Myorelaxante

Relaxantele musculare (MR) sunt medicamente care relaxează mușchii striați (voluntari) și sunt utilizate pentru a crea mioplegie artificială în anesteziologie și resuscitare. La începutul utilizării lor, relaxantele musculare erau numite medicamente asemănătoare curarei. Acest lucru se datorează faptului că primul relaxant muscular - clorura de tubocurarină - este principalul alcaloid al curarei tubulare. Primele informații despre curară au pătruns în Europa acum mai bine de 400 de ani, după întoarcerea expediției lui Columb din America, unde indienii americani foloseau curara pentru a lubrifia vârfurile de săgeți atunci când trăgeau cu arcul. În 1935, King a izolat din curară principalul său alcaloid natural - tubocurarina. Clorura de tubocurarină a fost utilizată pentru prima dată într-o clinică pe 23 ianuarie 1942, la Spitalul Homeopat din Montreal, de către Dr. Harold Griffith și rezidentul său Enid Johnson în timpul unei apendicectomii la un instalator în vârstă de 20 de ani. Acesta a fost un moment revoluționar pentru anesteziologie. Odată cu apariția miorelaxantelor în arsenalul mijloacelor medicale, chirurgia a cunoscut o dezvoltare rapidă, ceea ce i-a permis să atingă culmile actuale și să efectueze intervenții chirurgicale pe toate organele la pacienți de toate vârstele, începând din perioada neonatală. Utilizarea miorelaxantelor a făcut posibilă crearea conceptului de anestezie multicomponentă, ceea ce a permis menținerea unui nivel ridicat de siguranță a pacientului în timpul intervențiilor chirurgicale și al anesteziei. Este în general acceptat că din acest moment anesteziologia a început să existe ca specialitate independentă.

Există multe diferențe între relaxantele musculare, dar în principiu acestea pot fi grupate după mecanismul de acțiune, viteza de debut a efectului și durata acțiunii.

Cel mai adesea, relaxantele musculare sunt împărțite în două mari grupe, în funcție de mecanismul lor de acțiune: depolarizante și nedepolarizante sau competitive.

Pe baza originii și structurii lor chimice, relaxanții nedepolarizanți pot fi împărțiți în 4 categorii:

• origine naturală (clorură de tubocurarină, metocurină, alcuroniu - în prezent neutilizate în Rusia);
• steroizi (bromură de pancuroniu, bromură de vecuroniu, bromură de pipecuroniu, bromură de rocuroniu);
• benzilizochinoline (besilat de atracuriu, besilat de cisatracuriu, clorură de mivacuriu, clorură de doxacuriu);
• altele (galamină - în prezent neutilizată).

În urmă cu mai bine de 20 de ani, John Savarese a împărțit relaxantele musculare în funcție de durata acțiunii lor în medicamente cu acțiune prelungită (debutul acțiunii la 4-6 minute după administrare, debutul recuperării blocului neuromuscular (NMB) după 40-60 de minute), cu acțiune medie (debutul acțiunii - 2-3 minute, debutul recuperării - 20-30 de minute), cu acțiune scurtă (debutul acțiunii - 1-2 minute, recuperare după 8-10 minute) și cu acțiune ultra-scurtă (debutul acțiunii - 40-50 de secunde, recuperare după 4-6 minute).

Clasificarea relaxantelor musculare după mecanismul și durata de acțiune:

• relaxante depolarizante:
• acțiune ultra-scurtă (clorură de suxametoniu);
• Relaxante musculare nedepolarizante:
• acțiune scurtă (clorură de mivacuriu);
• durată medie de acțiune (besilat de atracuriu, bromură de vecuroniu, bromură de rocuroniu, besilat de cisatracuriu);
• cu acțiune prelungită (bromură de pipecuroniu, bromură de pancuroniu, clorură de tubocurarină).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Relaxantele musculare: locul lor în terapie

În prezent, pot fi identificate principalele indicații pentru utilizarea MP în anesteziologie (nu vorbim despre indicații pentru utilizarea lor în terapie intensivă):

• facilitarea intubației traheale;
• prevenirea activității reflexe a mușchilor voluntari în timpul intervențiilor chirurgicale și anesteziei;
• facilitarea implementării ventilației artificiale;
• capacitatea de a efectua în mod adecvat operații chirurgicale (abdomen superior și toracic), proceduri endoscopice (bronhoscopie, laparoscopie etc.), manipulări pe oase și ligamente;
• crearea unei imobilizări complete în timpul operațiilor microchirurgicale; prevenirea tremurului în timpul hipotermiei artificiale;
• reducând nevoia de agenți anestezici. Alegerea MP depinde în mare măsură de perioada anesteziei generale: inducție, întreținere și recuperare.

Inducţie

Viteza de apariție a efectului și condițiile rezultate pentru intubație sunt utilizate în principal pentru a determina alegerea mioplegiei în timpul inducției. De asemenea, este necesar să se țină cont de durata procedurii și de profunzimea necesară a mioplegiei, precum și de starea pacientului - caracteristicile anatomice, starea circulatorie.

Relaxantele musculare pentru inducție trebuie să aibă un debut rapid. Clorura de suxametoniu rămâne de neegalat în acest sens, dar utilizarea sa este limitată de numeroase efecte secundare. În multe privințe, a fost înlocuită de bromura de rocuroniu - atunci când este utilizată, intubația traheală poate fi efectuată la sfârșitul primului minut. Alte relaxante musculare nedepolarizante (clorura de mivacuriu, bromura de vecuroniu, besilat de atracuriu și besilat de cisatracuriu) permit intubația traheală în 2-3 minute, ceea ce, cu o tehnică de inducție adecvată, oferă, de asemenea, condiții optime pentru o intubație sigură. Relaxantele musculare cu acțiune îndelungată (bromura de pancuroniu și bromura de pipecuroniu) nu sunt utilizate rațional pentru intubație.

Menținerea anesteziei

Atunci când se alege MP pentru menținerea blocului, sunt importanți factori precum durata așteptată a intervenției chirurgicale și NMB, predictibilitatea acesteia și tehnica utilizată pentru relaxare.

