Sindromul miastenic Lambert-Eaton: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Sindromul miastenic Lambert-Eaton este caracterizat prin slăbiciune musculară și fatigabilitate la efort, care sunt cele mai pronunțate la nivelul extremităților inferioare proximale și trunchiului și sunt uneori însoțite de mialgie. Implicarea extremităților superioare și a mușchilor extraoculari în sindromul miastenic Lambert-Eaton este mai puțin frecventă decât în miastenia gravis.

Pacienții cu sindrom miastenic Lambert-Eaton pot întâmpina dificultăți deosebite în ridicarea din poziția așezat sau culcat. Cu toate acestea, o tensiune musculară voluntară maximă, de scurtă durată, îmbunătățește temporar funcția musculară. Deși slăbiciunea severă a mușchilor respiratori este rară în sindromul miastenic Lambert-Eaton, recunoașterea acestei complicații, care este uneori principala manifestare a sindromului, poate salva vieți. Majoritatea pacienților cu sindrom miastenic Lambert-Eaton dezvoltă disfuncție autonomă, care se manifestă prin scăderea salivației, transpirație, pierderea reacțiilor pupilare la lumină, hipotensiune ortostatică și impotență. Majoritatea pacienților prezintă reflexe tendinoase profunde slăbite sau absente, dar acestea pot reveni la normal pentru scurt timp după o tensiune musculară maximă de scurtă durată, al cărei tendon este lovit la declanșarea reflexului.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Ce cauzează sindromul miastenic Lambert-Eaton?

Sindromul miastenic Lambert-Eaton apare mai des la bărbați decât la femei. La aproximativ două treimi dintre pacienți, în special la bărbații cu vârsta peste 40 de ani, sindromul miastenic Lambert-Eaton apare pe fondul unui neoplasm malign. Aproximativ 80% dintre aceștia prezintă cancer pulmonar cu celule mici, ale cărui manifestări pot fi evidente în momentul diagnosticării sindromului miastenic Lambert-Eaton, dar uneori devin sesizabile abia după câțiva ani. Mai rar, sindromul miastenic Lambert-Eaton apare fără legătură cu neoplasme maligne.

Patogeneza sindromului miastenic Lambert-Eaton

Datele experimentale indică faptul că perturbarea transmiterii neuromusculare și slăbiciunea musculară în sindromul miastenic Lambert-Eaton sunt asociate cu o scădere a eliberării de acetilcolină din terminațiile fibrelor motorii. Se presupune că procesul patologic este declanșat de mecanisme autoimune, în principal anticorpi împotriva canalelor de calciu dependente de potențial sau proteine asociate care modifică morfologia membranei, numărul de canale de calciu sau curentul de calciu prin aceste canale.

Rolul mecanismelor imune în patogeneza sindromului miastenic Lambert-Eaton a fost sugerat inițial de observațiile clinice. Acest lucru a fost indicat de asocierea frecventă a sindromului miastenic Lambert-Eaton cu boli autoimune (la pacienți fără neoplasme maligne) sau de importanța mecanismelor imune în patogeneza sindroamelor paraneoplazice (la pacienți cu neoplasme maligne). Prima dovadă directă a importanței mecanismelor imune a fost obținută prin transferul pasiv al deficitului fiziologic caracteristic sindromului miastenic Lambert-Eaton utilizând IgG. După injectarea de IgG de la un pacient cu sindrom miastenic Lambert-Eaton la șoareci, s-a observat o scădere a eliberării de acetilcolină din terminațiile nervoase, similară cu ceea ce s-a relevat în studiul biopsiei musculare intercostale la pacienți cu sindrom miastenic Lambert-Eaton. Efectul fiziopatologic al transferului pasiv a fost observat și atunci când eliberarea de acetilcolină a fost indusă prin stimulare electrică și depolarizare indusă de potasiu. Întrucât nu s-au observat modificări postsinaptice, efectul a fost atribuit unei perturbări a funcționării terminalelor motorii presinaptice.

