Sindromul myasthenic Lambert-Eaton: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Sindromul Lambert-Eaton miastenic se caracterizeaza prin slabiciune musculara si oboseala la efort, care sunt mai pronunțate în membrele inferioare proximale și trunchiului și mialgii , uneori însoțite. Implicarea membrelor superioare și a mușchilor externi ai ochilor în sindromul myasthenic al Lambert-Eaton este observată mai puțin frecvent decât cu miastenia gravis.

Pacienții cu sindrom miastenic Lambert-Eaton este deosebit de dificil să se ridice dintr-o ședință sau culcat. Cu toate acestea, tensiunea musculară voluntară maximă pe termen scurt poate fi îmbunătățită temporar. Deși slăbiciune musculară severă respiratorie cu sindromul Lambert-Eaton miastenic este rară, recunoașterea acestei complicații, care este uneori manifestarea principală a sindromului, poate salva viata pacientului. Majoritatea pacienților cu sindrom miastenic Lambert-Eaton dezvoltă disfuncție autonomă, care se manifestă o scădere a salivație, transpirație, pierderea reacției elevilor la lumină, hipotensiune arterială ortostatică și impotența. Majoritatea pacientilor cu reflexe tendinoase profunde slăbite sau cade, dar se pot întoarce pentru scurt timp la normal dupa o tensiune musculara maxima scurt, pe tendonul injunghiat in care cauzeaza reflex.

[1], [2], [3], [4], [5],

Care sunt cauzele sindromului myasthenic Lambert-Eaton?

Sindromul myasthenic Lambert-Eaton apare adesea la bărbați decât la femei. Aproximativ două treimi dintre pacienți, în special bărbați cu vârsta peste 40 de ani, prezintă sindromul Lambert-Eaton miastenic împotriva unui neoplasm malign. Aproximativ 80% dintre aceștia au cancer pulmonar cu celule mici, ale căror manifestări pot fi evidente în momentul diagnosticării sindromului myasthenic al Lambert-Eaton, dar uneori devin vizibile abia după câțiva ani. Mai puțin frecvent, sindromul myasthenic Lambert-Eaton apare din asociere cu neoplasmele maligne.

Patogenia sindromului myasthenic Lambert-Eaton

Datele experimentale indică faptul că o încălcare a transmisiei neuromusculare și slăbiciune musculară cu sindromul miastenic Lambert-Eaton asociată cu eliberarea scăzută de acetilcolină din fibre motorii terminații. Se crede că procesul patologic începe mecanisme autoimune, canalele de calciu în principal anti-potential dependente sau proteine asociate care modifică morfologia membranei, numărul de canale de calciu sau de curent de calciu prin aceste canale.

Ipoteza rolului mecanismelor imune in patogeneza sindromului miastenic Lambert-Eaton a fost inițial făcută pe baza observațiilor clinice. Acest lucru a fost întărită de frecventă combinație miastenic sindromul Lambert-Eaton, boli autoimune (la pacienții care nu suferă de tumori maligne), sau importanța mecanismelor imune în patogeneza sindroamelor paraneoplazice (la pacienți cu tumori maligne). Prima dovadă directă a importanței mecanismelor imune a fost obținut prin transferul pasiv de caracteristic deficiență fiziologică a sindromului miastenic Lambert-Eaton de IgG. După injectare, șoarecii IgG, obținută de la un pacient cu sindrom Lambert-Eaton miastenic, a existat o reducere a eliberării de acetilcolină din terminațiile nervoase, similară cu cea detectată de către mușchii intercostali biopsiile pacienților cu sindrom Lambert-Eaton miastenic. Transferul pasiv efect patofiziologic a fost observat și în cazul în care eliberarea de acetilcolină cauzate de stimularea electrică și depolarizarea indusă de potasiu. Deoarece au fost identificate modificările postsinaptici, efectul este atribuită datorită disfuncției terminații motorii presinaptici.