Ultimii doi factori determină în mare măsură controlabilitatea NMB în timpul anesteziei. Efectul MP nu depinde de metoda de administrare (perfuzie sau bolusuri), dar administrarea în perfuzie a MP de durată medie asigură o mioplegie lină și predictibilitate a efectului.

Durata scurtă de acțiune a clorurii de mivacuriu este utilizată în proceduri chirurgicale care necesită încetarea respirației spontane pentru o perioadă scurtă de timp (de exemplu, intervenții chirurgicale endoscopice), în special în ambulatoriu și în spitale de zi sau în intervenții chirurgicale în care data finalizării operației este dificil de prevăzut.

Utilizarea MP cu acțiune medie (bromură de vecuroniu, bromură de rocuroniu, besilat de atracuriu și besilat de cisatracuriu) permite mioplegia eficientă, în special prin perfuzia lor continuă în timpul operațiilor de durată variabilă. Utilizarea MP cu acțiune lungă (clorură de tubocurarină, bromură de pancuroniu și bromură de pipecuroniu) este justificată în timpul operațiilor de lungă durată, precum și în cazurile de tranziție cunoscută la ventilație mecanică prelungită în perioada postoperatorie timpurie.

La pacienții cu funcție hepatică și renală afectată, este mai rațional să se utilizeze relaxante musculare cu metabolism independent de organe (besilat de atracuriu și besilat de cisatracuriu).

Recuperare

Perioada de recuperare este cea mai periculoasă din cauza complicațiilor asociate cu introducerea MP (curarizare reziduală și recurarizare). Acestea sunt cele mai frecvente după utilizarea MP cu acțiune prelungită. Astfel, frecvența complicațiilor pulmonare postoperatorii în aceleași grupuri de pacienți atunci când s-a utilizat MP cu acțiune prelungită a fost de 16,9%, comparativ cu MP cu durată medie de acțiune - 5,4%. Prin urmare, utilizarea acestuia din urmă este de obicei însoțită de o perioadă de recuperare mai ușoară.

Recurarizarea asociată cu decurarizarea cu neostigmină este, de asemenea, cel mai adesea necesară atunci când se utilizează MP pe termen lung. În plus, trebuie remarcat faptul că utilizarea neostigminei în sine poate duce la apariția unor efecte secundare grave.

În prezent, atunci când se utilizează MP, trebuie să se țină cont și de costul medicamentului. Fără a intra în detalii despre farmacoeconomia MP și a înțelege pe deplin că nu doar și nici măcar prețul determină costurile reale ale tratării pacienților, trebuie menționat că prețul medicamentului cu acțiune ultra-scurtă, clorura de suxametoniu, și al MP cu acțiune îndelungată, este semnificativ mai mic decât cel al relaxantelor musculare cu acțiune scurtă și medie.

În concluzie, prezentăm recomandări de la unul dintre cei mai importanți experți în domeniul cercetării MP, Dr. J. Viby-Mogensen, privind alegerea MP:

• intubație traheală:
  • clorură de suxametoniu;
  • bromură de rocuroniu;
• proceduri cu durată necunoscută:
  • clorură de mivacuriu;
• proceduri foarte scurte (mai puțin de 30 de minute)
  • operații în care trebuie evitată utilizarea agenților anticolinesterazici:
  • clorură de mivacuriu;
• operațiuni pe termen mediu (30-60 min):
  • orice MP de durată medie;
• operațiuni lungi (mai mult de 60 de minute):
  • besilat de cisatracuriu;
  • unul dintre parlamentele de durată medie;
• pacienți cu boli cardiovasculare:
  • bromură de vecuroniu sau besilat de cisatracuriu;
• pacienți cu afecțiuni hepatice și/sau renale:
  • besilat de cisatracuriu;
  • besilat de atracuriu;
• în cazurile în care este necesar să se evite eliberarea de histamină (de exemplu, în cazul alergiilor sau astmului bronșic):
  • besilat de cisatracuriu;
  • bromură de vecuroniu;
  • bromură de rocuroniu.

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Pentru a înțelege mecanismul de acțiune al relaxantelor musculare, este necesar să luăm în considerare mecanismul conducerii neuromusculare (NMC), care a fost descris în detaliu de Bowman.

Un neuron motor tipic include un corp celular cu un nucleu clar vizibil, numeroase dendrite și un singur axon mielinizat. Fiecare ramură a axonului se termină pe o fibră musculară, formând o sinapsă neuromusculară. Aceasta este formată din membranele terminației nervoase și ale fibrei musculare (membrana presinaptică și placa terminală motorie cu receptori colinergici sensibili la nicotinici) separate printr-o fantă sinaptică umplută cu fluid intercelular, a cărui compoziție este apropiată de plasma sanguină. Membrana terminală presinaptică este un aparat neurosecretor, ale cărui terminații conțin mediatorul acetilcolină (ACh) în vacuole sarcoplasmatice cu diametrul de aproximativ 50 nm. La rândul lor, receptorii colinergici sensibili la nicotinici ai membranei postsinaptice au o afinitate mare pentru ACh.

Colina și acetatul sunt necesare pentru sinteza ACh. Acestea sunt eliberate în vacuole din fluidul de îmbăiere extracelular și apoi stocate în mitocondrii sub formă de acetil coenzimă A. Alte molecule utilizate pentru sinteza și stocarea ACh sunt sintetizate în corpul celular și transportate la terminalul nervos. Enzima principală care catalizează sinteza ACh la terminalul nervos este colin O-acetiltransferază. Vacuolele sunt aranjate în rețele triunghiulare, al căror vârf include o porțiune îngroșată a membranei, cunoscută sub numele de zonă activă. Locurile de descărcare ale vacuolelor se află de o parte și de alta a acestor zone active, aliniate precis cu brațele opuse, curburi în membrana postsinaptică. Receptorii postsinaptici sunt concentrați exact pe aceste brațe.

Înțelegerea actuală a fiziologiei NMP susține teoria cuantică. Ca răspuns la un impuls nervos, canalele de calciu sensibile la voltaj se deschid, iar ionii de calciu intră rapid în terminalul nervos, combinându-se cu calmodulina. Complexul calciu-calmodulină determină interacțiunea veziculelor cu membrana terminală nervoasă, ceea ce, la rândul său, determină eliberarea de ACh în fanta sinaptică.

