulele sale.

Formularul de eliberare

Este produsă în tablete cu un volum de 240 mg. O placă blister conține 8 comprimate. Pachetul conține 7 astfel de blistere.

Farmacodinamica

Vemurafenibul este un inhibitor de masă moleculară scăzută de utilizare internă. Aceasta suprimă forma activă a enzimei BRAF-kinaze. Aparute în mutațiile genei BRAF provoca diferite activarea constitutiva a tipului activității proteinei BRAF, având ca rezultat o creștere excesivă de semnalizare, împreună cu multiplicarea celulelor poate apare în ciuda faptului că nu există agenți patogeni comuni care provoacă o creștere. Fiind un inhibitor selectiv puternic al oncogenei de tip BRAF, substanța de vemurafenib încetinește semnalizarea de-a lungul căii conectate la MAPK. Printre materiile prime BRAF, cea mai studiată este metil etil cetona.

Fosforilarea acestei substanțe sub influența BRAF creează o formă activă de PMEC și, în plus, fosforilează kinaza extrakulară condusă de tip kinazic ERK. PERK-ul format ca rezultat al acestui proces trece în nucleu, inclusiv agenți patogeni transcripționali care stimulează reproducerea celulară și supraviețuirea lor. Testele preclinice in vitro au demonstrat că substanța vemurafenib este un inhibitor puternic al fosforilării, precum și activarea formelor MEK împreună cu ERK. Acest lucru permite medicamentului să încetinească înmulțirea celulelor tumorale, care, datorită mutației BRAF V600, exprimă proteine.

Farmacocinetica

Substanță Farmacocinetica vemurafenib determinată folosind analiza nekompartmentnogo - a fost investigat I și III faza de acțiune (20 pacienți care au folosit medicatie la o doză de 960 mg de două ori pe zi timp de 15 zile, și 204 pacienți care au luat medicamente de 22 de zile, și a ajuns la echilibru ... Stat pentru această perioadă). Concentrația medie maximă și AUCo-hh sunt de 60 μg / ml, respectiv, 600 μg / ml.

Când se administrează vemurafenib la o doză de 960 mg 2 r / zi. (2 tablete cu un volum de 240 mg) concentrația maximă în plasma sanguină atinge aproximativ 4 ore. În cazul utilizării multiple a medicamentului în această doză, se acumulează o substanță caracterizată printr-o variabilitate individuală vizibilă. Testele de fază II au arătat că concentrația medie după 4 ore după utilizarea medicamentelor a crescut de la 3,6 μg / ml (1 zi) la 49 μg / ml (ziua 15). Astfel, intervalul a fost de 5,4-118 pg / ml.

Alimentele care conțin o cantitate mare de grăsime măresc biodisponibilitatea relativă a unei singure doze de substanță (960 mg). Diferența dintre concentrația maximă și ASC pentru stomacul complet și pentru postul de repaus a fost de 2,6 și, respectiv, 4,7. Concentrația maximă a fost crescută de la 4 la 8 ore, când o singură doză de medicament a fost consumată cu alimente.

La starea de echilibru (care are loc la a 15-a zi de aproximativ 80% dintre pacienți) vemurafenib nivel median în plasma sanguină rămâne stabilă (nivelul de concentrare pentru a utiliza dozare dimineața și după 2-4 ore) - se observă în raport cu media, rata care - 1.13. O variabilitate individuală vizibilă a fost de asemenea observată în ceea ce privește conținutul de medicament din plasma sanguină într-o stare de echilibru, indiferent de reducerea dozei.

Rata de absorbție după consumul de droguri la pacienții cu o formă metastatică de melanom este de 0,19 h-1 (variația individuală este de 101%).

Volumul de distribuție al substanței active la pacienții cu formă metastatică de melanom este de 91 litri (variabilitatea individuală este de 64,8%). Medicamentul se leagă bine la proteinele plasmatice in vitro (mai mult de 99%).

