Sindrom hiper-IgM legat de tip 1 (HIGM1)

Sindromul hiper-IgM de tip 1 legat de X (NIGM1) este cea mai comună formă a bolii: această variantă reprezintă aproximativ 70% din cazurile de sindroame hiper-IgM.

Cu mai mult de 10 ani în urmă, a fost descoperită o genă a cărei mutații conduc la dezvoltarea formei HIGM1 a bolii. În 1993, cinci grupuri de studiu independente au publicat rezultate care arată că mutațiile din gena ligandului CD40 (CD40L) sunt un defect molecular care stă la baza formei X legate de sindromul hiper-IgM. Gena care codifică proteina gp39 (CD154) - CD40L este localizată pe brațul lung al cromozomului X (Xq26-27). Ligandul CD40 este exprimat pe suprafața limfocitelor T activate.

Pana in prezent, au fost descoperite mai mult de 100 de mutatii unice ale genei CD40L. Mutațiile apar în întreaga gena. Cu unele mutații, cantități mici de CD40L pot fi exprimate, ceea ce determină un fenotip clinic mai blând al bolii. O gamă largă de manifestări infecțioase la pacienții cu XHIGM se datorează imunodeficienței combinate. Defectul este o consecință directă a interacțiunii anticorp pereche receptor CD40-CD40L violare, ceea ce duce la o perturbare a semnalului prin CD40 B-limfocite și sinteza IgG. Defect Cell, datorită cărora rupte rezistență anti-infecțios împotriva agenților patogeni intracelulari și infecțiile oportuniste se dezvolte și perturbat maturarea limfocitelor T cauzată de încălcarea interacțiunii limfocitelor T cu celulele prezentatoare de antigen (APC). Nivelurile probabile ale IgM la pacienții crește cu vârsta, în special în cazurile de terapie de substituție cu debut tardiv, care reflectă un grad mai mare de stimulare antigenică cronică decât o consecință directă a defectului molecular.

Simptomele sindromului hiper-IgM legat de X de tip 1 (NIGM1)

Primele manifestări clinice ale HIGM1 pot fi atribuite infecțiilor din diferite locații.

Ca și în cazul altor defecte ale produsului anticorp, imaginea clinică a HIGMI este dominată de infecții bacteriene repetate. Cu cea mai mare frecvență, se remarcă implicarea diferitelor departamente ale sistemului bronho-pulmonar, organele ORL. Pneumonia repetată se caracterizează printr-o tendință de curgere prelungită, un răspuns inadecvat la terapia antibiotică standard.

În plus, spectrul infecțios conține Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacteria, adică infecții oportuniste specifice defectelor celulare. Infecțiile virale și fungice sunt de asemenea observate. Aproximativ o treime din pacienții cu hiper-IgM diagnosticați cu o stare de imunodeficiență sunt plasați atunci când un pacient dezvoltă pneumonie pneumocistă la vârsta de 1 an.

Caracteristic pentru sindromul XHIGM este implicarea tractului gastro-intestinal în procesul infecțios, cu leziuni ulcerative ale diferitelor departamente. Diareea care se dezvoltă la 50% dintre pacienți poate fi atât acută, cât și cronică și, adesea, este cauzată de criptosporidioză. Această infecție este, de asemenea, asociată cu o incidență ridicată a cholangitei sclerozante - o complicație severă și adesea fatală a sindromului gynep-IgM legat de X. Incidenta mare a tumorilor hepatice si a tractului biliar este, de asemenea, caracteristica pacientilor cu XHIGM. În mod normal, CD40 nu este exprimat prin epiteliu biliar, iar expresia sa apare atunci când are loc inflamația, infecția. Lipsa de legare a celulelor CD40 de epiteliu biliar cu ligand CD40 conduce la proliferarea lor necontrolată. Deteriorarea hepatică la acest grup de pacienți poate fi identificată ca fiind una dintre cele mai grave complicații care determină cursul și prognosticul bolii.

Dintre infecțiile sistemului nervos central la pacienții cu sindrom hiper-IgM, se observă meningoencefalita datorată enterovirusurilor și toxoplasmei.

Cea mai frecventă manifestare neinfecțioasă a bolii este neutropenia. Neytoropeniya, cu recurente apare stomatita la 50% din cazurile de sindrom hiper-IgM X-linkată, unii pacienți în timpul neutropenie, severe, cu recăderi frecvente, în timp ce altele - este intermitent în natură, neutropenia geneza la XH1GM nu este clar, autoanticorpii neutrofilelor nu este definit , nu există o corelație clară între varianta de mutație în gena ligandului CD40 și dezvoltarea neutropeniei. Neutropenia se găsește, de asemenea, la pacienții infectați cu infecția cu parvovirus B19. Limfocite B, celule epiteliale timice și posibil altele (micromediu celulelor maduvei osoase) secreta stimulare a coloniilor granulocitare factor ca răspuns la stimularea receptorilor CD40, însă acest lucru nu se explică prin neutropenia absență în restul pacienților cu ligand deficit de CD40.