Schimbările rapide ale excitației necesită ca nervul să crească cantitatea de ACh (proces cunoscut sub numele de mobilizare). Mobilizarea implică transportul de colină, sinteza acetilcoenzimei A și mișcarea vacuolelor către locul eliberării. În condiții normale, nervii sunt capabili să mobilizeze mesagerul (în acest caz, ACh) suficient de repede pentru a-l înlocui pe cel eliberat prin transmiterea anterioară.

ACh eliberată traversează sinapsa și se leagă de receptorii colinergici ai membranei postsinaptice. Acești receptori sunt alcătuiți din 5 subunități, dintre care 2 (subunități α) sunt capabile să lege moleculele de ACh și conțin situsuri pentru legarea acesteia. Formarea complexului ACh-receptor duce la modificări conformaționale ale proteinei specifice asociate, rezultând deschiderea canalelor cationice. Prin intermediul acestora, ionii de sodiu și calciu se deplasează în celulă, iar ionii de potasiu în afara celulei, apare un potențial electric care este transmis celulei musculare vecine. Dacă acest potențial depășește pragul necesar pentru mușchiul adiacent, apare un potențial de acțiune care trece prin membrana fibrei musculare și inițiază procesul de contracție. În acest caz, are loc depolarizarea sinapsei.

Potențialul de acțiune al plăcii motorii se răspândește de-a lungul membranei celulei musculare și a așa-numitului sistem de tubuli T, determinând deschiderea canalelor de sodiu și eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmatic. Acest calciu eliberat determină interacțiunea proteinelor contractile actină și miozină, provocând contracția fibrei musculare.

Magnitudinea contracției musculare nu depinde de excitația nervoasă și de magnitudinea potențialului de acțiune (un proces de tipul „totul sau nimic”), ci depinde de numărul de fibre musculare implicate în contracție. În condiții normale, cantitatea de ACh eliberată și receptorii postsinaptici depășesc cu mult pragul necesar pentru contracția musculară.

ACh încetează să mai acționeze în câteva milisecunde datorită distrugerii sale de către acetilcolinesterază (numită colinesterază specifică sau adevărată) în colină și acid acetic. Acetilcolinesteraza este localizată în fanta sinaptică, în pliurile membranei postsinaptice, și este prezentă constant în sinapsă. După ce complexul receptor cu ACh este distrus și aceasta din urmă este biodegradată sub influența acetilcolinesterazei, canalele ionice se închid, membrana postsinaptică este repolarizată și capacitatea sa de a răspunde la următorul bolus de acetilcolină este restabilită. În fibra musculară, odată cu încetarea propagării potențialului de acțiune, canalele de sodiu din fibra musculară se închid, calciul curge înapoi în reticulul sarcoplasmatic, iar mușchiul se relaxează.

Mecanismul de acțiune al relaxantelor musculare nedepolarizante constă în afinitatea acestora față de receptorii de acetilcolină și concurează pentru aceștia cu ACh (de aceea se numesc și competitive), împiedicând accesul acesteia la receptori. Ca urmare a unui astfel de efect, placa motorie terminală își pierde temporar capacitatea de depolarizare, iar fibra musculară de a se contracta (de aceea aceste relaxante musculare se numesc nedepolarizante). Astfel, în prezența clorurii de tubocurarină, mobilizarea transmițătorului este încetinită, eliberarea de ACh nu mai poate asigura rata comenzilor (stimulilor) primite - ca urmare, răspunsul muscular scade sau se oprește.

Încetarea NMB cauzată de relaxantele musculare nedepolarizante poate fi accelerată prin utilizarea agenților anticolinesterazici (metilsulfat de neostigmină), care, prin blocarea colinesterazei, duc la acumularea de ACh.

Efectul mioparalitic al relaxantelor musculare depolarizante se datorează faptului că acestea acționează asupra sinapsei la fel ca ACh, datorită similarității lor structurale cu aceasta, provocând depolarizarea sinapsei. De aceea, se numesc depolarizante. Cu toate acestea, deoarece relaxantele musculare depolarizante nu sunt îndepărtate imediat din receptor și nu sunt hidrolizate de aceticolinesterază, ele blochează accesul ACh la receptori și, prin urmare, reduc sensibilitatea plăcii terminale la ACh. Această depolarizare relativ stabilă este însoțită de relaxarea fibrei musculare. În acest caz, repolarizarea plăcii terminale este imposibilă atâta timp cât relaxantul muscular depolarizant este legat de receptorii colinergici ai sinapsei. Utilizarea agenților anticolinesterazici pentru un astfel de bloc este ineficientă, deoarece ACh acumulată va crește doar depolarizarea. Relaxantele musculare depolarizante sunt descompuse destul de rapid de pseudocolinesteraza serică, astfel încât nu au antidoturi în afară de sânge proaspăt sau plasmă proaspăt congelată.

Un astfel de NMB, bazat pe depolarizarea sinapselor, se numește prima fază a blocului depolarizant. Cu toate acestea, în toate cazurile de administrare chiar și unică de relaxante musculare depolarizante, ca să nu mai vorbim de administrarea de doze repetate, astfel de modificări se găsesc la nivelul plăcii terminale cauzate de blocul depolarizant inițial, care duc apoi la dezvoltarea unui bloc non-depolarizant. Aceasta este așa-numita a doua fază de acțiune (în terminologia veche - „bloc dublu”) a relaxantelor musculare depolarizante. Mecanismul celei de-a doua faze de acțiune rămâne unul dintre misterele farmacologiei. A doua fază de acțiune poate fi eliminată de medicamentele anticolinesterazice și agravată de relaxantele musculare non-depolarizante.

Pentru a caracteriza NMB la utilizarea relaxantelor musculare, se utilizează parametri precum debutul acțiunii (timpul de la sfârșitul administrării până la debutul unui bloc complet), durata acțiunii (durata unui bloc complet) și perioada de recuperare (timpul până la recuperarea a 95% din conductivitatea neuromusculară). O evaluare precisă a caracteristicilor de mai sus se efectuează pe baza unui studiu miografic cu stimulare electrică și depinde în mare măsură de doza de relaxant muscular.