În urma transferului pasiv de LEMS cu IgG, modificările concentrației de calciu extracelular pot crește eliberarea de acetilcolină din terminalele fibrelor motorii la niveluri normale. Acest lucru sugerează că IgG interferează cu fluxul de calciu prin canale de calciu voltaj-dependente specifice din membrana presinaptică. Deoarece aceste canale fac parte din particulele zonei active, nu este surprinzător faptul că microscopia electronică prin îngheț-fractură relevă modificări ale morfologiei particulelor zonei active în terminalele fibrelor nervoase de la pacienții cu LEMS și de la șoarecii cărora li s-a transferat pasiv IgG. Acest lucru poate oferi dovezi că canalele de calciu voltaj-dependente sunt ținta atacului imun în LEMS. Studii ulterioare au confirmat că IgG LEMS reduce numărul de particule din zona activă prin modularea antigenului. IgG specific sindromului miastenic Lambert-Eaton poate interfera, de asemenea, cu eliberarea mediatorilor simpatici sau parasimpatici prin afectarea funcționării unuia sau mai multor subtipuri de canale de calciu voltaj-dependente.

In vitro, s-a demonstrat că anticorpii specifici pentru sindromul miastenic Lambert-Eaton afectează funcția canalelor de calciu în celulele canceroase pulmonare cu celule mici, confirmând o legătură între prezența anticorpilor anti-canale de calciu și sindromul miastenic Lambert-Eaton indus de cancerul pulmonar cu celule mici. Canalele de calciu dependente de voltaj care influențează eliberarea de acetilcolină de către terminalele presinaptice la mamifere sunt predominant de tip P și Q. Astfel, deși IgG-urile asociate sindromului miastenic Lambert-Eaton sunt capabile să reacționeze cu diferite tipuri de canale de calciu în celulele canceroase pulmonare cu celule mici, afectarea eliberării de calciu de către terminalele motorii presinaptice în sindromul miastenic Lambert-Eaton este cel mai probabil explicată prin interacțiunea lor cu canalele de tip P.

Folosind metoda imunoprecipitării cu extract cerebelos uman și un ligand al canalelor de tip P și Q marcat cu izotopul 1125 (omega-conotoxină MVIIC), anticorpii împotriva canalelor de calciu voltaj-dependente au fost detectați în 66 din 72 de probe de ser obținute de la pacienți cu sindrom miastenic Lambert-Eaton, în timp ce anticorpii împotriva canalelor de tip N au fost detectați doar în 24 din 72 de cazuri (33%). Astfel, anticorpii împotriva canalelor de calciu voltaj-dependente de tip P și Q sunt detectați la majoritatea semnificativă a pacienților cu sindrom miastenic Lambert-Eaton și, aparent, mediază perturbarea transmiterii neuromusculare. Cu toate acestea, rezultatele obținute prin imunoprecipitare cu extracte marcate ar putea fi interpretate și în așa fel încât ținta reacției autoimune în sindromul miastenic Lambert-Eaton sunt proteinele strâns legate, mai degrabă decât canalele de calciu în sine. Pentru a respinge această presupunere, ar fi necesar să se demonstreze capacitatea anticorpilor de a reacționa cu componente proteice specifice ale canalelor de calciu, ceea ce s-a și realizat. Anticorpii la una sau ambele peptide sintetice ale subunității alfa2 a canalelor de calciu de tip P și Q au fost detectați la 13 din 30 de pacienți cu sindrom miastenic Lambert-Eaton. Într-un studiu efectuat pe 30 de probe de ser, 9 au reacționat cu un epitop, 6 cu celălalt și 2 cu ambii epitopi. Astfel, se acumulează dovezi că canalele de calciu de tip P și Q dependente de voltaj sunt principala țintă a atacului imun. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a identifica anticorpii și epitopii asociați cu modificările fiziopatologice în sindromul miastenic leucocitar (LEMS).

