Tulburare a metabolismului metioninei

O serie de defecte în metabolismul metioninei duc la acumularea de homocisteină (și a dimerului său, homocistina) cu efecte adverse, inclusiv tendința spre tromboză, dislocarea cristalinului și tulburări ale sistemului nervos și scheletice.

Homocisteina este un metabolit intermediar al metioninei; este fie remetilată pentru a forma metionină, fie combinată cu serina în cascada de transsulfurare pentru a forma cistationină și apoi cisteină. Cisteina este apoi metabolizată în sulfit, taurină și glutation. Diverse defecte de remetilare sau transsulfurare pot duce la acumularea de homocisteină, care este cauza bolilor.

Primul pas în metabolismul metioninei este conversia acesteia în adenosilmetionină; aceasta necesită enzima metionină adenosiltransferază. Deficiența acestei enzime duce la niveluri crescute de metionină care nu sunt semnificative clinic, cu excepția faptului că acestea duc la rezultate fals pozitive în screeningul neonatal pentru homocistinurie.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Homocistinuria clasică

Homocistinuria este o tulburare care rezultă dintr-un deficit de cistationină beta sintetază, care catalizează formarea cistationinei din homocisteină și serină și este moștenită autosomal recesiv. Homocisteina se acumulează și se dimerizează pentru a forma disulfură de homocisteină, care este excretată în urină. Deoarece remetilarea nu este afectată, o parte din homocisteina suplimentară este transformată în metionină, care se acumulează în sânge. Excesul de homocisteină predispune la tromboză și are un efect negativ asupra țesutului conjunctiv (probabil prin acțiunea asupra fibrilinei), în special asupra ochilor și scheletului; efectele negative asupra sistemului nervos pot rezulta din tromboză și expunerea directă.

Tromboembolismul arterial și venos poate apărea la orice vârstă. Mulți pacienți prezintă ectopie a cristalinului (subluxație), retard mintal și osteoporoză. Pacienții pot avea un fenotip asemănător sindromului Marfan, chiar dacă de obicei nu sunt înalți.

Diagnosticul se stabilește prin screening neonatal pentru metionină serică crescută; nivelul crescut de homocisteină plasmatică confirmă diagnosticul. Se utilizează, de asemenea, teste enzimatice în fibroblastele cutanate. Tratamentul implică o dietă săracă în metionină plus piridoxină în doze mari (un cofactor pentru cistationin sintetaza) 100-500 mg pe cale orală, o dată pe zi. Deoarece aproximativ jumătate dintre pacienți răspund la piridoxină în doze mari, unii medici nu restricționează metionina la acești pacienți. Betaina (trimetilglicina), care sporește remetilarea, poate ajuta, de asemenea, la scăderea homocisteinei; doza este de 100-120 mg/kg pe cale orală, de două ori pe zi. Se administrează, de asemenea, acid folic 500-1000 mcg o dată pe zi. Dezvoltarea intelectuală este normală sau aproape normală atunci când tratamentul este început devreme.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Alte forme de homocistinurie

Diverse defecte în procesul de remetilare pot duce la homocistinurie. Defectele includ deficiențe de metionin sintază (MS) și MC reductază (MCP), aport inadecvat de metilcobalamină și adenosilcobalamină și deficit de metilentetrahidrofolat reductază (MTHFR, care este necesară pentru formarea 5-metilentetrahidrofolat, care este necesar pentru acțiunea metionin sintazei). Deoarece metionina nu este crescută în aceste forme de homocistinurie, acestea nu sunt detectate prin screening neonatal.

Simptomele sunt similare cu cele ale altor forme de homocistinurie. În plus, deficitul de MS și MCP este asociat cu afectare neurologică și anemie megaloblastică. Manifestările clinice ale deficitului de MTHFR variază, incluzând retard mintal, psihoză, slăbiciune, ataxie și spasticitate.

Diagnosticul de MS și deficit de MSR este sugerat de prezența homocistinuriei și a anemiei megaloblastice și confirmat prin testarea ADN-ului. În prezența defectelor de cobalamină, se observă anemia interregională și acidemia metilmalonică. Deficitul de MTHFR este diagnosticat prin testarea ADN-ului.

Terapia de substituție se efectuează cu hidroxicobalamină 1 mg intramuscular o dată pe zi (la pacienții cu defect de scleroză multiplă, MCP și cobalamină) și acid folic în doze ca în cazul homocistinuriei clasice.

Cistationinurie

Această boală este cauzată de un deficit de cistationază, care transformă cistationina în cistină. Acumularea de cistationină duce la creșterea excreției în urină, dar nu există manifestări clinice.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Deficiența de sulfit oxidază

Sulfit oxidaza transformă sulfitul în sulfat în etapa finală a degradării cisteinei și metioninei; aceasta necesită cofactorul molibden. Deficiența fie a enzimei, fie a cofactorului provoacă manifestări clinice similare; ambele sunt moștenite autosomal recesiv. În formele cele mai severe, manifestările clinice se dezvoltă în perioada neonatală și includ convulsii, hipotonie și mioclonii, progresând spre deces prematur. Pacienții cu forme mai ușoare pot dezvolta manifestări clinice asemănătoare paraliziei cerebrale și pot avea mișcări coreiforme. Diagnosticul este sugerat de creșterea sulfitului urinar și confirmat prin măsurarea nivelurilor enzimelor din fibroblaste și a nivelurilor cofactorilor din țesutul hepatic. Tratamentul este de susținere.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]