Clinic, debutul acțiunii este momentul în care intubația traheală poate fi efectuată confortabil; durata blocajului este momentul în care este necesară următoarea doză de relaxant muscular pentru a prelungi mioplegia eficientă; iar perioada de recuperare este momentul în care se poate efectua extubația traheală și pacientul este capabil de o ventilație spontană adecvată.

Pentru a evalua potența unui relaxant muscular, se introduce valoarea „dozei eficiente” - ED95, adică doza de MP necesară pentru suprimarea cu 95% a reacției contractile a mușchiului abductor al policelui ca răspuns la iritația nervului ulnar. Pentru intubația traheală, se utilizează de obicei 2 sau chiar 3 ED95.

Efectele farmacologice ale relaxantelor musculare depolarizante

Singurul reprezentant al grupului de relaxante musculare depolarizante este clorura de suxametoniu. De asemenea, este singurul JIC cu acțiune ultra-scurtă.

Doze eficiente de relaxante musculare

Medicament	EDg5, mg/kg (adulți)	Doze recomandate pentru intubație, mg/kg
Bromură de pancuroniu	0,067	0,06-0,08
Clorură de tubocurarină	0,48	0,5
Bromură de vecuroniu	0,043	0,1
Besilat de atracurie	0,21	0,4-0,6
Clorură de mivacuriu	0,05	0,07
Besilat de cisatracuriu	0,305	0,2
Bromură de rocuroniu	0,29	0,15
Clorură de suxametoniu	1-2	0,6

Relaxarea mușchilor scheletici este principalul efect farmacologic al acestui medicament. Efectul miorelaxant cauzat de clorura de suxametoniu se caracterizează prin următoarele: blocarea neuromusculară completă (NMB) are loc în 30-40 de secunde. Durata blocării este destul de scurtă, de obicei 4-6 minute;

• Prima fază a blocului depolarizant este însoțită de spasme convulsive și contracții musculare care încep în momentul introducerii lor și dispar după aproximativ 40 de secunde. Acest fenomen este probabil asociat cu depolarizarea simultană a majorității sinapselor neuromusculare. Fibrilațiile musculare pot provoca o serie de consecințe negative pentru pacient și, prin urmare, se utilizează diverse metode de prevenție (cu succes mai mare sau mai mic) pentru a le preveni. Cel mai adesea, aceasta constă în introducerea prealabilă a unor doze mici de relaxante nedepolarizante (așa-numita precurarizare). Principalele consecințe negative ale fibrilațiilor musculare sunt următoarele două caracteristici ale medicamentelor din acest grup:
  • apariția durerilor musculare postoperatorii la pacienți;
  • după introducerea relaxantelor musculare depolarizante, se eliberează potasiu, care, în cazul hiperkaliemiei inițiale, poate duce la complicații grave, inclusiv stop cardiac;
  • dezvoltarea celei de-a doua faze de acțiune (dezvoltarea blocului nedepolarizant) se poate manifesta printr-o prelungire imprevizibilă a blocului;
  • Prelungirea excesivă a blocului se observă și în cazul deficitului calitativ sau cantitativ de pseudocolinesterază, o enzimă care distruge clorura de suxametoniu din organism. Această patologie apare la 1 din 3.000 de pacienți. Concentrația de pseudocolinesterază poate scădea în timpul sarcinii, în cazul bolilor hepatice și sub influența anumitor medicamente (metilsulfat de neostigmină, ciclofosfamidă, mecloretamină, trimetafan). Pe lângă efectul asupra contractilității mușchilor scheletici, clorura de suxametoniu provoacă și alte efecte farmacologice.

Relaxantele depolarizante pot crește presiunea intraoculară. Prin urmare, acestea trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu glaucom și, dacă este posibil, evitate la pacienții cu leziuni penetrante oculare.

Introducerea clorurii de suxametoniu poate provoca apariția hipertermiei maligne - un sindrom hipermetabolic acut, descris pentru prima dată în 1960. Se crede că se dezvoltă ca urmare a eliberării excesive de ioni de calciu din reticulul sarcoplasmatic, care este însoțită de rigiditate musculară și creșterea producției de căldură. Baza dezvoltării hipertermiei maligne sunt defectele genetice ale canalelor de eliberare a calciului, care au o natură autosomal dominantă. Relaxantele musculare depolarizante, cum ar fi clorura de suxametoniu și unele anestezice inhalatorii, pot acționa ca stimuli direcți care provoacă procesul patologic.

Clorura de suxametoniu stimulează nu numai receptorii H-colinergici ai sinapsei neuromusculare, ci și receptorii colinergici ai altor organe și țesuturi. Acest lucru este evident în special în efectul său asupra sistemului cardiovascular, sub forma unei creșteri sau scăderi a tensiunii arteriale și a ritmului cardiac. Metabolitul clorurii de suxametoniu, succinilmonocolina, stimulează receptorii M-colinergici ai nodului sinoatrial, provocând bradicardie. Uneori, clorura de suxametoniu provoacă bradicardie nodală și ritmuri ectopice ventriculare.

Clorura de suxametoniu este menționată în literatura de specialitate mai des decât alte relaxante musculare în legătură cu apariția cazurilor de anafilaxie. Se crede că poate acționa ca un adevărat alergen și poate provoca formarea de antigene în organismul uman. În special, a fost deja dovedită prezența anticorpilor IgE (IgE - imunoglobuline de clasa E) împotriva grupărilor cuaternare de amoniu ale moleculei de clorură de suxametoniu.