Dozajul de 95% (mediu) al medicamentului este excretat din organism timp de 18 zile. Aproximativ 94% este excretată împreună cu fecalele și chiar mai puțin de 1% din medicament este excretat în urină. Deoarece CYP3A4 este enzima primară care este responsabilă pentru procesul de schimb de substanțe active in vitro, produsele de degradare a conjugării (glucuronidare împreună cu glicozilarea) sunt de asemenea observate la pacienți. Cu toate acestea, în plasma sanguină, medicamentul rămâne în mare parte neschimbat (95%). Deși procesele metabolice nu contribuie la formarea cantității necesare de produse de degradare în plasmă, importanța metabolismului pentru procesul de excreție nu poate fi exclusă.

Coeficientul de purificare a vemurafenibului la persoanele cu o formă metastatică de melanom este de 29,3 l / zi. (variabilitatea individuală este de 31,9%). Indicii timpilor de înjumătățire individuali ai vemurafenibului sunt 56,9 ore (diferența dintre 5-95% este de 29,8-119,5 ore).

Dozare și administrare

Se recomandă utilizarea a 960 mg (4 comprimate cu un volum de 240 mg) 2 r / zi, astfel încât doza zilnică este de 1920 mg. Utilizarea medicamentului este necesară dimineața și seara - intervalul dintre doze trebuie să fie de aproximativ 12 ore. Fiecare doză poate fi utilizată pe stomacul gol sau cu alimente. Înghițiți complet comprimatul, fără a strivi sau mestecați. Se spală cu apă.

Utilizarea Zelboraf trebuie continuată până când apar simptome ale progresiei bolii sau un efect toxic inacceptabil al medicamentului.

Când sărind peste următoarea recepție se permite să ia această doză puțin mai târziu, pentru a sprijini modul (2 p. / D.), Dar diferența dintre dozele noi si ratate ar trebui să fie un minim de 4 ore. Nu luați 2 doze dintr-o dată. De asemenea, nu se recomandă reducerea dozei de medicament la mai puțin de 480 mg 2 r / zi.

[2]

Utilizați Zelboraf în timpul sarcinii

Dacă țineți seama de mecanismul de acțiune al medicamentelor, poate să apară deteriorarea embrionului. Dar nu a fost nici o testare pentru femeile gravide. În procesul de testare preclinică la șobolani, nu s-au găsit semne de teratogenitate a Zelboraf.

De aceea, se recomandă utilizarea Zelboraf numai atunci când din utilizarea sa riscurile pentru făt sunt mai mici decât beneficiile pentru femeie. Bărbații și femeile aflate în vârstă reproductivă ar trebui să utilizeze o metodă de contracepție fiabilă pe parcursul întregului ciclu de tratament, precum și cel puțin șase luni după terminarea acesteia.

Contraindicații

Printre principalele contraindicații:

• intoleranța individuală la vemurafenib, precum și alte elemente ale medicamentelor în anamneză;
• forma severă de insuficiență hepatică sau renală;
• lipsa schimbului corect de apă-electroliți (inclusiv magneziu), care nu poate fi corectată;
• SUIQT;
• înainte de începerea consumului de droguri, intervalul QT este> 500 ms;
• utilizarea medicamentelor, care provoacă alungirea valorilor intervalului QT;
• perioada de lactație;
• copiii cu adolescenți cu vârsta sub 18 ani (siguranța și eficacitatea medicamentului nu au fost confirmate).

Efecte secundare Zelboraf

Cel mai adesea, efectele secundare sunt astfel: oboseală severă, erupții cutanate, artralgii și fotosensibilitate, diaree, alopecie, greață, mâncărimi ale pielii cu negi. Deseori au existat cazuri de carcinom cu celule scuamoase, care de obicei a fost eliminat prin intervenție chirurgicală.

Tumorile (tip benign sau malign sau nespecificat), inclusiv polipi cu chisturi: cel mai adesea este forma seboreică de cheratoză; adesea noi melanoame de tip primar și celule bazale se dezvoltă; carcinomul cu celule scuamoase apare ocazional, nu pe piele.

Metabolism: cel mai adesea pierderea în greutate și apetitul.

Organele Adunării Naționale: în esență - probleme cu percepția gustului, dureri de cap și polineuropatie; de asemenea, amețeli și paralizia Bell sunt comune.

Organe vizuale: în cea mai mare parte uveită; Ocazional - blocarea venelor retinale.