După sindromul de transfer pasiv miastenic Eaton-Lambert folosind modificări ale IgG extracelulare concentrației de calciu poate crește eliberarea acetilcolinei din fibre cu motor terminațiilor la niveluri normale. Acest lucru indică faptul că IgG perturbează trecerea calciului prin canale de calciu specifice dependente de potențial în membrana presinaptică. Deoarece aceste canale fac parte din particulele de miez, nu este surprinzător faptul că pentru microscopie electronica cu schimbare prin congelare fractură detectată a morfologiei particulelor de miez din terminalele fibrelor nervoase la pacientii cu sindromul miastenic Lambert-Eaton, precum și la șoarecii transferate pasiv bolii folosind IgG . Acesta poate servi drept dovadă că canalele de calciu dependente de tensiune sunt ținta atacului imun când sindromul miastenic Lambert-Eaton. Studii suplimentare au confirmat faptul că IgG la sindromul Lambert-Eaton miastenic, reduce numărul de particule de miez prin modulare antigenic. Specific miastenic Lambert-Eaton sindromul IgG poate perturba de asemenea eliberarea neurotransmițătorului terminațiilor simpatice sau parasimpatici care afectează funcționarea unuia sau mai multor subtipuri de canale de calciu dependente de voltaj.

In vitro au demonstrat că anticorpii specifici sindrom miastenici Lambert-Eaton perturba funcția canalelor de calciu în celulele de cancer pulmonar cu celule mici, ceea ce confirmă legătura dintre prezența anticorpilor la canalele de calciu și sindromul miastenic Lambert-Eaton indusă NSCLC. Potențialele canale de calciu dependente, care afectează eliberarea de acetilcolina terminale presinaptice mamifere aparțin în principal P- și Q-tip. Astfel, deși IgG la sindromul Lambert-Eaton miastenic capabil să reacționeze cu diferite tipuri de canale de calciu în celulele de cancer pulmonar cu celule mici, eliberarea de calciu afectata la nivelul terminațiilor motorii presinaptici sindromul miastenic Lambert-Eaton, probabil datorită reacției lor cu tip p-canal.

Folosind metoda imunoprecipitarea cu extract de ligand și canale cerebeloasa uman P și Q-tip, marcat izotopic 1125 (omega-conotoxin MVIIC) în 66 din 72 de probe de ser de obținute de la pacienți cu sindrom Lambert-Eaton miastenic, anticorpi identificați la o în tensiune în timp ce anticorpii la canalele de tip N au fost detectați numai în 24 din 72 de cazuri (33%). Astfel, anticorpii față de potențial canale de calciu dependente P și Q-tip detectat în marea majoritate a pacienților cu sindrom Lambert-Eaton miastenic și mediază aparent violarea transmisiei neuromusculare. Cu toate acestea, rezultatele obținute prin imunoprecipitare cu extracte etichetate și pot fi interpretate astfel încât ținta reacțiilor autoimune la proteine miastenici sindrom Lambert-Eaton sunt strâns legate între ele, în timp ce ei înșiși nu sunt canalele de calciu. Pentru a respinge această ipoteză, ar demonstra capacitatea anticorpilor de a reacționa cu componente specifice de proteine ale canalelor de calciu, și care a fost făcut. Anticorpii la unul sau ambele peptide sintetice subunitatea alfa2 a canalelor de calciu P și Q-tip au fost identificați în 13 din 30 de pacienți cu sindrom Lambert-Eaton miastenic. Intr-un studiu de 30 de probe de ser 9 reacționează cu un epitop 6 - cu o alta, și 2 - cu ambii epitopi. Astfel, se acumulează date, potențialul de canale de calciu dependente P și Q-tip sunt principala țintă a atacului imun. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a identifica anticorpi și epitopi, care sunt asociate cu modificări fiziopatologice în timpul sindromului miastenic Lambert-Eaton.

