Sifilis terțiar: simptome și complicații

Sifilisul terțiar este faza tardivă, simptomatică a infecției cu Treponema pallidum, care se dezvoltă la ani sau decenii după infecția inițială dacă tratamentul este netratat sau inadecvat. În această etapă, sunt afectate diverse organe și sisteme: pielea și țesuturile moi (forma gumatoasă), sistemul cardiovascular (forma cardiovasculară, cel mai adesea aortită sifilitică și sechelele acesteia) și sistemul nervos (neurosifilis tardiv). Ghidurile actuale subliniază: chiar dacă se suspectează sifilisul terțiar, testele de diagnostic și tratamentul trebuie inițiate fără întârziere. [1]

Din punct de vedere epidemiologic, stadiul terțiar este acum mai puțin frecvent decât în era pre-antibiotică; cu toate acestea, pe fondul unei creșteri a incidenței generale a sifilisului în Europa și la nivel global, medicii observă din nou complicații tardive mai frecvent. În 2023, au fost înregistrate 41.051 de cazuri confirmate de sifilis în țările Uniunii Europene și Spațiului Economic European (9,9 la 100.000 de locuitori), ceea ce reprezintă cu 13% mai mult decât în 2022; această tendință crește numărul de pacienți care pot ajunge în stadii tardive fără tratament. [2]

Este important să se facă distincția între sifilisul „latent tardiv” (un stadiu serologic activ, dar asimptomatic) și sifilisul „terțiar” (cu afectare a organelor). Acest lucru determină atât regimul de tratament, cât și necesitatea testării lichidului cefalorahidian și a metodelor instrumentale suplimentare. Conform ghidurilor americane, tuturor pacienților cu sifilis terțiar li se recomandă să se efectueze o puncție lombară înainte de începerea tratamentului, deoarece strategia de tratament se schimbă atunci când se detectează neurosifilisul. [3]

Complicațiile care pun viața în pericol includ aortopatia sifilitică cu anevrism aortic ascendent și regurgitare valvulară, forme severe de neurosifilis tardiv și leziuni gingivale distructive ale organelor interne. Chiar și în acest stadiu, terapia antibacteriană inhibă activitatea agentului patogen și previne distrugerea ulterioară a țesuturilor, dar nu este întotdeauna capabilă să inverseze daunele deja produse. Acest lucru subliniază valoarea diagnosticului precoce și a urmăririi pe termen lung după tratament. [4]

Ce se întâmplă în sifilisul terțiar: patogeneză și ținte

Patogeneza sifilisului terțiar implică persistența prelungită a Treponemei pallidum cu inflamație granulomatoasă cronică. Guma este o leziune focală caracteristică, cu un centru necrotic și o creastă de țesut de granulație; poate apărea la nivelul pielii, oaselor, ficatului, tractului respirator superior și practic oricărui organ, distrugând și deformând treptat țesutul. Gumele sunt adesea unifocale, cresc lent și pot imita o tumoră la imagistică. [5]

Forma cardiovasculară afectează predominant aorta ascendentă: mezoaortita sifilitică provoacă dilatare, formare de anevrisme, precum și stenoză a orificiilor arterelor coronare și regurgitare aortică. Deși această complicație a devenit rară, practica clinică modernă descrie cazuri cu amenințarea rupturii aortice și o combinație cu neurosifilis - o reamintire a faptului că afecțiunea „clasică” rămâne relevantă dacă infecția a fost netratată pentru o perioadă lungă de timp. [6]

Neurosifilisul tardiv este un termen larg, care cuprinde totul, de la forme parenchimatoase (paralizie progresivă, tabes dorsalis) până la leziuni meningovasculare, accidente vasculare cerebrale la pacienți relativ tineri și declin cognitiv cronic. Neurosifilisul poate apărea în orice stadiu, dar cu o progresie prelungită netratată, probabilitatea și severitatea afectării cresc. Spectrul clinic variază de la dureri de cap și tulburări de vedere până la ataxie și demență. [7]

Contextul imunopatologic al etapei terțiare explică două aspecte clinice cheie: în primul rând, simptomele progresează adesea de-a lungul anilor și sunt deghizate în alte boli (vasculită, tumori, boli degenerative); în al doilea rând, terapia antibacteriană oprește activitatea treponemelor, dar nu inversează întotdeauna leziunile structurale existente (de exemplu, modificări poststenotice ale aortei sau pierderi neuronale). Acest lucru necesită un management multidisciplinar: specialist în boli infecțioase, cardiolog, chirurg vascular, neurolog. [8]

