Neurofibromatoza: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Neurofibromatoză (boala Recklinghausen) - ereditară structuri de boală caracterizată prin malformații ecto- și mesodermal, în principal, pielea, sistemul nervos și cel osoase cu risc crescut de tumori maligne.

Neurofibromatoza este o relativ frecventă, extrem de retentivă, dominantă autosomală moștenită, cu expresivitate variabilă, o boală care aparține grupului de phakomatoze. Se dovedește o frecvență înaltă (aproape jumătate din cazuri) de noi mutații. Conform clasificării lui VM Riccardi (I982), se disting șapte tipuri de boli. Cel mai frecvent (85% din toate cazurile) este de tip I (sin: neurofibromatoza clasică, neurofibromatoza periferică, boala Recklinghausen), locul genei este 17q 11.2. Se demonstrează independența genetică a tipului II (neurofibromatoza centrală, neurinomul bilateral al nervilor auditivi) și locusul genei - 22qll-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Cauzele și patogeneza neurofibromatozei

Boala lui Recklinghausen este o boală dominantă autosomală, locusul genei este 17q 11.2. Boala este cauzată de mutația spontană a genei. Absența neurofibromatozei ca rezultat al mutației genetice poate contribui la debutul procesului tumoral. Cele mai multe dintre cazuri sunt rezultatul unor noi mutații care sunt în mare parte de origine paternă.

[5], [6], [7]

Pathomorphology de neurofibromatosis

Neurofibromii sunt localizați în dermă și partea superioară a țesutului subcutanat, nu au o capsulă, constau din celule în formă de arbore și rotunjite. Majoritatea tumorilor au multe bazofile tisulare. Stromul formează o parte semnificativă a tumorii. Acesta este reprezentat de fibre de colagen aranjate slab, legăturile cărora sunt împletite, merg în direcții diferite, sunt palide cu eozină și, de asemenea, cu vase cu pereți subțiri. Localizate perivascular bazofile și macrofagele tisulare. Studiile imunomorfologice au arătat că stroma este dominată de tipurile de colagen I și III. Prezența unei cantități mari de colagen de tip III mărturisește imaturitatea tumorii. O reacție pozitivă la proteina S-100, un marker al celulelor neurogenice, indică originea neurogenă a tumorii. Uneori distrofia mucoidă a stroma este observată în unele zone sau în întreaga tumoare, dezvăluită sub formă de metahromasie atunci când este colorată cu albastru de toluidină. Sunt descrise variante histologice ale neurofibromului: myxoid. Conținând o mulțime de mucină în stromă; plexiformă, constând din numeroase legături neurale de configurație neregulată. închis într-o matrice care conține diferite cantități de celule în formă de arbore, fibre ondulate ondulate, mucine și bazofile de țesut; o structură care seamănă cu corpurile tactile; pigmentat (sau melanocit); reamintind dermatofibrosarcomul bombat.

Prin examinarea microscopică electronică, s-a constatat că celulele rotunjite sunt structurate în mod similar cu cele ale neurolematocitelor, structura fină a celulelor în formă de arbore corespunde cu cea a fibroblastelor perineurale. În citoplasma neuroleviocitelor sunt prezente axonii, o membrană bazală continuă cu lățimea de 50-70 nm înconjoară celulele. Fibroblastele perineuropene au o formă alungită, procese bipolare subțiri, în cursul membranei celulare există vezicule pinocitotice înconjurate de o membrană bazală discontinuă, uneori cu mai multe straturi. Membrana bazală care înconjoară celulele conține tipuri de colagen IV și V și laminină. Ambele tipuri de celule care alcătuiesc tumora sunt capabile să sintetizeze procollagenul. Unii autori notează în neurofibromii predominanța anumitor elemente celulare. Se descriu tumori constând exclusiv din neurolematocite sau numai din celule de tip fibroblast perineural.