Ca și în alte boli autoimune, anticorpii din sindromul miastenic Lambert-Eaton pot fi îndreptați împotriva mai multor proteine. Astfel, la pacienții cu sindrom miastenic Lambert-Eaton, au fost identificați și anticorpi împotriva sinaptotagminei, imunizarea cu care poate induce un model de sindrom miastenic Lambert-Eaton la șobolani. Cu toate acestea, anticorpii împotriva sinaptotagminei au fost identificați doar la o proporție mică de pacienți cu sindrom miastenic Lambert-Eaton. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă anticorpii împotriva sinaptotagminei joacă vreun rol în patogeneza sindromului miastenic Lambert-Eaton, cel puțin la această proporție mică de pacienți, sau dacă aceasta este o manifestare a „suprapunerii antigenelor” cu producerea de anticorpi împotriva proteinelor strâns asociate cu canalele de calciu dependente de voltaj, care nu au nicio semnificație patogenetică.

Simptomele sindromului miastenic Lambert-Eaton

Varianta idiopatică a sindromului miastenic Lambert-Eaton poate apărea la orice vârstă, mai des la femei, și poate fi combinată cu alte boli autoimune, inclusiv patologia tiroidiană, diabetul zaharat juvenil și miastenia. Sindromul miastenic Lambert-Eaton se distinge de obicei ușor de miastenie prin distribuția slăbiciunii musculare. În același timp, simptomele sindromului miastenic Lambert-Eaton pot imita polineuropatia motorie și chiar boala neuronului motor. Sunt adesea necesare metode suplimentare de cercetare pentru a confirma diagnosticul și a exclude alte boli neuromusculare.

Diagnosticul sindromului miastenic Lambert-Eaton

EMG este deosebit de utilă în diagnosticul sindromului miastenic Lambert-Eaton. O creștere pe termen scurt a forței musculare după încărcarea maximă pe EMG corespunde unei creșteri a răspunsului M în timpul efortului voluntar maxim. Amplitudinea răspunsului M în timpul stimulării nervoase cu stimuli supramaximali singulari este de obicei redusă, ceea ce corespunde unei eliberări reduse de acetilcolină, insuficientă pentru a genera potențiale de acțiune în multe sinapse neuromusculare. Cu toate acestea, după tensiunea musculară voluntară maximă, amplitudinea răspunsului M crește pentru o perioadă de 10-20 s, ceea ce reflectă o creștere a eliberării de acetilcolină. Cu stimularea la o frecvență care depășește 10 Hz timp de 5-10 s, are loc o creștere temporară a amplitudinii răspunsului M. Stimularea la o frecvență de 2-3 Hz poate provoca o scădere cu o scădere a amplitudinii răspunsului M, în timp ce după încărcare, are loc recuperarea și o creștere a amplitudinii răspunsului M cu 10-300%. EMG cu ac înregistrează potențiale de unitate motorie pe termen scurt cu amplitudine mică și potențiale polifazice variabil crescute. În EMG cu fibre individuale, intervalul interpotențial mediu poate fi crescut chiar și în mușchii clinic intacți, reflectând o transmitere neuromusculară afectată. Modificările EMG după încărcarea maximă și stimulare ajută la diferențierea sindromului miastenic Lambert-Eaton de polineuropatia motorie, boala neuronului motor și miastenie.

