Mielom multiplu

Mielomul multiplu (mielomatoza; mielom cu celule plasmatice) este o tumoră cu celule plasmatice care produce imunoglobulină monoclonală ce invadează și distruge osul din apropiere.

Cele mai frecvente manifestări ale bolii sunt durerile osoase, insuficiența renală, hipercalcemia, anemia și infecțiile recurente. Diagnosticul necesită prezența proteinei M (adesea prezentă în urină și absentă în ser), modificări distructive ale oaselor, determinarea lanțurilor ușoare în urină și creșterea numărului de celule plasmatice în măduva osoasă. De obicei, este necesară biopsia măduvei osoase. Terapia specifică include chimioterapie standard (de obicei cu agenți alchilanți, glucocorticoizi, antracicline, talidomidă) și melfalan în doze mari cu transplant autolog de celule stem din sângele periferic.

Incidența mielomului multiplu este de 2 până la 4 la 100.000 de locuitori. Raportul bărbați-femei este de 6:1, iar majoritatea pacienților au peste 40 de ani. Incidența la persoanele de culoare este de două ori mai mare decât la cele albe. Etiologia este necunoscută, deși factorii cromozomiali și genetici, radiațiile și compușii chimici joacă un rol.

[ 1 ], [ 2 ]

Fiziopatologia mielomului multiplu

Tumorile plasmocitelor (plasmocitoamele) produc IgG la aproximativ 55% dintre pacienții cu mielom multiplu și IgA la aproximativ 20% dintre pacienții cu mielom multiplu. Proteinuria Bence Jones, care reprezintă prezența lanțurilor ușoare monoclonale K sau X libere în urină, se găsește la 40% dintre acești pacienți. La 15-20% dintre pacienți, plasmocitele secretă doar proteina Bence Jones. Acești pacienți au o incidență mai mare de distrugere osoasă, hipercalcemie, insuficiență renală și amiloidoză decât alți pacienți cu mielom. Mielomul IgD apare în aproximativ 1% din cazuri.

Osteoporoza difuză sau distrugerea localizată a țesutului osos se dezvoltă cel mai adesea la nivelul oaselor pelvine, coloanei vertebrale, coastelor și craniului. Leziunile sunt cauzate de înlocuirea țesutului osos cu un plasmocitom răspândit sau de activarea osteoclastelor de către citokinele secretate de plasmocitele maligne. Leziunile osteolitice sunt de obicei multiple, dar uneori se găsesc tumori intraosoase solitare. Plasmocitoamele extraosoase sunt rare, dar pot fi găsite în orice țesut, în special în tractul respirator superior.

Hipercalcemia și anemia sunt de obicei prezente. Insuficiența renală (mielomul renal) este frecventă, fiind cauzată de umplerea tubulilor renali cu mase proteice, atrofia celulelor epiteliale ale tubulilor și dezvoltarea fibrozei interstițiale.

Susceptibilitatea crescută la infecții bacteriene se datorează scăderii producției de imunoglobuline normale și altor factori. Amiloidoza secundară apare la 10% dintre pacienții cu mielom, cel mai adesea la pacienții cu proteinurie Bence Jones.

Simptomele mielomului multiplu

Durerea osoasă persistentă (în special la nivelul coloanei vertebrale și toracelui), insuficiența renală și infecțiile bacteriene recurente sunt cele mai frecvente manifestări ale mielomului multiplu. Fracturile patologice sunt frecvente. Distrugerea vertebrală poate duce la compresia măduvei spinării și paraplegie. Simptomul predominant este adesea anemia, care poate fi singurul motiv pentru examinarea pacientului; unii pacienți prezintă manifestări ale sindromului de hipervâscozitate (vezi mai jos). Neuropatia periferică, sindromul de tunel carpian, sângerările anormale și simptomele de hipercalcemie (de exemplu, poliurie, polidipsie) sunt frecvente. Limfadenopatia și hepatosplenomegalia sunt mai puțin frecvente la pacienții cu mielom multiplu.

