Adrenostimulanți și agoniști adrenergici

Toți adrenosmulatorii au o asemănare structurală cu adrenalina naturală. Unele dintre ele pot avea un pronunțat proprietăți inotropice pozitive (cardiotonic), altele - sau predominant efecte vasoconstrictor vasoconstrictoare (fenilefrina, noradrenalina, metoxamină și efedrina) și numite vasopresoare combinate.

[1]

Adrenosmulatori și adrenomimetici: un loc în terapie

În practica anesteziologică și terapie intensivă, metoda dominantă a inserției cardiotonice și vasopresoare este IV. Mai mult, adrenomimeticele pot fi administrate bolus și perfuzie aplicată. În anesteziologia clinică, adrenomimeticele cu efecte inotropice și cronotropice predominant pozitive sunt utilizate în principal în următoarele sindroame:

• sindrom SV scăzut cauzat de insuficiență ventriculară stângă sau dreaptă (LV sau RV) (epinefrină, dopamină, dobutamină, izoproterenol);
• sindromul hipotensiv (fenilefrină, norepinefrină, metoxamină);
• bradicardie, cu tulburări de conducere (isoproterenol, epinefrină, dobutamină);
• sindrom bronho-spastic (epinefrină, efedrină, izoproterenol);
• reacție anafilactoidă însoțită de tulburări hemodinamice (epinefrină);
• Condiții însoțite de o scădere a diurezei (dopamină, dopexamină, fenol dopa).

Situațiile clinice în care ar trebui utilizate vasele vasopresoare sunt următoarele:

• scăderea OPS cauzată de o supradoză de vasodilatatoare sau de endotoxemie (șoc endotoxic);
• utilizarea inhibitorilor de fosfodiesterază pentru a menține presiunea de perfuzie necesară;
• tratamentul insuficienței cardiace din inimă pe fundalul hipotensiunii arteriale;
• șoc anafilactic;
• intruziune intracardială de la dreapta la stânga;
• corecția de urgență a hemodinamicii împotriva hipovolemiei;
• menținerea presiunii perfuziei necesare în tratamentul pacienților cu disfuncție miocardică, care este refractară la terapia inotropică și volumetrică.

Există multe protocoale care reglementează utilizarea cardiotonic sau vasopresoarelor într-o situație clinică particulară.

Cele de mai sus sunt cele mai comune indicii pentru utilizarea medicamentelor din această clasă, dar trebuie subliniat faptul că fiecare medicament are, de asemenea, propriile indicii individuale. Astfel, epinefrina este medicamentul de alegere în cazul stopului cardiac acut - medicamentele în acest caz, în plus față de perfuzia intravenoasă, sunt administrate intracardiac. Indispensabil epinefrina în șoc anafilactic, edem alergic la nivelul laringelui, ameliorarea atacurilor acute de astm bronșic, reacții alergice care apar în urma utilizării medicamentelor. Dar totuși principalul indiciu pentru utilizarea sa este insuficiența cardiacă acută. Adrenomimetice într-un grad sau altul acționează asupra tuturor receptorilor adrenergici. Epinefrina este adesea utilizată după operații cardio-chirurgicale cu IR pentru a corecta disfuncția miocardică cauzată de reperfuzia și sindromul post-ischemic. Este recomandabil să se utilizeze adrenomimetice în cazurile de sindrom mic CB pe fundalul OPS scăzut. Epinefrina este medicamentul de alegere în tratamentul deficienței severe a LV. Trebuie subliniat că, în aceste cazuri, este necesar să se utilizeze doze, uneori de mai multe ori care depășesc 100 ng / kg / min. Într-o astfel de situație clinică, pentru a reduce efectul vasopresor excesiv al epinefrinei, acesta trebuie combinat cu vasodilatatoare (de exemplu, cu nitroglicerină 25-100 ng / kg / min). La o doză de 10-40 ng / kg / min, epinefrina produce același efect hemodinamic ca dopamina la o doză de 2,5-5 μg / kg / min, dar cauzează o tahicardie mai mică. Pentru a preveni aritmie, tahicardie și ischemie miocardică - efecte dezvolta la doze mari, epinefrină pot fi combinate cu beta-blocante (de exemplu, esmolol într-o doză de 20-50 mg).