Efectele farmacologice ale relaxantelor musculare nedepolarizante

Relaxantele musculare nedepolarizante includ relaxante musculare cu acțiune scurtă, medie și lungă. În prezent, cele mai frecvent utilizate medicamente în practica clinică sunt steroizii și benzilizochinolina. Efectul relaxant muscular al relaxantelor musculare nedepolarizante este caracterizat prin următoarele:

• debut mai lent al NMB comparativ cu clorura de suxametoniu: în decurs de 1-5 minute, în funcție de tipul de medicament și de doza acestuia;
• durată semnificativă a NMB, depășind durata de acțiune a medicamentelor depolarizante. Durata de acțiune este de la 12 la 60 de minute și depinde în mare măsură de tipul de medicament;
• Spre deosebire de blocantele depolarizante, administrarea de medicamente nedepolarizante nu este însoțită de fibrilații musculare și, ca urmare, de dureri musculare postoperatorii și eliberare de potasiu;
• Sfârșitul NMB cu restaurarea sa completă poate fi accelerat prin introducerea de medicamente anticolinesterazice (metilsulfat de neostigmină). Acest proces se numește decurarizare - restaurarea funcției neuromusculare prin introducerea de inhibitori de colinesterază;
• Unul dintre dezavantajele majorității relaxantelor musculare nedepolarizante este cumularea mai mare sau mai mică a tuturor medicamentelor din acest grup, ceea ce implică o creștere puțin previzibilă a duratei blocului;
• Un alt dezavantaj semnificativ al acestor medicamente este dependența caracteristicilor NMB indus de funcția ficatului și/sau a rinichilor datorită mecanismelor de eliminare a acestora. La pacienții cu disfuncție a acestor organe, durata blocului și în special a restabilirii NMB poate crește semnificativ;
• Utilizarea relaxantelor musculare nedepolarizante poate fi însoțită de fenomene reziduale de curarizare, adică prelungirea NMB după restabilirea NMP. Acest fenomen, care complică semnificativ cursul anesteziei, este asociat cu următorul mecanism.

În timpul restaurării NMP, numărul receptorilor colinergici postsinaptici depășește cu mult numărul necesar pentru restaurarea activității musculare. Astfel, chiar și cu indici normali ai forței respiratorii, capacității vitale a plămânilor, testului de ridicare a capului de 5 secunde și altor teste clasice care indică încetarea completă a NMP, până la 70-80% dintre receptori pot fi încă ocupați de relaxante musculare nedepolarizante, drept urmare rămâne posibilitatea dezvoltării repetate a NMP. Astfel, restaurarea clinică și moleculară a NMP nu sunt aceleași. Clinic, poate fi de 100%, dar până la 70% dintre receptorii membranei postsinaptice sunt ocupați de molecule de MP și, deși clinic restaurarea este completă, nu este încă la nivel molecular. În același timp, relaxantele musculare cu durată medie de acțiune eliberează receptorii la nivel molecular mult mai rapid, comparativ cu medicamentele cu acțiune îndelungată. Dezvoltarea toleranței la acțiunea MP se observă numai atunci când acestea sunt utilizate în condiții de terapie intensivă cu administrare continuă pe termen lung (pe parcursul a mai multor zile).

Relaxantele musculare nedepolarizante au și alte efecte farmacologice asupra organismului.

La fel ca și clorura de suxametoniu, acestea sunt capabile să stimuleze eliberarea de histamină. Acest efect poate fi asociat cu două mecanisme principale. Primul, destul de rar, se datorează dezvoltării unei reacții imunologice (anafilactice). În acest caz, antigenul - MP se leagă de imunoglobuline (Ig) specifice, de obicei IgE, care se fixează pe suprafața mastocitelor și stimulează eliberarea de substanțe vasoactive endogene. Cascada complementului nu este implicată. Pe lângă histamină, substanțele vasoactive endogene includ proteaze, enzime oxidative, adenozină, triptază și heparină. Ca manifestare extremă, ca răspuns la aceasta, se dezvoltă șocul anafilactic. În acest caz, depresia miocardică, vasodilatația periferică, o creștere bruscă a permeabilității capilare și spasmul arterei coronare cauzate de acești agenți provoacă hipotensiune arterială profundă și chiar stop cardiac. O reacție imunologică se observă de obicei dacă pacientului i s-a administrat anterior relaxantul muscular și, prin urmare, producția de anticorpi a fost deja stimulată.

Eliberarea de histamină la administrarea de MP-uri nedepolarizante este asociată în principal cu al doilea mecanism - efectul chimic direct al medicamentului asupra mastocitelor fără implicarea Ig-urilor de suprafață în interacțiune (reacție anafilactoidă). Aceasta nu necesită sensibilizare prealabilă.

Printre toate cauzele reacțiilor alergice în timpul anesteziei generale, microscopurile (MP) se află pe primul loc: 70% din totalul reacțiilor alergice din anestezie sunt asociate cu MP. O analiză multicentrică amplă a reacțiilor alergice severe din anestezie în Franța a arătat că reacțiile care pun viața în pericol apar cu o frecvență de aproximativ 1:3500 până la 1:10.000 anestezii (mai des 1:3500), jumătate dintre acestea fiind cauzate de reacții imunologice și jumătate de reacții chimice.

În acest caz, 72% din reacțiile imunologice au fost observate la femei și 28% la bărbați, iar 70% dintre aceste reacții au fost asociate cu introducerea MP. Cel mai adesea (în 43% din cazuri), cauza reacțiilor imunologice a fost clorura de suxametoniu, 37% din cazuri au fost asociate cu introducerea bromurii de vecuroniu, 6,8% cu introducerea besilatului de atracuriu și 0,13% cu bromură de pancuroniu.

Aproape toate relaxantele musculare pot avea un efect mai mare sau mai mic asupra sistemului circulator. Tulburările hemodinamice la utilizarea diferitelor MP pot avea următoarele cauze:

• bloc ganglionar - depresia propagării impulsurilor în ganglionii simpatici și vasodilatația arteriolelor cu scăderea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace (clorură de tubocurarină);
• blocant al receptorilor muscarinici - efect vagolitic cu scăderea ritmului cardiac (bromură de pancuroniu, bromură de rocuroniu);
• efect vago-mimetic - creșterea frecvenței cardiace și aritmie (clorură de suxametoniu);
• blocarea resintezei norepinefrinei în sinapsele simpatice și miocard cu o creștere a frecvenței cardiace (bromură de pancuroniu, bromură de vecuroniu);
• eliberare de histamină (clorură de suxametoniu, clorură de tubocurarină, clorură de mivacuriu, besilat de atracuriu).