Diagnosticul mielomului multiplu

Mielomul multiplu este suspectat la pacienții cu vârsta peste 40 de ani care prezintă dureri osoase inexplicabile (în special noaptea sau în repaus), alte simptome tipice sau anomalii de laborator, cum ar fi niveluri crescute de proteine în sânge și urină, hipercalcemie, insuficiență renală sau anemie. Evaluarea include hemoleucogramă de rutină, electroforeză a proteinelor, examen radiografic și examen al măduvei osoase.

Variante de manifestări ale mielomului multiplu

Formă	Caracteristică
Plasmocitom extramedular	Plasmocitoamele se găsesc în afara măduvei osoase.
Plasmocitom osos solitar	O singură leziune osoasă de plasmocitom, care produce de obicei proteina M
Mielom osteosclerotic (sindromul POEMS)	Polineuropatie (polineuropatie inflamatorie cronică), organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie, limfadenopatie), endocrinopatie (de exemplu, ginecomastie, atrofie testiculară), proteină M, modificări ale pielii (de exemplu, hiperpigmentare, creștere crescută a părului)
Mielom nesecretor	Absența proteinei M în ser și urină, prezența proteinei M în plasmocite

Analizele de sânge standard includ hemoleucograma completă, VSH-ul și chimia sângelui. Anemia este prezentă la 80% dintre pacienți, de obicei normocitară-normocromă cu formarea de aglutinate multiple, inclusiv de obicei 3 până la 12 globule roșii.

Numărul de leucocite și trombocite este de obicei normal. Nivelurile de uree ureică (BUN), creatinină serică și acid uric sunt adesea crescute, iar VSH-ul poate depăși 100 mm/h. Lacuna anionica este uneori scăzută. Hipercalcemia este prezentă la momentul diagnosticului la 10% dintre pacienți.

Se efectuează electroforeza proteinelor serice și, dacă nu se obține un rezultat definitiv, se efectuează electroforeza proteinelor pe concentrat de urină din 24 de ore. Electroforeza proteinelor serice detectează proteina M la 80-90% dintre pacienți. Restul de 10-20% dintre pacienți detectează de obicei lanțuri ușoare monoclonale libere (proteina Bence Jones) sau IgD. La acești pacienți, electroforeza proteinelor urinare detectează aproape întotdeauna proteina M. Electroforeza prin imunofixare identifică clasa de imunoglobuline a proteinei M și detectează adesea proteinele lanțurilor ușoare dacă imunoelectroforeza proteinelor serice a fost fals negativă. Electroforeza prin imunofixare este recomandată dacă electroforeza proteinelor serice a fost negativă și există o suspiciune puternică de mielom.

Examinarea radiografică include imagini generale ale oaselor scheletice. În 80% din cazuri, există osteoporoză difuză sau modificări litice ale oaselor rotunjite. Scintigrafia osoasă cu radionuclizi nu este de obicei informativă. RMN-ul poate oferi o imagine mai detaliată și este recomandat dacă există durere și simptome neurologice și nu există date obținute prin radiografia convențională.

Se efectuează, de asemenea, aspirație de măduvă osoasă și biopsie, care relevă o distribuție difuză sau acumulare de plasmocite, indicând prezența unei tumori a măduvei osoase. Lezarea măduvei osoase este de obicei inegală și, mai des, se determină un număr crescut de plasmocite cu grade variabile de maturare. Uneori, numărul de plasmocite este normal. Morfologia plasmocitelor nu depinde de clasa imunoglobulinelor sintetizate.

La un pacient cu proteină M serică, există motive pentru a suspecta mielom dacă nivelul proteinuriei Bence-Jones este mai mare de 300 mg/24 h, există leziuni osteolitice (fără dovezi de cancer metastatic sau boală granulomatoasă) și prezența unui număr crescut de plasmocite în măduva osoasă.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tratamentul mielomului multiplu

Pacienții necesită îngrijiri suportive ample. Îngrijirile suportive ambulatorii ajută la menținerea densității osoase. Analgezicele și dozele paliative de radioterapie (18-24 Gy) pot ameliora durerile osoase. Cu toate acestea, radioterapia poate interfera cu chimioterapia. Toți pacienții ar trebui să primească și bifosfonați, care reduc riscul complicațiilor scheletice, ameliorează durerile osoase și au activitate antitumorală.