Dopamina este medicamentul de alegere când este necesară o combinație de acțiune inotropică și vasoconstrictoare. Una dintre reacțiile adverse semnificative negative ale dopaminei atunci când se utilizează doze mari de medicamente este tahicardia, tahiaritmia și creșterea cererii de oxigen la nivelul miocardului. Foarte des, dopamina este utilizată în asociere cu vasodilatatoare (nitroprusid de sodiu sau nitroglicerină), în special când se utilizează medicamente în doze mari. Dopamina este medicamentul de alegere atunci când este combinat cu deficit de LV și scăderea diurezei.

Dobutamina este utilizată ca monoterapie sau în combinație cu nitroglicerină pentru hipertensiune pulmonară, deoarece la o doză de până la 5 μg / kg / min, dobutamina reduce rezistența vasculară pulmonară. Această proprietate a dobutaminei este utilizată pentru a reduce posterior încărcarea prostatei în tratamentul insuficienței ventriculului drept.

Isoproterenolul este medicamentul de alegere în tratamentul disfuncției miocardice cu bradicardie și rezistență vasculară ridicată. Mai mult, acest medicament trebuie utilizat în tratamentul sindromului MW redus la pacienții cu boli pulmonare obstructive, în special la pacienții cu astm bronșic. Calitatea negativă a isoproterenolului este capacitatea sa de a reduce fluxul sanguin coronarian, astfel încât utilizarea medicamentelor trebuie limitată la pacienții cu IHD. Isoproterenolul este utilizat pentru hipertensiunea pulmonară, deoarece este unul dintre puținii agenți care provoacă vasodilatația vaselor mici de circulație. În același context, este utilizat pe scară largă în tratamentul insuficienței RV datorită hipertensiunii pulmonare. Izoproterenol crește automatism și conducere a mușchiului inimii, astfel încât acesta este utilizat în bradiaritmii, sinusal, bloc AV. Având un cronotrop pozitiv și isoproterenol bathmotropic combinate cu capacitatea de a extinde vasele de sânge ale circulației pulmonare a făcut alegerea de droguri pentru a restabili ritmul și de a crea condițiile cele mai favorabile pentru funcționarea pancreasului după transplant de inimă.

Dopexamina, comparativ cu dopamina și dobutamina, are proprietăți inotropice mai puțin pronunțate. Dimpotrivă, proprietățile diuretice ale dopex-min sunt mai pronunțate, deci este adesea folosit pentru a stimula diureza în șocul septic. În plus, în această situație, dopexamina este utilizată și pentru reducerea endotoxemiei.

Fenilefrina este vasopresorul cel mai frecvent utilizat. Aplicați-o în caz de colaps și hipotensiune, asociată cu o scădere a tonusului vascular. În plus, în combinație cu cardiotonica, se utilizează în tratamentul sindromului scăzut de CB pentru a asigura presiunea necesară de perfuzie. În același scop, se utilizează în cazurile de șoc anafilactic în combinație cu epinefrina și încărcătura în vrac. Caracterizat printr-un debut rapid al acțiunii (1-2 min), durata de acțiune după bolus - 5 min, terapia începe de obicei cu o doza de 50-100 micrograme, și apoi transferat la perfuzia de medicament la o doză de 0,1-0,5 mg / kg / min . În cazul șocului anafilactic și septic, dozele de fenilefrină pentru corectarea insuficienței vasculare pot ajunge la 1,5-3 μg / kg / min.

Noradrenalina în situații care implică hipotensiune adiție reală, administrată la pacienți cu disfuncție miocardică, care este refractar la terapia inotrop și volum, pentru a menține presiunea de perfuzie dorită. Norepinefrina este utilizată pe scară largă pentru a menține tensiunea arterială atunci când se utilizează inhibitori de fosfodiesterază pentru a corecta disfuncția miocardică din cauza eșecului PZ. În plus, adrenomimeticele sunt utilizate în reacțiile anafilactoide, atunci când există o scădere accentuată a rezistenței sistemului. Dintre toate vasopresoare norepinefrină incepe sa actioneze mai rapid - efectul observat după 30 de secunde, durata acțiunii după bolus - 2 min, terapia începe de obicei cu perfuzia PM la o doză de 0,05-0,15 mg / kg / min.

Efedrina poate fi utilizată în situații clinice, când există o scădere a rezistenței sistemice la pacienții cu afecțiuni pulmonare obstructive, deoarece prin stimularea receptorilor beta2, efedrina determină bronhodilarea. În plus, în practica anestezică, efedrina este utilizată pentru a crește tensiunea arterială, în special cu anestezia spinării. O utilizare pe scară largă a efedrinei găsite în miastenia gravis, narcolepsie, otrăvire de droguri și somnifere. Efectul medicamentelor se observă după 1 minut și durează după o injecție bolus de la 5 la 10 minute. Terapia începe de obicei cu o doză de 2,5-5 mg.