Studiul histologic de pete pe zona de piele de culoare „cafea cu lapte“, în celulele epiteliale bazale si spinoase nadbazalnyh dezvaluie o cantitate mare de melanină. Granule de pigment situate în melanotsigah și în celulele epiteliale, sunt caracteristice pentru pelete gigant neurofibromatoza (makromelanosomy) având formă sferică sau elipsoidală, care sunt situate nu numai în stratul bazal, dar mai sus, până când stratul cornos. Un studiu microscopic cu electroni a acestor elemente a arătat că melanocitele au o structură puțin diferită de cea a celulelor normale. În ele există trei tipuri de melanozomi: melanozomi mai mici structură convențională (ele predomină); densitate mai mare granular moderat de electroni dintr-un centru de împachetat și makromelanosomy - granule de pigment gigant. Makromelanosomy de obicei, situate în apropierea nucleului constau din matrice, celule rotunde acoperite cu membrană electron-dens densitate de electroni, cu diametre de 40-50 nm, granule mai puțin dense și granule fine din densitatea medie de electroni. În funcție de numărul și distribuția acestor componente sunt trei tipuri de macromelanosomes care substituie aparent o altă etapă de dezvoltare.

In spoturile psevdoatroficheskih detectate de reducere a numărului de fibre de colagen in derma si smocuri de celule perivasculare care reprezintă tipuri de celule neyrolemmotsitov înconjurătoare numeroase fibre nervoase mielinice și unmyelinated.

Examinarea histologică a petelor pigmentare de pe palme a arătat o acantoză limitată cu prelungirea expunerilor epidermice, o creștere a conținutului de melanină în epidermă fără a crește cantitatea de melanocite. În derma subiacantă, acumulările mici de celule în formă de arbore și fibrele de colagen ondulate se aseamănă cu neurofibromii miniaturali.

Schwannomas (neirolemmoma) sunt tumori încapsulate constând din celule în formă de arbore alungit (celule Schwann) și matrice intercellulară eosinofilă fibrilară.

Parcelele de acumulare de rânduri paralele de celule sunt numite Anthony A. Rândurile paralele de celule, separate unele de altele de un spațiu liber de celule, formează corpurile caracteristice ale lui Verokey. Zonele edificiului stromal mucinos edemat sunt numite zonele lui Anthony V.

Histogeneza neurofibromatozei

Multe aspecte ale histogenezei sunt controversate, cauzele polimorfismului clinic al bolii sunt neclare. Conceptul neyrokristopatii propus RP Bolande (I974), poate explica polimorfismul manifestărilor clinice de violare a neuronale de dezvoltare creasta, migrația, creșterea și diferențierea celulelor sale. Celulele provenite din creasta neurală sunt localizate în diferite organe și sisteme, iar tulburările funcției lor într-un singur organ pot duce la perturbări simultane la alte țesuturi.

Studiile imunohistochimice au arătat că celulele neurofibromului au o origine neurogenică. Fibroblastele perineuropene se pot diferenția de elementele mezodermice sau dintr-o mezenchimă neuroectodermică primitivă. Cu ajutorul culturii de țesut a arătat că proliferarea fibroblastelor perineală este influențat factorul fibroblaststimuliruyuschego, dar absența efectului său stimulator asupra culturii fibroblaste persoanelor sanatoase indica faptul ca tumorile fibroblaste diferă semnificativ de fibroblaste normale. N. Nakagawa și colab. (1984) sugerează că makromelanosomy formate în timpul complexelor melanosome convenționale de dezintegrare, care fuzionează între ele și cu lizozomii formând autophagosomes. În sprijinul acestui punct de vedere arată prezența acidului caracteristic fosfatazei makromelanosomah de lizozomi și macromelanosomes detectare în alte celule (celule epiteliale, macrofage intraepidermal).

Histopatologia neurofibromatozei

In neurofibromul determinat proliferarea celulelor fusiforme cu formă ondulată nuclei, fibre fibroase, vase cu pereți subțiri, nervoase fascicule de reziduuri, bazofile tisulare, în pete pigmentare - granule de pigment gigant (makromelanosomy) și melanocite-DOPA pozitiv. In activi neurofibromas etapa de creștere marcată creșterea numărului de mucopolizaharide acide.