Examinarea biopsiei musculare în sindromul miastenic Lambert-Eaton este de obicei normală, dar ocazional se constată modificări nespecifice, cum ar fi atrofia fibrelor de tip 2. Deși datele disponibile indică un rol important al tulburărilor în transmiterea neuromusculară, în special la nivel presinaptic, microscopia electronică convențională nu relevă de obicei modificări. Doar o tehnică avansată de microscopie electronică prin congelare-fractură relevă modificări specifice, dar această tehnică nu este utilizată în mod curent în laboratoarele clinice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Tratamentul sindromului miastenic Lambert-Eaton

În sindromul miastenic Lambert-Eaton, care apare pe fondul unui neoplasm malign, tratamentul trebuie să vizeze în primul rând combaterea tumorii. Terapia tumorală cu succes poate duce la regresia simptomelor și la infarct miocardic. În sindromul miastenic Lambert-Eaton care nu este asociat cu neoplasme maligne, tratamentul trebuie să vizeze procesele imune și creșterea aportului de calciu. Aceasta din urmă poate fi obținută prin blocarea eliberării de potasiu din celulă la nivelul terminalului presinaptic. 3,4-diaminopiridina poate fi utilizată pentru a obține acest efect fiziologic. S-a demonstrat că acest compus este capabil să reducă severitatea manifestărilor motorii și vegetative ale sindromului miastenic Lambert-Eaton. Doza eficientă de 3,4-diaminopiridină variază între 15 și 45 mg/zi. Administrarea medicamentului într-o doză care depășește 60 mg/zi este asociată cu riscul de a dezvolta convulsii epileptice. La administrarea de doze mai mici, sunt posibile reacții adverse precum parestezii, creșterea secreției bronșice, diaree și palpitații. În prezent, medicamentul nu este utilizat pe scară largă în practica clinică.

Ameliorarea simptomatică în sindromul miastenic Lambert-Eaton poate fi obținută și cu guanidină, dar acest medicament este foarte toxic. În același timp, s-a raportat că o combinație de doze mici de guanidină (sub 1000 mg/zi) cu piridostigmină este sigură și poate oferi un efect simptomatic pe termen lung în sindromul miastenic Lambert-Eaton.

Pe termen lung, tratamentul sindromului miastenic Lambert-Eaton ar trebui să vizeze eliminarea cauzei care stă la baza restricționării intrării calciului în celulă, adică procesele imune și producția de anticorpi împotriva canalelor de calciu dependente de voltaj ale terminalelor presinaptice. În sindromul miastenic Lambert-Eaton, corticosteroizii, plasmafereza și imunoglobulina intravenoasă s-au dovedit a fi eficiente. Cu toate acestea, experiența cu acești agenți este limitată și nu există date științifice relevante care să ghideze o alegere rațională a tratamentului pentru un anumit pacient. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, crossover, de 8 săptămâni, efectuat pe 9 pacienți, imunoglobulina intravenoasă (2 g/kg timp de 2 zile) a dus la o ameliorare în decurs de 2-4 săptămâni, dar până la sfârșitul celor 8 săptămâni, efectul terapeutic s-a diminuat treptat. Interesant este că ameliorarea pe termen scurt a avut loc pe fondul unei scăderi a titrului de anticorpi împotriva canalelor de calciu. Cu toate acestea, scăderea a fost observată pentru o perioadă atât de scurtă de timp încât probabil s-a datorat neutralizării directe sau indirecte a anticorpilor canalelor de calciu de către imunoglobulină, care ar fi putut fi cauza ameliorării clinice. Cu toate acestea, nu se poate exclude o acțiune întârziată a anticorpilor antiidiotipici sau un alt mecanism. Într-un raport, administrarea lunară de imunoglobulină intravenoasă (2 g/kg timp de 5 zile) a dus la o ameliorare susținută la un pacient cu sindrom miastenic Lambert-Eaton, care s-a dezvoltat în absența unui proces oncologic evident. După cum s-a menționat deja, efectele secundare ale imunoglobulinei intravenoase sunt relativ puține. Utilizarea imunoglobulinei și a plasmoferezei este limitată în principal de costul ridicat și de durata relativ scurtă a efectului, necesitând proceduri regulate repetate. Este posibil, totuși, ca adăugarea de corticosteroizi administrați oral la imunoglobulina intravenoasă să potențeze acțiunea acesteia și să permită menținerea efectului clinic fără a recurge la administrări repetate frecvente.