Farmacocinetică

Toți derivații cuaternari de amoniu, care includ relaxanții musculari nedepolarizanți, sunt slab absorbiți din tractul gastrointestinal, dar sunt absorbiți destul de bine din țesutul muscular. Un efect rapid se obține prin administrare intravenoasă, care este principala în practica anesteziologică. Foarte rar, clorura de suxametoniu se administrează intramuscular sau sublingual. În acest caz, debutul acțiunii sale este prelungit de 3-4 ori față de administrarea intravenoasă. Relaxanții musculari trebuie să treacă din fluxul sanguin sistemic prin spațiile extracelulare la locul lor de acțiune. Acest lucru este asociat cu o anumită întârziere în ritmul de dezvoltare a efectului lor mioparalitic, ceea ce reprezintă o anumită limitare a derivaților cuaternari de amoniu în cazul intubației de urgență.

Relaxantele musculare se distribuie rapid în toate organele și țesuturile corpului. Deoarece relaxantele musculare își exercită efectul în principal în zona sinapselor neuromusculare, masa musculară, mai degrabă decât greutatea corporală totală, este de o importanță primordială atunci când se calculează doza. Prin urmare, supradozajul este mai adesea periculos la pacienții obezi, în timp ce subdozajul este mai periculos la pacienții slabi.

Clorura de suxametoniu are cel mai rapid debut de acțiune (1-1,5 min), ceea ce se explică prin solubilitatea sa lipidică scăzută. Printre MP-urile nedepolarizante, bromura de rocuroniu are cea mai mare rată de dezvoltare a efectului (1-2 min). Acest lucru se datorează atingerii rapide a echilibrului dintre concentrația medicamentului în plasmă și receptorii postsinaptici, ceea ce asigură dezvoltarea rapidă a NMB.

În organism, clorura de suxametoniu este hidrolizată rapid de pseudocolinesteraza din serul sanguin în colină și acid succinic, acesta fiind responsabil pentru durata extrem de scurtă de acțiune a acestui medicament (6-8 minute). Metabolismul este afectat de hipotermie și de deficitul de pseudocolinesterază. Cauza unui astfel de deficit poate fi reprezentată de factorii ereditari: la 2% dintre pacienți, una dintre cele două alele ale genei pseudocolinesterazei poate fi patologică, ceea ce prelungește durata efectului la 20-30 de minute, iar la unul din 3000, ambele alele sunt afectate, drept urmare NMB poate dura până la 6-8 ore. În plus, o scădere a activității pseudocolinesterazei poate fi observată în bolile hepatice, sarcina, hipotiroidismul, bolile renale și circulația artificială. În aceste cazuri, durata de acțiune a medicamentului crește și ea.

Rata de metabolizare a clorurii de mivacuriu, precum și a clorurii de suxametoniu, depinde în principal de activitatea colinesterazei plasmatice. Acest lucru ne permite să presupunem că relaxantele musculare nu se acumulează în organism. Ca urmare a metabolizării, se formează un monoester cuaternar, un alcool cuaternar și un acid dicarboxilic. Doar o cantitate mică din medicamentul activ este excretată neschimbată în urină și bilă. Clorura de mivacuriu este formată din trei stereoizomeri: trans-trans și cis-trans, care reprezintă aproximativ 94% din potența sa, și un izomer cis-cis. Caracteristicile farmacocinetice ale celor doi izomeri principali (trans-trans și cis-trans) ai clorurii de mivacuriu sunt că au un clearance foarte mare (53 și 92 ml/min/kg) și un volum de distribuție scăzut (0,1 și 0,3 l/kg), datorită căruia T1/2 al acestor doi izomeri este de aproximativ 2 minute. Izomerul cis-cis, care are mai puțin de 0,1% din potența celorlalți doi izomeri, are un volum de distribuție scăzut (0,3 l/kg) și un clearance scăzut (doar 4,2 ml/min/kg) și, prin urmare, T1/2 este de 55 min, dar, de regulă, nu interferează cu caracteristicile de blocare.

Bromura de vecuroniu este metabolizată în mare parte în ficat pentru a forma un metabolit activ, 5-hidroxivecuroniu. Cu toate acestea, chiar și în cazul administrării repetate, nu s-a observat acumularea medicamentului. Bromura de vecuroniu este un MP cu acțiune medie.

Farmacocinetica besilatului de atracuriu este unică datorită particularităților metabolismului său: în condiții fiziologice (temperatură și pH normale ale corpului), molecula de besilat de atracuriu suferă o biodegradare spontană prin mecanism de autodistrugere fără nicio participare a enzimelor, astfel încât T1/2 este de aproximativ 20 de minute. Acest mecanism de biodegradare spontană a medicamentului este cunoscut sub numele de eliminare Hofmann. Structura chimică a besilatului de atracuriu include o grupare esterică, astfel încât aproximativ 6% din medicament suferă hidroliză esterică. Deoarece eliminarea besilatului de atracuriu este în principal un proces independent de organ, parametrii săi farmacocinetici diferă puțin la pacienții sănătoși și la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Astfel, T1/2 la pacienții sănătoși și la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală terminală este de 19,9, 22,3 și, respectiv, 20,1 minute.

Trebuie menționat că besilatul de atracuriu trebuie păstrat la o temperatură cuprinsă între 2 și 8°C, deoarece la temperatura camerei fiecare lună de depozitare reduce potența medicamentului datorită eliminării Hofmann cu 5-10%.

Niciunul dintre metaboliții rezultați nu are efect de blocare neuromusculară. Cu toate acestea, unul dintre ei, laudanozina, are activitate convulsivă atunci când este administrat în doze foarte mari la șobolani și câini. Totuși, la om, concentrația de laudanozină, chiar și în cazul perfuziilor pe parcursul mai multor luni, a fost de 3 ori mai mică decât pragul de dezvoltare a convulsiilor. Efectele convulsive ale laudanozinei pot fi semnificative clinic la utilizarea unor doze excesiv de mari sau la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece aceasta este metabolizată în ficat.