Simptomele neurofibromatozei

Boala începe în special în copilărie. Imaginea clinică este caracterizată prin apariția petelor pigmentare și a neurofibromului. Cel mai vechi semn sunt multiple, ovale, mici pete pigmentate, cu o suprafață netedă de culoare maro-gălbuie (culoarea "cafea cu lapte"). Locurile sunt situate în principal pe trunchi, în armpite și falduri inghinale. Odată cu vârsta, dimensiunea și numărul de pete cresc. Cel de-al doilea simptom caracteristic sunt neurofibromii (cutanat și / sau subcutanat) sub formă de proeminențe herniale nedureroase de până la câțiva centimetri în diametru. Când palparea formațiunilor tumorale, degetul cade ca un gol (un simptom al "caderii în vid" sau al fenomenului de "buton din clopot"). Ele au culoarea pielii normale, roz-albastru sau maroniu, consistență moale sau, rareori, densă. Neurofibromii sunt localizați în principal pe corp, dar pot fi găsiți în orice zonă. Uneori, neurofibromatoza difuza cu supraexplozare excesiva a tesutului conjunctiv al pielii si tesutului subcutanat cu formarea de tumori gigante (neurofibrom gigant). Neurofibromii plexiformi apar adesea de-a lungul trunchiurilor nervoase (nervii cranieni, nervii gâtului și extremităților). Acestea sunt cel mai adesea transformate în neurofibrosarcom (schwannomas maligne). În zona neurofibrelor pot apărea perturbări ale diferitelor tipuri de sensibilitate. Subiectiv, durere, parestezii, mâncărime sunt resimțite. În prezent, pentru formularea unei liagnoze trebuie luată în considerare prezența a două sau mai multe dintre următoarele simptome:

• șase sau mai multe pete de culoare "cafea cu lapte" cu diametrul mai mare de 5 mm la vârsta pre-pubertă și mai mult de 15 mm în perioada post-pubertară;
• două sau mai multe neurofibre de orice tip sau un neurofibrom plexiform;
• mici pete de pigmentare, care amintesc de pistrui, în pliurile axilare și inghinale;
• gliomul nervului optic;
• două sau mai multe așternuturi;
• displazia aripii osului sferic al craniului sau subțierea stratului cortical de oase tubulare cu sau fără pseudoartroză;
• neurofibromatoza la rudele de gradul I de rudenie.

În cavitatea orală, în regiunea rădăcinilor spinării, în interiorul craniului, se observă formațiuni tumorale multiple, care se manifestă prin simptomatologia corespunzătoare. Boala este adesea combinată cu patologiile sistemului musculo-scheletic, nervos, endocrin și cardiovascular.

Principalele simptome de piele ale neurofibromatozei de tip I sunt pete pigmentate și neurofibrom. Cel mai vechi simptom este congenital sau apare la scurt timp după naștere pete mari de pigment de culoare maro-gălbuie ("cafea cu lapte"). Micile pete pigmentate, care amintesc de pistrui, sunt situate în principal în axile și în falcile inghinale. Neurofibromii (cutanate și / sau subcutanate), de obicei multiple, apar de obicei în a doua decadă de viață. Ele au culoarea pielii normale, roz-albastru sau maroniu. Tumorile situate în adâncime se caracterizează prin prezența unei proeminențe herniale, la palparea căreia degetul cade într-un gol. Neurofibroamele neurofibroame, care sunt proliferarea difuză a tumorilor de-a lungul trunchiurilor nervoase, sunt de obicei congenitale. Acestea pot fi localizate superficial - de-a lungul nervilor cranieni, nervilor gâtului și extremităților, adânc în spațiul mediastin, spațiul retroperitoneal, paraspinar. Neurofibromurile plexiforme superficiale pot avea aspectul de agățare sacrală, tumorile lobulare masive, adesea hiperpigmentate. În adâncurile trunchiurilor lor nervoase sinuoase îngroșate (elefanthiasis neurofibromatosa). Pentru prezența neurofibromului plexiform profund pot indica pete mari de pigment acoperite cu păr, în special intersectând linia mediană a corpului. Neurofibromii neurofibroși sunt cel mai adesea maligne cu dezvoltarea neurofibrosarcomului. Din alte manifestări ale pielii, uneori pete albastru-albăstrui și pseudoatrofe, patch-uri melanotice pe palme și tălpi, se observă uneori neurinoame. La copii, apariția de xantogranuli juvenili adesea însoțește dezvoltarea leucemiei mielocitare.