Ca și în cazul altor boli autoimune, anticorpii din sindromul myasthenic Lambert-Eaton pot fi îndrumați împotriva mai multor proteine. Astfel, la pacienții cu sindrom miastenic Lambert-Eaton asemenea, detectat anticorpi impotriva synaptotagmin, care pot determina modelul de imunizare sindromul miastenic Lambert-Eaton la șobolani. Anticorpi la synaptotagmin identificat, cu toate acestea, doar o mică proporție de pacienți cu sindrom miastenic Lambert-Eaton. Mai multe cercetari sunt necesare pentru a determina dacă anticorpii joacă un synaptotagmin orice rol în patogeneza sindromului miastenic Lambert-Eaton, cel puțin în acest procent mic de pacienți sau este o manifestare a „suprapunere antigenic“, cu producerea de anticorpi la proteine care sunt strâns legate de calciu dependente de voltaj canale care nu au semnificație patogenetică.

Simptomele sindromului miastenic Lambert-Eaton

Opțiunea idiopatic miastenic Lambert-sindromul Eaton poate apărea la orice vârstă, este mai frecventă la femei, și combinate cu alte boli autoimune, incluzând tulburări tiroidiene, diabetul juvenil si miastenia. Sindromul myasthenic Lambert-Eaton este de obicei ușor distins de miastenia prin distribuția slăbiciunii musculare. În același timp , simptomele sindromului miastenic Lambert-Eaton poate simula polineuropatie motor si chiar boala de neuroni cu motor. Pentru a confirma diagnosticul și a exclude alte boli neuromusculare, sunt adesea necesare metode suplimentare de cercetare.

Diagnosticul sindromului miastenic Lambert-Eaton

În diagnosticul sindromului miastenic Lambert-Eaton, EMG este deosebit de util. Creșterea pe termen scurt a forței musculare după încărcarea maximă cu EMG corespunde unei creșteri a răspunsului M la efortul maxim arbitrar. Amplitudinea M-răspuns la stimuli nervoase stimulare singur supramaximală redus, de obicei, ceea ce corespunde unei eliberării de acetilcolină a scăzut, insuficientă pentru generarea de potențiale de acțiune în multe sinapse neuromusculare. Cu toate acestea, după tensiunea musculară maximă arbitrară, amplitudinea răspunsului M crește pentru o perioadă de 10-20 s, ceea ce reflectă eliberarea crescută de acetilcolină. Atunci când este stimulată la o frecvență care depășește 10 Hz timp de 5-10 s, amplitudinea răspunsului M crește temporar. Stimularea cu o frecvență de 2-3 Hz poate determina o scădere cu o scădere a amplitudinii răspunsului M, în timp ce după încărcare, recuperarea și o creștere a amplitudinii răspunsului M sunt 10-300%. Cu EMG de ac, se înregistrează potențialele de timp scurt de amplitudine ale unităților motorului și potențialele polifazice variabile. Cu EMG de fibre individuale, intervalul mediu interpotențial poate fi crescut chiar și în mușchii intacși clinic, ceea ce reflectă o încălcare a transmisiei neuromusculare. Modificări EMG după sarcină maximă și de stimulare pentru a distinge ajutorul sindromul miastenic Lambert-Eaton de polineuropatie motorie, boala neuronului motor și miastenia gravis.

Un studiu al biopsiei musculare cu sindromul Lambert-Eaton miastenic de obicei nu dezvăluie patologia, dar uneori se observă modificări nespecifice, de exemplu, atrofia fibrelor de tip 2. În ciuda faptului că datele disponibile indică rolul important al tulburărilor de transmitere neuromusculară, în primul rând la nivel de terminații presinaptice, microscopia electronică convențională, de obicei, nu dezvăluie modificări. Numai o metodă avansată de microscopie electronică cu congelare și forfecare evidențiază modificări specifice, dar această metodă nu este de obicei utilizată în laboratoarele clinice.