Besilatul de cisatracuriu este unul dintre cei 10 izomeri ai atracuriului (izomer 11-cis-11'-cis). Prin urmare, în organism, besilatul de cisatracuriu suferă și eliminări Hofmann independente de organe. Parametrii farmacocinetici sunt practic similari cu cei ai besilatului de atracuriu. Deoarece este un relaxant muscular mai puternic decât besilatul de atracuriu, se administrează în doze mai mici și, prin urmare, laudanozina este produsă în cantități mai mici.

Aproximativ 10% din bromura de pancuroniu și bromura de pipecuroniu sunt metabolizate în ficat. Unul dintre metaboliții bromurii de pancuroniu și ai bromurii de pipecuroniu (3-hidroxipancuroniu și 3-hidroxipipecuroniu) are aproximativ jumătate din activitatea medicamentului original. Acesta poate fi unul dintre motivele efectului cumulativ al acestor medicamente și a acțiunii lor mioparalitice prelungite.

Procesele de eliminare (metabolism și excreție) ale multor microorganisme medicamentoase (MP) sunt asociate cu starea funcțională a ficatului și rinichilor. Afectarea hepatică severă poate întârzia eliminarea unor medicamente precum bromura de vecuroniu și bromura de rocuroniu, crescând T1/2 acestora. Rinichii sunt principala cale de excreție a bromurii de pancuroniu și a bromurii de pipecuroniu. De asemenea, la utilizarea clorurii de suxametoniu trebuie luate în considerare afecțiunile hepatice și renale existente. Medicamentele de elecție pentru aceste afecțiuni sunt besilatul de atracuriu și besilatul de cisatracuriu, datorită eliminării lor caracteristice, independente de organe.

Contraindicații și avertismente

Nu există contraindicații absolute pentru utilizarea MP în timpul ventilației artificiale în timpul anesteziei, cu excepția hipersensibilității cunoscute la medicamente. Au fost observate contraindicații relative pentru utilizarea clorurii de suxametoniu. Este interzisă:

• pacienți cu leziuni oculare;
• pentru boli care provoacă creșterea presiunii intracraniene;
• în caz de deficit de colinesterază plasmatică;
• pentru arsuri grave;
• în caz de paraplegie traumatică sau leziune a măduvei spinării;
• în afecțiuni asociate cu riscul de hipertermie malignă (miotonie congenitală și distrofică, distrofie musculară Duchenne);
• pacienți cu niveluri plasmatice ridicate de potasiu și risc de aritmii cardiace și stop cardiac;
• copii.

Mulți factori pot influența caracteristicile NMB. În plus, în multe boli, în special ale sistemului nervos și ale mușchilor, răspunsul la introducerea MP se poate schimba, de asemenea, semnificativ.

Utilizarea MP la copii prezintă anumite diferențe asociate atât cu caracteristicile de dezvoltare ale sinapsei neuromusculare la copii în primele luni de viață, cât și cu farmacocinetica MP (volum de distribuție crescut și eliminare mai lentă a medicamentului).

În timpul sarcinii, clorura de suxametoniu trebuie utilizată cu precauție, deoarece administrarea repetată a medicamentului, precum și posibila prezență a pseudocolinesterazei atipice în plasma fetală, pot provoca supresia severă a LUT.

Utilizarea clorurii de suxametoniu la pacienții vârstnici nu diferă semnificativ de cea a adulților din alte categorii de vârstă.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tolerabilitate și efecte secundare

În general, tolerabilitatea MP depinde de proprietăți ale medicamentului, cum ar fi prezența efectelor cardiovasculare, capacitatea de a elibera histamină sau de a provoca anafilaxie, capacitatea de acumulare și posibilitatea întreruperii blocului.

Eliberarea de histamină și anafilaxia. Se estimează că anestezistul obișnuit se va confrunta cu o reacție gravă la histamină o dată pe an, dar reacțiile de eliberare de histamină mediate chimic, mai puțin grave, apar foarte frecvent.

De regulă, reacția la eliberarea de histamină după introducerea MP se limitează la o reacție cutanată, deși aceste manifestări pot fi mult mai severe. De obicei, aceste reacții se manifestă prin înroșirea pielii feței și a pieptului, mai rar prin urticarie. Complicații grave, cum ar fi apariția hipotensiune arterială severă, dezvoltarea laringo- și bronhospasmului, se dezvoltă rar. Cel mai adesea, acestea sunt descrise la utilizarea clorurii de suxametoniu și a clorurii de tubocurarină.

În funcție de frecvența apariției efectului histaminic, blocantele neuromusculare pot fi aranjate în următoarea ordine: clorură de suxametoniu > clorură de tubocurarină > clorură de mivacuriu > besilat de atracuriu. Urmează bromura de vecuroniu, bromura de pancuroniu, bromura de pipecuroniu, besilat de cisatracuriu și bromura de rocuroniu, care au o capacitate aproximativ egală de eliberare a histaminei. Trebuie adăugat că aceasta se referă în principal la reacțiile anafilactoide. În ceea ce privește reacțiile anafilactice adevărate, acestea se înregistrează destul de rar, iar cele mai periculoase sunt clorura de suxametoniu și bromura de vecuroniu.

Poate cea mai importantă întrebare pentru anestezist este cum să evite sau să reducă efectul histaminic atunci când utilizează MP. La pacienții cu antecedente de alergii, trebuie utilizați relaxante musculare care nu provoacă o eliberare semnificativă de histamină (bromură de vecuroniu, bromură de rocuroniu, besilat de cisatracuriu, bromură de pancuroniu și bromură de pipecuroniu). Se recomandă următoarele măsuri pentru a preveni efectul histaminic:

• includerea antagoniștilor H1 și H2 în premedicație și, dacă este necesar, a corticosteroizilor;
• introducerea de MP în vena centrală, dacă este posibil;
• administrarea lentă a medicamentelor;
• diluarea medicamentelor;
• clătirea sistemului cu soluție izotonică după fiecare administrare de MP;
• evitând amestecarea MP într-o singură seringă cu alte medicamente farmacologice.