Hidratarea adecvată este esențială pentru prevenirea afectării renale. Chiar și pacienții cu proteinurie Bence Jones masivă, pe termen lung (10-30 g/zi) își pot păstra funcția renală dacă mențin un debit urinar mai mare de 2000 ml/zi. La pacienții cu proteinurie Bence Jones, deshidratarea care însoțește administrarea de contrast intravenos cu osmolar ridicat poate provoca insuficiență renală acută.

Hipercalcemia se tratează cu hidratare amplă și bifosfonați, uneori cu prednisolon 60-80 mg administrat oral zilnic. Deși majoritatea pacienților nu necesită alopurinol, 300 mg zilnic sunt indicate în prezența insuficienței renale sau a simptomelor de hiperuricemie.

Este indicată vaccinarea profilactică împotriva infecției pneumococice și a gripei. Antibioticele sunt prescrise pentru infecțiile bacteriene documentate și nu se recomandă administrarea de antibiotice profilactice de rutină. Imunoglobulina intravenoasă profilactică poate reduce riscul complicațiilor infecțioase și este de obicei prescrisă pacienților cu infecții recurente frecvente.

Eritropoietina recombinantă (40.000 U subcutanat de 3 ori pe săptămână) este utilizată la pacienții cu anemie care nu este corectată prin chimioterapie. Dacă anemia duce la tulburări cardiovasculare, se utilizează transfuzii de globule roșii. Dacă se dezvoltă sindromul de hipervâscozitate, se efectuează plasmafereză. Chimioterapia este indicată pentru reducerea proteinei M serice sau urinare. Neutropenia postcitostatică poate contribui la dezvoltarea complicațiilor infecțioase.

Chimioterapia standard constă de obicei în cure de melfalan oral [0,15 mg/(kg x zi) oral] și prednisolon (20 mg de 3 ori pe zi) la fiecare 6 săptămâni, răspunsul fiind evaluat după 3-6 luni. Polichimioterapia poate fi efectuată utilizând diverse scheme de tratament cu administrare intravenoasă de medicamente. Aceste scheme de tratament nu îmbunătățesc supraviețuirea pe termen lung în comparație cu combinația de melfalan și prednisolon, dar pot oferi un răspuns mai rapid la pacienții cu disfuncție renală. Transplantul autolog de celule stem hematopoietice este indicat la pacienții cu vârsta sub 70 de ani cu funcție cardiacă, hepatică, pulmonară și renală adecvată, cu boală stabilă sau cu un răspuns bun după mai multe cure de chimioterapie standard. Acești pacienți primesc chimioterapie inițială cu vincristină, doxorubicină și dexametazonă sau dexametazonă cu talidomidă. Când este necesară administrarea factorului de creștere mieloid, nu se prescriu medicamente care suprimă funcția măduvei osoase, agenți alchilanți și nitrozuree. Transplantul alogen cu regimuri de condiționare non-mieloablative (de exemplu, ciclofosfamidă și fludarabină în doze mici sau radioterapie) poate îmbunătăți supraviețuirea fără boală la 5-10 ani la unii pacienți, datorită toxicității reduse și prezenței unui efect imun alogen anti-mielom. Această metodă este indicată la pacienții cu vârsta sub 55 de ani cu rezervă fiziologică bună. În mielomul recidivat sau refractar, se utilizează medicamente noi (talidomidă, medicamente imunomodulatoare, inhibitori de proteazom); eficacitatea acestor medicamente ca terapie de primă linie este studiată.

Terapia de întreținere se administrează cu medicamente non-chimioterapice, inclusiv interferon, care oferă efecte de lungă durată, dar au unele efecte secundare. Se studiază utilizarea glucocorticoizilor ca terapie de întreținere.

Prognosticul mielomului multiplu

Mielomul multiplu este o boală progresivă cu o supraviețuire mediană de aproximativ 3-4 ani cu chimioterapie standard și de aproximativ 4-5 ani cu chimioterapie cu doze mari și transplant de celule stem. Tratamentul îmbunătățește calitatea vieții și speranța de viață la 60% dintre pacienți. Semnele prognostice nefavorabile la momentul diagnosticului includ niveluri serice sau urinare ridicate ale proteinei M, niveluri serice crescute de beta ₂ -microglobulină (> 6 μg/ml), leziuni osoase difuze, hipercalcemie, anemia și insuficiența renală.