Tulburările autoimune sunt o manifestare caracteristică a sindromului hiper-IgM. Printre complicațiile autoimune, frecvența colitei ulceroase nespecifice, colangita sclerozantă este ridicată. Au fost dezvoltate, de asemenea, citopenie imună, artrită seronegativă, nefrită,

Pentru forma X-linked sindromul Giler-IgM se caracterizează prin limfadenopatie, în unele cazuri semnificative, hepatosplenomegalie. Pacientii ganglionare cu deficit de CD40L sunt caracterizate prin perturbarea structurii, hipoplazie sau absența centrelor germinale, datorită interacțiunii ineficiente a CD40-CD40L în zonele eksgrafollikulyarnyh și, în consecință, perturbarea recrutării celulare centrelor terminale progenitoare.

Diagnosticul sindromului hiper-IgM legat de X de tip 1 (NIGM1)

Din punct de vedere imunologic, pacienții cu mutații CD40L sunt caracterizați printr-o scădere bruscă a IgG serică, IgA, IgE la niveluri normale sau ridicate de IgM.

Numărul de limfocite B și subpopulații majore de limfocite normal circulant, deși populația IgDSD27 + limfocitele B de memorie la acești pacienți este mult redus. In cele mai multe cazuri, răspunsul proliferativ la anticorpi anti-CD3 și PHA nu este rupt, teste cutanate pozitive cu antigene bacteriene și fungice. Receptor CD40 Funcția limfocitelor B sub forma de hiper-IgM X-linked conservate așa cum sa demonstrat prin capacitatea in vitro de producție IgG și IgE limfocitele din sângele periferic, atunci când incubarea lor cu anticorpul anti-CD40 sau CD40L solubil, în prezența citokinelor. La pacienții cu formă X-linked este absent sau redus drastic (rar) expresia CD40L activate CD4 + limfocite, care este un criteriu de diagnostic pentru forma X-linked hiper-IgM,

Tratamentul sindromului hiper-IgM legat de X de tip 1 (NIGM1)

Dacă vârsta pacientului este mai mică de 8 ani, în absența unor manifestări infecțioase grave și, de asemenea, în prezența unui donator optim, transplantul de celule stem din măduva osoasă este o terapie de alegere. Tratamentul conservator XHIGM constă în înlocuirea profilactică cu preparate intravenoase de imunoglobulină (DIGI) în doze de 400-600 mg / kg pe lună.

Nivelul de pre-transfuzie al IgG la pacienți trebuie menținut la o concentrație de 500 mg / dl. Controlul infecțiilor se realizează prin menținerea unui nivel normal de IgG seric, terapie cu antibiotice. Copiii mici sunt deosebit de sensibili la infecția cu pneumocist și pneumonie și, prin urmare, trebuie să primească profilaxie cu trimetoprim / sulfametoxazol (biseptol). Pacienții cu neutropenie sunt prescrise preparate granulate pentru un factor de stimulare a coloniilor citotoxice (granitocit, neurogen). În dezvoltarea complicațiilor autoimune severe, în terapie se includ glucocorticosteroizi, medicamente imunosupresoare, imunoglobulină intravenoasă în doze mari (1-5 g / kg). Pentru a preveni dezvoltarea leziunilor hepatice și ale tractului biliar, este necesară monitorizarea atentă a stării lor, inclusiv a ecografiei regulate, dacă este necesar, a biopsiei hepatice. Deoarece dezvoltarea colangitei cronice la acești pacienți este asociată cu criptosporidioza, este necesar să se excludă posibile surse de infecție, adică utilizați apă fiartă sau filtrată.

Prognosticul sindromului hiper-IgM legat de X de tip 1 (NIGM1)

Prognoza pe termen lung a XHIGM rămâne nefavorabilă. Un studiu european multicentric a arătat că doar 20% dintre pacienți supraviețuiesc la vârsta de 25 de ani. Cauzele de deces sunt infectie la o vârstă timpurie, boli ale proceselor hepatice și tumorale, în această privință, tratamentul optim al acestor pacienți este transplantul de măduvă osoasă de la un frate identic HLA, donator de sânge din cordonul ombilical identic sau fără legătură este parțial compatibil. Desi primele rapoarte de transplant de măduvă osoasă la acești pacienți au fost foarte încurajatoare, rezultatele unui studiu recent la pacientii cu XHIM, transplantate în centre europene, a arătat doar o rată de supraviețuire de 68%.