Utilizarea acestor tehnici simple sub orice anestezie poate reduce dramatic incidența reacțiilor histaminice în clinică, chiar și la pacienții cu antecedente de alergii.

O complicație foarte rară, imprevizibilă și care pune viața în pericol a clorurii de suxametoniu este hipertermia malignă. Este de aproape 7 ori mai frecventă la copii decât la adulți. Sindromul se caracterizează printr-o creștere rapidă a temperaturii corpului, o creștere semnificativă a consumului de oxigen și a producției de dioxid de carbon. În cazul dezvoltării hipertermiei maligne, se recomandă răcirea rapidă a corpului, inhalarea oxigenului 100% și controlul acidozei. Utilizarea dantrolenului este de o importanță decisivă pentru tratamentul sindromului de hipertermie malignă. Medicamentul blochează eliberarea ionilor de calciu din reticulul sarcoplasmatic, reduce tonusul muscular și producția de căldură. În străinătate, în ultimele două decenii, s-a observat o scădere semnificativă a frecvenței evenimentelor fatale în dezvoltarea hipertermiei maligne, care este asociată cu utilizarea dantrolenului.

Pe lângă reacțiile alergice și hipertermice, clorura de suxametoniu are o serie de alte efecte secundare care îi limitează utilizarea. Acestea sunt durerile musculare, hiperkaliemia, creșterea presiunii intraoculare, creșterea presiunii intracraniene și efectele cardiovasculare. În acest sens, sunt evidențiate contraindicațiile pentru utilizarea sa.

Într-o mare măsură, siguranța utilizării MP în timpul anesteziei poate fi asigurată prin monitorizarea NMP.

Interacţiune

MP-urile sunt întotdeauna utilizate în diverse combinații cu alți agenți farmacologici și nu sunt niciodată utilizate în formă pură, deoarece oferă singura componentă a anesteziei generale - mioplegia.

Combinații favorabile

Toate anestezicele inhalatorii potențează într-o oarecare măsură gradul de blocare neuromusculară (NMB) cauzat atât de agenții depolarizanți, cât și de cei nedepolarizanți. Acest efect este cel mai puțin pronunțat în cazul oxidului de dinitrogen. Halotanul provoacă o prelungire a blocării cu 20%, iar enfluranul și izofluranul - cu 30%. În acest sens, atunci când se utilizează anestezice inhalatorii ca o componentă a anesteziei, este necesară reducerea corespunzătoare a dozei de MP atât în timpul intubării traheale (dacă anestezicul inhalatoriu a fost utilizat pentru inducție), cât și la administrarea bolusurilor de întreținere sau la calcularea ratei de perfuzie continuă de MP. Când se utilizează anestezice inhalatorii, dozele de MP sunt de obicei reduse cu 20-40%.

Se crede, de asemenea, că utilizarea ketaminei pentru anestezie potențează acțiunea MP-urilor nedepolarizante.

Astfel, astfel de combinații permit reducerea dozelor de MP utilizate și, în consecință, reducerea riscului de posibile efecte secundare și a consumului acestor fonduri.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Combinații care necesită o atenție specială

Inhibitorii de colinesterază (metilsulfat de neostigmină) sunt utilizați pentru decurarizare atunci când se utilizează MP nedepolarizantă, dar prelungesc semnificativ prima fază a blocului depolarizant. Prin urmare, utilizarea lor este justificată doar în a doua fază a blocului depolarizant. Trebuie menționat că acest lucru este recomandat în cazuri excepționale din cauza riscului de recurarizare. Recurarizarea este o paralizie repetată a mușchilor scheletici, adâncirea efectului rezidual al MP sub influența factorilor nefavorabili după restabilirea respirației spontane adecvate și a tonusului muscular scheletic. Cea mai frecventă cauză a recurarizării este utilizarea agenților anticolinesterazici.

Trebuie menționat că, atunci când se utilizează metilsulfat de neostigmină pentru decurarizare, pe lângă riscul de a dezvolta recurarizare, se pot observa și o serie de efecte secundare grave, cum ar fi:

• bradicardie;
• secreție crescută;
• Stimularea mușchilor netezi:
  • peristaltismul intestinal;
  • bronhospasm;
• greață și vărsături;
• efecte centrale.

Multe antibiotice pot perturba mecanismul NMP și pot potența NMB atunci când se utilizează MP. Cel mai puternic efect este exercitat de polimixină, care blochează canalele ionice ale receptorilor de acetilcolină. Aminoglicozidele reduc sensibilitatea membranei postsinaptice la ACh. Tobramicina poate avea un efect direct asupra mușchilor. Antibiotice precum lincomicina și clindamicina au, de asemenea, un efect similar. În acest sens, este necesar să se evite prescrierea antibioticelor menționate mai sus imediat înainte sau în timpul intervenției chirurgicale, utilizând în schimb alte medicamente din acest grup.

Trebuie luat în considerare faptul că NMB este potențat de următoarele medicamente:

• medicamente antiaritmice (antagoniști ai calciului, chinidină, procainamidă, propranolol, lidocaină);
• agenți cardiovasculari (nitroglicerină - afectează doar efectele bromurii de pancuroniu);
• diuretice (furosemid și posibil diuretice tiazidice și manitol);
• anestezice locale;
• sulfat de magneziu și carbonat de litiu.

Dimpotrivă, în cazul utilizării anterioare pe termen lung a medicamentelor anticonvulsivante fenition sau carbamazepină, efectul MP-urilor nedepolarizante este slăbit.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Combinații nedorite

Deoarece relaxanții musculari sunt acizi slabi, pot apărea interacțiuni chimice între ei atunci când sunt amestecați cu soluții alcaline. Astfel de interacțiuni apar atunci când un relaxant muscular și tiopentalul sodic hipnotic sunt injectate în aceeași seringă, ceea ce provoacă adesea o depresie severă a circulației sângelui.

Prin urmare, relaxantele musculare nu trebuie amestecate cu alte medicamente, cu excepția solvenților recomandați. În plus, acul sau canula trebuie clătite cu soluții neutre înainte și după administrarea relaxantului muscular.