Methoxamina este utilizată în situațiile în care este necesară eliminarea rapidă a hipotensiunii, deoarece este un vasoconstrictor extrem de puternic. Se caracterizează printr-un debut rapid de acțiune (1 până la 2 minute), durata acțiunii după administrarea bolusului fiind de 5-8 minute, de obicei, terapia începe cu o doză de 0,2-0,5 mg.

Hiperstimularea receptorilor alfa în vasele de sânge poate duce la hipertensiune severă, împotriva căreia se poate dezvolta un accident vascular cerebral hemoragic. Amestec deosebit de periculos de tahicardie și hipertensiune arterială, care poate provoca pacienții cu boală coronariană angină boala arterelor, si la pacientii cu reducerea rezervelor funcționale infarct dispnee si edem pulmonar.

Receptorii alfa excitabili, adrenomimetice cresc presiunea intraoculară, astfel încât acestea nu pot fi utilizate pentru glaucom.

Utilizarea dozelor mari de medicamente cu acțiune de stimulare alfa pentru o lungă perioadă de timp, precum și doze mici de aceste medicamente la pacienții cu boală vasculară periferică pot provoca vasoconstricție și circulația periferică. Prima manifestare a vasoconstricției excesive poate fi piloerecția ("bombe").

Când se utilizează adrenomimetice, stimularea receptorilor beta2 inhibă eliberarea insulinei din celulele pancreatice, ceea ce poate duce la hiperglicemie. Stimularea receptorilor alfa poate fi însoțită de o creștere a tonusului sfincterului vezicii urinare și de o întârziere în urină.

Administrarea extravasculară a adrenomimeticii poate duce la necroză și slăbirea pielii.

[2], [3]

Mecanism de acțiune și efecte farmacologice

Mecanismul de acțiune al majorității efectelor farmacologice ale medicamentelor din acest grup este, după cum sugerează și numele, stimularea diferiților receptori adrenergici. Efectul inotrop pozitiv al medicamentului datorită acțiunii receptorilor beta-adrenergici ale inimii, vasoconstricție este rezultatul stimulării alfa vascular 1-adrenergici și vasodilatație este cauzată de activarea ambilor receptori alfa2- și beta2-adrenergici. Unii adrenostimulyatorov acest grup (dopamină și dopexamine), în plus față de a stimula receptorii adrenergici și dopaminergici, conducând la mai vasodilatație și o mică creștere a contractilității cardiace. Noul medicament dopam fenol este un stimulator selectiv al receptorilor DA1. Ea are un puternic efect selectiv asupra vaselor rinichilor, determinând o creștere a PC-ului. Fenolopa are un efect inotropic pozitiv foarte slab în asociere cu vasodilatația.

Adrenomimeticele au un efect pronunțat asupra mușchilor netezi ai organelor interne. Stimularea receptorilor beta2-adrenergici ai bronhiilor, relaxează mușchii netede ai bronhiilor și elimină bronhospasmul. Tone și motilitatea tractului gastrointestinal, uterul sub agoniștii de influență redusă (datorită excitării alfa- și beta-adrenoceptori) sunt sfinctere atenuate (stimularea alfa-adrenergic). Agoniștii au un efect benefic asupra MNR, în special împotriva oboselii musculare, care este asociat cu o creștere de descărcare de la terminalele presinaptice de arte, precum și efectul direct al agoniștilor asupra mușchilor.

Un efect destul de semnificativ este exercitat de adrenomimetice asupra metabolismului. Adrenomimetice stimulează glicogenoliza (apare hiperglicemia, conținutul de acid lactic și ioni de potasiu crește în sânge) și lipoliza (o creștere a conținutului de plasmă sanguină a acizilor grași liberi). Efectul glicogenolitic al adrenomimeticii este aparent asociat cu un efect stimulativ asupra receptorilor beta2 ai celulelor musculare, ficatului și activării adenilat ciclazei enzimelor membranei. Aceasta din urmă duce la acumularea de cAMP, care catalizează tranziția glicogenului la glucoz-1-fosfat. Această proprietate a adrenomimeticii, în special epinefrina, este utilizată în tratamentul comă hipoglicemică sau cu supradozaj de insulină.