Modificările patologice pot fi observate în aproape toate organele și sistemele, cel mai adesea în organele de vedere, sistemele nervoase, osoase și endocrine.

Sase sau mai multe pete de culoare diametru „latte“ mai mare de 5mm în prepuberi și / sau 15 mm în epoca post-pubertala ;: două sau mai multe dintre următoarele caracteristici (WHO, 1992) pentru stabilirea diagnosticului de neurofibromatoza de tip I nevoie două sau mai multe neurofibre de orice tip sau un neurofibrom plexiform; prezența petelor de pigmentare mici, care amintesc de pistrui, în pliurile axilare și inghinale; gliomul nervului optic; două sau mai multe noduri Lisha; displazia aripii osului sferic al craniului sau subțierea stratului cortical de oase tubulare cu sau fără pseudoartroză; prezența acelorași criterii neurofibromatoză de tip I la rude de gradul I de rudenie.

Pe baza corelației manifestărilor principale ale pielii, am izolat 4 forme clinice de neurofibromatoză de tip I: cu prezența neurofibromului predominant; pete mari pigmentate; generalizate fin-punctate; mixt.

Dezvoltarea neurofibromatozei de tip II (centrală) este asociată cu absența produsului primar al genei schannoma (merlin), care probabil inhibă creșterea tumorii la nivelul membranelor celulare. Afecțiunile cutanate pot fi minime: pete pigmentare apar la aproximativ 42% dintre pacienți, neurofibromii - la 19%. Mai multe tumori subcutanate, dureroase, dense și mobile - neurinoamele (schwannomas) sunt mai caracteristice. Neurinomul pe două fețe (shvannoma) a nervului auditiv se dezvoltă în aproape toate cazurile și cauzează pierderea auzului, de obicei la vârsta de 20-30 de ani. Diagnosticarea neurofibromatozei de tip II se poate face cu unul dintre următoarele criterii: neurinomul bilateral confirmat radiologic al nervului auditiv; neurinomul bilateral al nervului auditiv de la o rudă a primului grad de rudenie și prezența unui proband al oricărui semn:

• un neurinom unilateral al nervului auditiv;
• neurofibromurile plexiforme sau alte două tumori: meningioame, glioame, neurofibre, indiferent de localizarea lor;
• orice tumoare intracraniană sau cerebrospinală.

III sau tipul mixt (periferic central) de neurofibromatoză este caracterizat de tumori ale sistemului nervos central, care se dezvoltă la vârsta de 20-30 de ani și, de regulă, progresează rapid. Neurofibromas Disponibilitate în palmele considerate ca un criteriu de diagnostic pentru a diferenția boala de tip II central, cu toate acestea, cunoștințele noastre, neurofibromas pe palme și tălpi se găsesc la 24% dintre pacienții cu neurofibromatoza de tip 1.

Tipul IV (varianta) de neurofibromatoză diferă de cea centrală prin mai multe neurofibre dermice, cu un risc mai mare de apariție a glioamelor nervului optic, a neurolemului și a meningioamelor.

V de neurofibromatoză V - neurofibromatoză segmentată, caracterizată prin leziune unilaterală (neurofibrom și / sau pete de pigment) a oricărui segment cutanat sau a unei părți a acestuia. Imaginea clinică poate să semene cu hemihidrotrofia.

Tipul de neurofibromatoză VI este caracterizat prin absența unui neurofibru,
fiind detectate numai pete pigmentare.

VII de neurofibromatoză - o variantă cu debut tardiv al bolii, caracterizată prin apariția unui neurofibre după 20 de ani. 

Forma intestinală de neurofibromatoză se manifestă prin dezvoltarea tumorilor intestinale la adulți, simptomele caracteristice tipului clasic I sunt rareori observate.

Petele pigmentate pot fi parte integrantă a sindromului Leschke. Neurofibromatoza poate fi combinată cu sindromul Noonan, feocromocitomul și carcinoidul duodenal.

Tratamentul neurofibromatozei

Neurofibromii mari pot fi îndepărtați chirurgical.