Forme clinice și semne principale

Trei „linii” de sifilis terțiar sunt sifilisul gumatos, sifilisul cardiovascular și sifilisul neurosifilis tardiv. Forma gumatosă se manifestă prin noduli și infiltrate nedureroase sau moderat dureroase, predispuse la dezintegrare și formarea de ulcere cu margini dense; leziunile sunt adesea solitare, dar pot fi multiple și pot implica diferite organe. Afectarea palatului superior și a septului nazal poate duce la perforație și deformare. [9]

Forma cardiovasculară se prezintă de obicei cu semne de regurgitare aortică (dificultăți de respirație, oboseală, fenomene pulsatile), durere toracică datorată dilatării aortice sau ischemie datorată stenozei coronariene. Examinarea instrumentală relevă dilatarea rădăcinii aortice, un anevrism aortic ascendent și uneori semne de inflamație activă pe baza tomografiei cu emisie de pozitroni/tomografiei computerizate. [10]

În neurosifilisul tardiv, durerile de cap persistente, deficiențele de vedere și auz, ataxia, paresteziile, durerea neuropatică, disfuncția sfincterului, accidentul vascular cerebral la o vârstă fragedă și modificările cognitive și comportamentale progresive sunt alarmante. În unele cazuri, sifilisul ocular și auricular „însoțește” forma de neurosifilis, necesitând același regim de tratament agresiv ca în cazul neurosifilisului. [11]

Un grup separat de manifestări sunt „gumele rare” ale organelor interne (ficat, splină, țesut osos), care imită tumori sau infecții specifice. În ultimii ani, au fost descrise cazuri clinice de gumele hepatice și osoase la persoane imunocompromise, subliniind necesitatea unei căutări țintite a sifilisului în diagnosticul diferențial al „leziunilor neclare”. [12]

Tabelul 1. Sifilis terțiar: forme și indicii clinice cheie

Formă	„Falize” tipice	La ce să fii atent în timpul unui examen
Gumatos	Noduli/infiltrate predispuși la dezintegrare; deformări ale nasului/palatului	Ecografie/RMN/CT a leziunilor; biopsie dacă există dubii
Cardiovascular	Dificultăți de respirație, regurgitație aortică, durere în piept	Ecocardiografie computerizată (ECG), angiografie CT aortei, PET/CT
Neurosifilis tardiv	Dureri de cap, ataxie, declin cognitiv, accident vascular cerebral	Puncție lombară, RMN cerebral, oftalmo-/otoreviziune

Diagnosticare: algoritm pas cu pas cu accent pe focare

Primul pas este confirmarea serologică a naturii sifilitice a procesului: o combinație de teste treponemice și un test cantitativ non-treponemic pentru titrul inițial. În stadiul terțiar, titrurile non-treponemice pot fi scăzute, dar dinamica lor servește drept ghid pentru eficacitatea tratamentului, așa că un titru cantitativ este întotdeauna necesar. [13]

Al doilea pas este evaluarea sistemului nervos. Conform ghidurilor americane, toți pacienții cu sifilis terțiar ar trebui să își examineze lichidul cefalorahidian înainte de tratament; dacă se detectează anomalii ale lichidului cefalorahidian, tratamentul se administrează conform schemei terapeutice pentru neurosifilis. Acest lucru este crucial: schemele terapeutice și durata acestora variază, iar rezultatele sunt mai bune dacă neurosifilisul este recunoscut înainte de a fi prescris un regim terapeutic „nepotrivit”. [14]

A treia etapă este verificarea instrumentală a afectării organelor. Dacă se suspectează o formă cardiovasculară, se efectuează ecocardiografie (evaluarea regurgitării și a dimensiunii rădăcinii aortice) și angiografie computerizată-tomografie aortică; dacă este indicat, se efectuează tomografie cu emisie de pozitroni/tomografie computerizată pentru a detecta inflamația peretelui. Focarele gomatoase sunt evaluate prin ecografie sau imagistică prin rezonanță magnetică; în caz de dubiu, se efectuează o biopsie. [15]