Efectele adrenomimetice asupra SNC sunt dominate de efectele excitației - pot fi anxietate, tremor, stimulare a centrului vărsăturilor etc. În general, adrenomimetice stimulează metabolismul, crescând consumul de oxigen.

Severitatea efectelor adreumenților este determinată de următorii factori:

• concentrația de medicamente în plasmă;
• sensibilitatea receptorului și capacitatea acestuia de a lega agonistul;
• condiții pentru transportul ionilor de calciu în celulă.

Este deosebit de importantă afinitatea unuia sau a altui medicament pentru un anumit tip de receptor. Ultimul, în cele din urmă, datorită efectului drogurilor.

Severitatea și natura efectelor multor adrenoimulanți depind în mare măsură de doza utilizată, sensibilitatea receptorilor adrenergici la diferite medicamente nu este aceeași.

De exemplu, în doze mici (30-60 ng / kg / min), epinefrina acționează în principal pe receptorii beta, în doze mari (90 ng / kg / min și mai sus) predomină stimularea alfa. La o doză de 10-40 ng / kg / min, epinefrina produce același efect hemodinamic ca dopamina la o doză de 2,5-5 μg / kg / min, provocând în același timp o tahicardie mai mică. La doze mari (60-240 ng / kg / min) agoniști pot provoca aritmie, tahicardie, creșterea cererii de oxigen miocardic și ca urmare a ischemiei miocardice.

Dopamina, precum și epinefrina, sunt cardiotonice. Trebuie remarcat faptul că, în ceea ce privește efectul asupra receptorilor alfa, dopamina este aproape la fel de bună ca epinefrina, dar efectele acțiunii inotropice sunt comparabile. La doze mici (2,5 ug / kg / min) de dopamină stimulează în mod avantajos receptorii dopaminergici și într-o doză de 5 mcg / kg / min activeaza receptorii beta1 si alfa predomina in timp ce efectele inotrop pozitive. La o doză de 7,5 μg / kg / min și mai mare, predomină stimularea alfa, însoțită de vasoconstricție. În doze mari (mai mult de 10-5 μg / kg / min), dopamina determină o tahicardie destul de pronunțată, ceea ce limitează utilizarea acesteia, în special la pacienții cu IHD. Sa constatat că dopamina provoacă tahicardie mai pronunțată în comparație cu epinefrina în doze care duc la același efect inotrop.

Dobutamina, spre deosebire de epinefrina de idopamină, se referă la inoditori. La o doză de 5 mcg / kg / min are efect principal inotrop și vasodilatatoare, beta1 stimularea și receptorilor beta2-adrenergici și aproape nici un efect asupra receptorilor adrenergici a. Într-o doză mai mare de 5-7 mcg / kg / min, medicamentul începe să exercite un efect asupra receptorilor a și, prin urmare, crește încărcarea ulterioară. Datorită efectului inotropic, dobutamina nu este inferioară epinefrinei și depășește dopamina. Principalul avantaj al dobutaminei în ceea ce privește dopamina și epinefrina este că dobutamina crește mai puțin consumul de oxigen în miocard și crește mai mult eliberarea de oxigen în miocard. Acest lucru este deosebit de important atunci când este utilizat la pacienții cu IHD.

Datorită rezistenței acțiunii inotropice pozitive, izoproterenolul trebuie pus pe primul loc. Pentru a obține doar un efect inotropic, izoproterenolul este utilizat într-o doză de 25-50 ng / kg / min. În doze mari, medicamentul are un puternic efect chronotropic pozitiv și, datorită acestui efect, crește și mai mult productivitatea inimii.

Dopexamina, o catecolamină sintetică, este similară structurată cu dopamina și dobutamina. Similitudinea sa structurală cu medicamentele numite se reflectă în proprietățile sale farmacologice - este ca o combinație a efectelor dopaminei și dobutaminei. În comparație cu dopamina și dobutamina, dopexamina are proprietăți inotropice mai puțin pronunțate. Dozele optime de dopexamină, la care efectele sale clinice sunt exprimate maxim, variază de la 1 la 4 μg / kg / min.

Adrenomimeticele, al căror spectru de acțiune are efect beta-stimulativ, pot scurta conducerea atrioventriculară (AB) și pot contribui la dezvoltarea tahiaritmiilor. Adrenomimeticele cu efect predominant asupra receptorilor alfa-adrenergici sunt capabili să crească tonusul vascular și pot fi utilizați ca vasopresori.