Sistemul vascular: vasculită observată ocazional.

Sistemul respirator: Tusea este adesea observată.

Organele de digestie: simptome foarte frecvente sunt vărsăturile sau constipația.

țesutului subcutanat și pielea:-makulo papulară erupție în principal observate și papulară, forma actinic cheratoză, piele uscată, hiperkeratoza, arsuri solare, eritem, sindromul mână-picior; de asemenea, manifestări destul de frecvente sunt foliculita, keratoza pilară și, în plus față de paniculită (inclusiv eritema nodosa); în unele cazuri - sindromul Lyell și eritemul exudativ malign.

Sistemul musculoscheletic: cel mai adesea există senzații dureroase la nivelul membrelor, articulațiilor, mușchilor, spatelui și, în plus, dureri musculo-scheletice și artrită.

Alergie: se pot observa astfel de reacții de intoleranță, cum ar fi eritem, șoc anafilactic, erupții cutanate generalizate, scăderea tensiunii arteriale. Dacă există o reacție severă de intoleranță, tratamentul cu Zerboraf trebuie întrerupt.

Altele: manifestări frecvente sunt febră, puffiness periferic, precum și tulburare astenică.

[1]

Supradozaj

Semnele de supradozaj sunt mâncărime și erupții pe piele, precum și oboseală crescută.

Într-un astfel de caz, este necesar să se anuleze utilizarea medicamentelor și, în schimb, să se acorde un tratament de susținere. În cazul reacțiilor adverse, se efectuează o terapie simptomatică adecvată. Trebuie remarcat că nu există un antidot specific pentru acest medicament.

Interacțiuni cu alte medicamente

Conform testelor in vivo pentru a interacționa cu alte medicamente (la pacientii cu melanom metastatic) a arătat că vemurafenib - un inhibitor moderat al CYP1A2 categorii care acționează, precum și inductori ai CYP3A4 categorie.

Ca urmare a combinării componentei active a Zelboraf cu agenți care au un interval scurt de vindecare și care sunt metabolizați cu CYP1A2, precum și cu CYP3A4, concentrația lor poate varia, deci nu este recomandată combinarea acestora. Dacă acest lucru nu este posibil, trebuie să se furnizeze o reducere a dozei preparatului, care este substratul CYP1A2.

Asocierea cu vemurafenib ridică de 2,6 ori indicatorul cafeină AUC (acest tip de substrat CYP1A2), dar ASC midazolam (acest tip de substrat CYP3A4) cu un astfel de compus, dimpotrivă, este redus cu 39 la sută. Atunci când sunt combinate cu dextrometorfan (CYP2D6 acest tip de substrat), precum și produsul său de degradare (dextrorfan), ASC a acestuia a crescut cu aproximativ un efect 47% asupra farmacocineticii dextrometorfan. Trebuie remarcat faptul că nu poate fi mediată prin suprimarea CYP2D6.

Ca rezultat, combinat cu vemurafenib recepție poate crește ASC S-warfarină (acest tip de substrat CYP2C9) cu 18%, cu toate acestea, este necesară prudență combina cu warfarină, urmărirea în continuare indicatori INR.

Informațiile obținute conform unui studiu in vitro, a arătat că vemurafenib - un substrat CYP3A4 tip, astfel încât, în combinație cu inductori puternici sau inhibitori ai CYP3A4 pot schimba tipul de concentrare. Inhibitorii potenți ai CYP3A4 tip (cum sunt ketoconazol cu itraconazol și claritromicină, iefazadon și atazanavir și saquinavir plus, ritonavir, nelifnavir și Indinavir, și cu ei, telitromicină și voriconazol) precum și inductori de tip CYP3A4 (cum ar fi fenitoina carbamazepina, rifampicina, rifabutina și rifapentină cu fenobarbital) ar trebui să fie atent pentru a utiliza simultan cu vemurafenib.

[3], [4]

Conditii de depozitare

Păstrați medicamentul într-un loc închis de lumina soarelui, pentru a avea acces la copii, precum și umiditate. Condiții de temperatură - nu mai mult de 30 ° С.

Termen de valabilitate

Zelboraf este autorizat să fie utilizat timp de 2 ani de la data fabricării medicamentului.