A patra etapă este screening-ul pentru infecții concomitente și factori de risc. Toți pacienții sunt testați pentru virusul imunodeficienței umane (HIV); dacă rezultatul este negativ și riscul este ridicat, se discută profilaxia infecției cu HIV la pacienții vulnerabili. Dacă este indicat, este inclusă testarea pentru hepatita virală și alte infecții cu transmitere sexuală. Apoi, se elaborează un plan de supraveghere cu puncte de urmărire serologică. [16]

Tabelul 2. Mini-algoritm pentru diagnosticarea sifilisului terțiar

Pas	Acţiune	Pentru ce
1	Serologie duală cu titru cantitativ	Confirmați sifilisul și obțineți un punct zero
2	Puncție lombară	Excludeți/confirmați neurosifilisul și selectați un regim terapeutic
3	Verificarea instrumentală a leziunilor de organe	Planificați tratamentul (chirurgie cardiacă, oncodiagnostic etc.)
4	Screening pentru infecții concomitente, plan de monitorizare	Management cuprinzător al siguranței și al rezultatelor

Diagnostic diferențial: de la „pseudotumoară” la vasculită

Leziunile gumatoase trebuie distinse de neoplasmele maligne, tuberculoză, micoze profunde, sarcoidoză și vasculită granulomatoasă. Biopsia (inflamație granulomatoasă cu necroză), serologia pentru sifilis și regresia leziunii după tratamentul etiotrop - o trăsătură caracteristică a gumelor - pot fi de ajutor. [17]

Forma cardiovasculară se diferențiază de anevrisme degenerative, vasculită (inclusiv arterita cu celule gigante) și aortopatie ereditară. Vârsta pacientului, simptomele concomitente de sifilis și serologia pozitivă ghidează diagnosticul; PET/CT și dinamica în timpul tratamentului ajută la confirmarea activității inflamatorii. [18]

Neurosifilisul tardiv trebuie diferențiat de bolile neurodegenerative (boala Alzheimer, degenerarea frontotemporală), leziunile inflamatorii și vasculare. Factorii cheie includ modificările lichidului cefalorahidian, markerii treponemali din lichidul cefalorahidian și răspunsul la terapia cu penicilină. În caz de îndoială, tratamentul neurosifilisului este abordarea preferată, deoarece întârzierea crește riscul de leziuni ireversibile. [19]

În cele din urmă, se ia întotdeauna în considerare posibilitatea unei combinări de forme: aortita sifilitică și neurosifilisul pot coexista la același pacient, ceea ce dictează un plan combinat - terapie etiotropă plus monitorizare cardio/neuronală și, dacă este necesar, chirurgie aortică. [20]

Tabelul 3. Diagnostic diferențial pe „ramuri”

Ramură	Condiții similare	Care este diferența?
Gummas	Tumori, tuberculoză, micoze profunde, sarcoidoză	Biopsie, serologie, regresie la penicilină
Aortă	Anevrisme degenerative, vasculită, sindrom Marfan	Afectarea rădăcinii aortice, PET/CT, serologie
Sistemul nervos	Neurodegenerare, vasculită, infecții	Lichidul cefalorahidian (teste VDRL/treponemale), RMN, răspuns la terapie

Tratament

Principiul de bază: înainte de a trata „ca terțiar”, asigurați-vă că nu există neurosifilis – acest lucru determină alegerea schemei terapeutice. Toți pacienții suspectați de sifilis terțiar sunt supuși unei puncții lombare; dacă se detectează anomalii ale lichidului cefalorahidian, schema terapeutică este trecută la schema terapeutică pentru neurosifilis. Această abordare reduce riscul de subtratament și de cure repetate. [21]

Dacă datele privind lichidul cefalorahidian nu prezintă aspecte deosebite și cazul este gummatos sau cardiovascular fără afectare neuronală, tratamentul standard în SUA este benzatin benzilpenicilină 2,4 milioane de unități internaționale administrată intramuscular o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni (un total de 7,2 milioane de unități internaționale). Acesta este un regim pentru sifilisul tardiv, utilizat pentru formele terțiare „non-neuroale”. Cu tratament, gumele regresează de obicei în câteva săptămâni până la luni. [22]