[6], [7], [8], [9]

Tratamentul sindromului myasthenic Lambert-Eaton

Cu sindromul myasthenic Lambert-Eaton, care apare pe fundalul unui neoplasm malign, tratamentul trebuie îndreptat în primul rând spre combaterea tumorii. Terapia cu succes a tumorii poate duce la regresia simptomelor și a MCLI. În cazul sindromului myasthenic Lambert-Eaton, care nu este asociat cu neoplasme maligne, tratamentul trebuie să vizeze procesele imune și creșterea aportului de calciu. Aceasta din urmă poate fi realizată prin blocarea eliberării de potasiu din celulă la nivelul capătului presinaptic. Pentru a obține acest efect fiziologic, poate fi utilizată 3,4-diaminopiridina. Se demonstrează că acest compus este capabil să reducă severitatea manifestărilor motorii și autonome ale sindromului miastenic al lui Lambert-Eaton. Doza efectivă de 3,4-diaminopiridină variază de la 15 la 45 mg pe zi. Administrarea medicamentului într-o doză care depășește 60 mg / zi este asociată cu pericolul convulsiilor epileptice. Atunci când se administrează doze mai mici, sunt posibile efecte secundare precum parestezia, secreție bronșică crescută, diaree și palpitații. În prezent, medicamentul nu este utilizat într-o practică clinică largă.

Ameliorarea simptomatică a sindromului Lambert-Eaton miastenic poate fi realizată cu guanidină, dar acest medicament este foarte toxic. În același timp, a fost raportat că o combinație de doze mici de guanidină (sub 1000 mg / zi) cu piridostigmina sigur și capabil să asigure un efect simptomatic prelungit când sindromul miastenic Lambert-Eaton.

In tratamentul pe termen lung al sindromului Eaton-Lambert miastenic ar trebui să vizeze eliminarea principalul motiv pentru a limita intrarea calciului în celulă, adică pe procesele imune și producerea de anticorpi împotriva potențialelor dependente terminalele presinaptice ale canalelor de calciu. Când sindromul Lambert-Eaton miastenic arată eficacitatea corticosteroizi și plasmafereza / v imunoglobulină. Cu toate acestea, experiența în aplicarea acestor fonduri este limitată, în consecință, nu există date științifice relevante pe baza cărora s-ar putea face o alegere rațională a tratamentului în acest pacient particular. Într-un dublu-orb, placebo-controlat, de 8 săptămâni studiu randomizat încrucișat la 9 pacienți / v imunoglobulina (2 g / kg timp de 2 zile) a determinat o ameliorare după 2-4 săptămâni, dar până la sfârșitul de 8 săptămâni epuizat treptat efectul terapeutic. Este curios că o ameliorare pe termen scurt a apărut pe fundalul unei scăderi a titrului de anticorpi la canalul de calciu. Cu toate acestea, sa observat această scădere peste o astfel de perioadă scurtă de timp, care se pare că a fost din cauza directă sau indirectă de anticorpi neutralizanți de imunoglobulină la canalele de calciu - adică, aceasta poate provoca o ameliorare clinică. Cu toate acestea, nu se poate exclude efectul întârziat al anticorpilor anti-idiotipici sau al altor mecanisme. Un raport lunar de administrare / v imunoglobulinei (2 g / kg timp de 5 zile) a dus la o îmbunătățire persistentă a unui pacient cu sindrom Lambert-Eaton miastenic, apărut în absența procesului de cancer cu semnificație clinică. După cum sa menționat deja, efectele secundare ale imunoglobulinei IV sunt relativ mici. Utilizarea imunoglobulinei și a plasmeferezei este constrânsă în principal de costul ridicat și de efectul relativ pe termen scurt, care necesită proceduri repetate periodice. Poate că, totuși, că adăugarea de corticosteroizi I / imunoglobuline administrate pe cale orală, potențează efectele sale și pentru a permite de a menține beneficiile clinice, fără a recurge la frecventa sa re-introducere.