Farmacocinetica

Biodisponibilitatea adrenomimetice depinde în mare măsură de calea de administrare. După ingestie, medicamentele nu sunt eficiente, deoarece nu sunt eficiente. Ei sunt expuși rapid la conjugare și oxidare în mucoasa gastrointestinală. Cu n / k și / m administrarea medicamentelor este absorbită mai mult, însă rata absorbției lor este determinată de prezența sau absența efectului vasoconstrictiv, ceea ce întârzie acest proces. Intrând în fluxul sanguin sistemic, adrenomimeticele slab (10-25%) se leagă de glicoproteinele a1-acizi ale plasmei sanguine. În dozele terapeutice, adrenomimeticele practic nu penetrează BBB și nu au efecte centrale.

În circulația sistemică, majoritatea agoniștii sunt metabolizate de enzimele MAO specifice și kateholortometiltransferazy (COMT), care sunt în cantități în plasmă de ficat, rinichi, plămâni și sânge variind. O excepție este izoproterenolul, care nu este un substrat pentru MAO. Unele medicamente sunt conjugate cu acizi sulfurici și glucuroni (dopamină, dopexamină, dobutamină). Activitatea ridicată a COMT și MAO în ceea ce privește adrenomimetice determină durata scurtă a acțiunii medicamentelor din acest grup în orice cale de administrare. Metaboliturile adrenomimetice nu au activitate farmacologică, cu excepția metaboliților de epinefrină. Metaboliții săi au activitate beta-adrenolitică, care, probabil, explică dezvoltarea rapidă a tahifilaxiei la epinefrină. Al doilea mecanism de tahifilaxie, stabilit relativ recent, este blocarea acțiunii medicamentelor cu proteină beta-arestină. Acest proces este declanșat de legarea adrenomimeticelor de receptorii corespunzători. Adrenomimeticele apar numai în cantități mici în urină în formă neschimbată.

Toleranța și efectele secundare

Spectrul de efecte secundare ale adrenomimetice se datorează stimulării lor excesive a receptorilor adrenergici corespunzători.

Agoniștii nu trebuie prescris în hipertensiunea arterială severă (de exemplu, în feocromocitom), ateroscleroza, tahiaritmii, tireotoxicoza. Adrenomimeticele cu acțiune predominant vasoconstrictoare nu trebuie utilizate atunci când:

• LV deficiență pe fondul unei rezistențe vasculare sistemice ridicate;
• Insuficiența prostatei pe fundalul creșterii rezistenței pulmonare;
• hiperperfuzia renală.

Când se administrează inhibitori MAO, doza de adrenomimetice trebuie redusă sever sau nu este utilizată deloc. Nu se recomandă combinarea acestor medicamente cu unele anestezice comune (halotan, ciclopropan). Nu puteți utiliza adrenomimetice ca terapie inițială pentru șocul hipovolemic. Dacă se utilizează, atunci numai în doze mici pe fundalul terapiei volumice intensive. Unul dintre contraindicatiile este prezența oricăror obstacole în umplerea ventriculară sau golirii: tamponada cardiaca, pericardita constrictivă, cardiomiopatia hipertrofică obstructivă, stenoza aortica.

Interacțiune

Anestezicele inhalatorii analogice măresc sensibilitatea miocardului la catecolamine, ceea ce poate duce la aritmii cardiace care pot pune viața în pericol.

Antidepresivele triciclice cresc efectul hipertensiv al dobutaminei, epinefrinei, norepinefrinei, reduc efectul hipertensiv al dopaminei și efedrinei; efectul fenilefrinei se poate intensifica și atenua.

Inhibitorii MAO înmulțesc acțiunea dopaminei, epinefrinei, norepinefrinei și efedrinei, astfel încât utilizarea lor simultană ar trebui evitată.

Utilizarea adrenomimeticii în obstetrică în contextul utilizării oxitacinei poate provoca hipertensiune arterială severă.

Brethil și guanetidina potențează acțiunea dobutaminei, epinefrinei, norepinefrinei și pot provoca dezvoltarea aritmiilor cardiace sau hipertensiunii arteriale.

Este periculos să combinați adrenomimetice (în special, epinefrină) cu SG din cauza riscului crescut de intoxicație.

Este inadecvat să se utilizeze adrenomimetice cu agenți hipoglicemici, deoarece efectul acestora este slăbit.