Pentru neurosifilis, sifilis ocular sau auricular, se administrează intravenos doze mari de benzilpenicilină hidrosolubilă timp de 10-14 zile (schema standard a Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor); apoi, conform recomandărilor SUA, se pot adăuga 1-3 injecții săptămânale de benzatin benzilpenicilină 2,4 milioane de unități internaționale pentru a „uniforma” durata totală a terapiei. În Regatul Unit, sunt permise și alternative în caz de intoleranță - ceftriaxonă 2 grame intramuscular/intravenos timp de 10-14 zile - la discreția unui specialist. [23]

Ghidurile britanice din 2024 menționează în mod specific rolul corticosteroizilor în neurosifilis: prednisolon 40-60 miligrame o dată pe zi, timp de 3 zile, începând cu 24 de ore înainte de antibiotice, pentru a reduce riscul de agravare a inflamației. Acest lucru este important în special pentru sifilisul ocular și auricular, unde umflarea și inflamația pot agrava vederea sau pierderea auzului. Decizia este luată de un specialist pe baza raportului risc/beneficiu. [24]

În cazurile de alergie reală la penicilină la femeile care nu sunt însărcinate și în absența neurosifilisului, se discută scheme terapeutice alternative: doxiciclină 200 de miligrame de două ori pe zi, timp de 28 de zile, sau amoxicilină 2 grame de trei ori pe zi plus probenecid 500 de miligrame de patru ori pe zi, timp de 28 de zile (ghiduri din Regatul Unit). Cu toate acestea, baza de dovezi este mai slabă decât în cazul penicilinei; monitorizarea serologică este obligatorie. La femeile însărcinate nu există alternative; sunt indicate desensibilizarea și tratamentul cu penicilină. [25]

Sifilisul terțiar cardiovascular este tratat în comun de cardiologi și chirurgi vasculari. Antibioticele tratează infecția, dar nu corectează consecințele mecanice: dilatarea aortei, insuficiența valvulară sau stenoza coronariană. Corecția chirurgicală (înlocuirea valvei/aortei) este adesea necesară după eliminarea infecției sau simultan, pentru indicații de urgență. Unele centre preferă terapia cu penicilină „neuro-schemă” pentru forma cardiovasculară; aceasta se decide individual. [26]

Leziunile gumatoase ale pielii și organelor se ameliorează adesea semnificativ în primele luni de tratament; defectele mari necesită adesea intervenții chirurgicale reconstructive sau corecție ORL (de exemplu, în cazurile de perforații septale nazale sau defecte palatine). Monitorizarea biopsiei nu este de obicei necesară dacă se obține o regresie clinică și radiologică cu regimul de tratament corect. [27]

Reacția Jarisch-Herxheimer — o deteriorare acută în prima zi de terapie (febră, frisoane, tahicardie, durere crescută) — apare și în stadii ulterioare. De obicei, este autolimitată și necesită suport simptomatic; în formele neurologice, oculare și auditive, este logic să se discute în prealabil o cură scurtă de steroizi, așa cum recomandă Asociația Britanică. [28]

Monitorizarea serologică după tratamentul sifilisului terțiar se efectuează la momente standard (de obicei la 6, 12 și 24 de luni) cu evaluarea unei scăderi de patru ori a titrului non-treponemic. Cu toate acestea, în formele foarte tardive, progresia poate fi mai lentă, iar unii pacienți rămân „serofasti”. Stabilizarea clinică și instrumentală a leziunilor și absența semnelor de recidivă sunt mai importante. În caz de îndoială, se ia în considerare reevaluarea lichidului cefalorahidian și reterapia. [29]

În cele din urmă, tratamentul implică mai mult decât simple antibiotice. Testarea pentru virusul imunodeficienței umane și alte infecții cu transmitere sexuală este întotdeauna inclusă, partenerii sunt informați și se elaborează un plan de prevenție secundară și monitorizare, în special pentru leziunile cardiovasculare (ecocardiografie/angiografie computerizată-tomografie aortică repetată conform programului). Această abordare interdisciplinară îmbunătățește prognosticul pe termen lung. [30]

Tabelul 4. Ghiduri terapeutice în funcție de formă

Situația clinică	Schema de bază	În plus
Gomatos/cardiovascular (fără neurosifilis)	Benzatină-benzilpenicilină 2,4 milioane de unități intramuscular săptămânal × 3 (total 7,2 milioane de unități)	Serologie 6-12-24 luni; în caz de cardioformă - observație de către un chirurg cardiolog
Neurosifilis/ocular/auricular	Benzilpenicilină hidrosolubilă intravenos timp de 10-14 zile; apoi injecții intramusculare a câte 2,4 milioane de unități la fiecare 1-3 săptămâni.	Luați în considerare o cură scurtă de steroizi; RMN/oftalmo/otomonitorizare
Intoleranță la penicilină (în afara sarcinii)	Ceftriaxonă 2 g intramuscular/intravenos timp de 10-14 zile (neuroform) sau doxiciclină/amoxicilină+probenecid timp de 28 zile (non-neuro)	Control strict al eficacității; doar penicilină pentru femeile însărcinate

Complicații și prognostic: ce se schimbă după tratament

Fără tratament, sifilisul terțiar duce la consecințe severe: ruptură de anevrism aortic, insuficiență cardiacă progresivă cu regurgitare aortică, accidente vasculare cerebrale și afectare cognitivă ireversibilă, precum și distrugerea oaselor și a țesuturilor moi. Organizația Mondială a Sănătății afirmă clar: faza terțiară poate afecta creierul, nervii, ochii, ficatul, inima, vasele de sânge, oasele și articulațiile și poate duce chiar la deces. [31]

După un tratament adecvat cu penicilină, prognosticul depinde de amploarea leziunilor structurale deja prezente. Gingiile regresează de obicei, se cicatrizează și încetează să mai progreseze; deficitele neurologice se pot stabiliza sau se pot ameliora parțial, dar nu sunt întotdeauna complet reversibile; aortopatia necesită o soluție chirurgicală cardiacă separată și monitorizare pe tot parcursul vieții. [32]

„Curba” serologică în formele tardive scade mai lent decât în formele incipiente; absența unui declin de cvadruplu într-un interval de timp strict nu echivalează cu un eșec dacă există un efect clinic și instrumental și reinfecția a fost exclusă. În cazurile discutabile, se efectuează o examinare repetată a lichidului cefalorahidian și se discută o reterapie. [33]

La nivel populațional, o reducere a incidenței formelor terțiare se realizează prin diagnosticarea precoce și disponibilitatea penicilinei. Creșterea incidenței generale în Europa este un semnal pentru consolidarea screening-ului și a trimiterilor pentru a preveni pierderea pacienților din urmărire și dezvoltarea complicațiilor tardive ani mai târziu. [34]

Prevenire și monitorizare: cum să prevenim formele tardive

Prevenirea sifilisului terțiar implică detectarea și tratamentul precoce al stadiilor incipiente. În practică, aceasta înseamnă un prag scăzut pentru testarea oricăror sindroame ulcerative/eruptive cutanate, screening regulat al grupurilor cu risc, contactarea partenerilor și acces rapid la penicilină. Aceste principii sunt încorporate în ghidurile internaționale și rămân cel mai bun „vaccin” împotriva complicațiilor tardive. [35]

Pentru pacienții cu forme tardive, se elaborează un plan de monitorizare: serologie la 6, 12 și 24 de luni, monitorizare clinică și instrumentală a focarelor (ecocardiografie/angiografie computerizată pentru cardioformă; RMN și testare neurologică pentru neuroformă; pentru gume, evaluare clinică și radiologică a regresiei). În absența dinamicii sau în caz de recidivă a simptomelor, se efectuează o evaluare neprogramată. [36]

Echipele medicale discută în prealabil posibilitatea unei reacții Jarisch-Herxheimer, prescriu suport simptomatic și, în cazul sindroamelor neuro-/oculare/otomorfe, o cură profilactică scurtă de steroizi, conform ghidurilor britanice. Pacientul este educat cu privire la semnele de deteriorare (agravarea deficitelor neurologice, durere toracică de nouă apariție, senzație de apăsare în piept, scăderea vederii/auzului), care necesită asistență medicală imediată. [37]

În cele din urmă, toți pacienții sunt testați pentru virusul imunodeficienței umane (HIV); dacă rezultatul este negativ și există un risc semnificativ, se discută profilaxia HIV, deoarece profilaxia combinată reduce povara coinfecțiilor și îmbunătățește rezultatele pe termen lung. Aceasta face parte din îngrijirea completă pentru persoanele cu infecții cu transmitere sexuală. [38]