Menopauza artificială: de ce este prescrisă și cum este tolerată

„Menopauza artificială” se referă la suprimarea intenționată, medicală sau chirurgicală, a funcției ovariene în scopuri terapeutice. Opțiunea medicală este reversibilă și se realizează cu medicamente care blochează axa hipotalamo-hipofizo-ovariană. Opțiunea chirurgicală este ireversibilă și are loc după îndepărtarea ovarelor. Aceste abordări sunt utilizate pentru a controla durerea și sângerarea în endometrioză, adenomioză și fibroame uterine, pentru pregătirea preoperatorie și pentru a suprima funcția ovariană în cancerul de sân hormono-sensibil la pacientele premenopauzale. [1]

Baza supresiei medicamentoase o reprezintă agoniștii sau antagoniștii hormonului de eliberare a gonadotropinei. Agoniștii provoacă un „efect de acutizare” pe termen scurt, cu o creștere temporară a hormonilor foliculostimulanți și luteinizanți, urmată de desensibilizarea receptorilor și o scădere a producției de estrogen. Antagoniștii blochează receptorii imediat și acționează mai rapid, fără „efectul de acutizare”. În cazul hipoestrogenismului, simptomele endometriozei și sângerările din fibroame scad de obicei, dar riscul de bufeuri și pierdere osoasă crește, așa că este necesară o gestionare adecvată. [2]

Opțiunea chirurgicală (ooforectomia bilaterală) are ca rezultat „menopauza chirurgicală”, cu o întrerupere bruscă a estrogenului și simptome mai pronunțate și riscuri pe termen lung. În absența contraindicațiilor, se recomandă terapia hormonală sistemică până la vârsta medie a menopauzei naturale pentru a reduce riscurile pentru oase, inimă și funcția cognitivă. [3]

Cheia unei gestionări sigure constă în selectarea atentă a indicațiilor, limitarea duratei supresiei medicamentoase fără sprijin, administrarea la timp a unui tratament „adăugat” pentru a proteja oasele și calitatea vieții și un plan de ieșire cu restabilirea ciclului sau trecerea la alte scheme terapeutice. [4]

Indicații: unde „menopauza artificială” aduce beneficii maxime

Endometrioză și adenomioză. Atunci când terapia de primă linie cu progestative sau agenți hormonali combinați este insuficient de eficientă sau nu este tolerată, trecerea la agoniști sau antagoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei este acceptabilă. Ghidurile actuale recomandă prescrierea suportului hormonal „adjuvant” simultan cu inițierea unui agonist pentru a preveni pierderea osoasă și simptomele hipoestrogenice severe. [5]

Fibroame uterine și sângerări menstruale abundente. Agenții hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) reduc volumul uterului și al fibroamelor, reduc pierderea de sânge și simplifică tratamentul chirurgical. Combinațiile cu doze fixe de antagoniști și doze mici de estrogen și progestin sunt înregistrate în Uniunea Europeană și Regatul Unit, permițând controlul simptomelor, reducând în același timp pierderea osoasă și prelungind terapia, după cum este indicat. [6]

Cancerul mamar hormonosensibil la femeile premenopauzale. Supresia ovariană cu agoniști, antagoniști sau intervenție chirurgicală sporește eficacitatea terapiei endocrine adjuvante și reduce riscul de recurență la pacientele cu risc crescut. Combinația de supresie cu tamoxifen sau un inhibitor de aromatază este selectată individual. [7]

Oncologie ginecologică și supresia menstruală în timpul tratamentului împotriva cancerului. Atunci când este necesar un control rapid al sângerării la pacientele care urmează chimioterapie sau radioterapie, agoniștii hormonului de eliberare a gonadotropinei sunt utilizați ca parte a unui tratament scurt de supresie menstruală. Decizia se ia interdisciplinar. [8]

Cum funcționează supresia medicamentelor: agoniști și antagoniști

Agoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei. După „puserea” inițială, desensibilizarea persistentă a receptorilor și supresia gonadotropinei apar în decurs de 1-3 săptămâni. Aceasta reduce producția de estrogen la niveluri postmenopauzale. „Pușerea” poate crește temporar durerea sau sângerarea, aspect luat în considerare la alegerea unei strategii de tratament. [9]

Antagoniștii hormonului de eliberare a gonadotropinei blochează direct receptorii, reducând rapid producția de estrogen fără efecte secundare. Combinațiile orale de antagoniști cu doze mici de estradiol și noretisteron sunt aprobate pentru tratamentul pe termen lung al endometriozei și fibroamelor, fiind special concepute pentru a proteja oasele în timpul utilizării pe termen lung. [10]

Durata și necesitatea terapiei „add-back”. Fără întreținere, tratamentul cu agonisți este de obicei limitat la 6 luni din cauza pierderii osoase și a simptomelor hipoestrogenice. Adăugarea de hormoni în doze mici („add-back”) permite un tratament extins, menținând în același timp controlul durerii și reducând efectele secundare. [11]

Alegerea clasei și a formei farmaceutice. Agoniștii sunt convenabili pentru schemele de injecție cu doză redusă, în timp ce antagoniștii sunt potriviți pentru administrare orală zilnică, cu reversibilitate rapidă. Alegerea finală depinde de diagnostic, planurile de sarcină, bolile concomitente și preferințele pacientului. [12]

Terapia Add-back: Cum să protejăm oasele și calitatea vieții

Terapia „adjuvantă” este un regim hormonal cu doze mici, adăugat la un agonist sau antagonist pentru a atenua hipoestrogenismul fără a compromite efectul terapeutic supresor. Regimul clasic include acetat de noretisteronă, cu sau fără adăugarea de estrogeni cu doze mici. Studiile randomizate au demonstrat conservarea densității minerale osoase și îmbunătățirea calității vieții în comparație cu monoterapia cu agonisți. [13]

La adolescente și femei tinere, terapia de rehidratare se inițiază simultan cu inițierea terapiei agonistice pentru a preveni pierderea osoasă precoce. Această abordare este inclusă în ghidurile profesionale. [14]

Comprimatele combinate cu un antagonist conțin deja estradiol și acetat de noretisteron într-o doză fixă, ceea ce asigură controlul durerii și stabilitatea masei osoase în timpul tratamentului prelungit. Studiile observaționale și de extensie de până la 24 de luni confirmă absența pierderii osoase progresive la majoritatea pacienților care urmează regimul terapeutic. [15]

Terapia adjuvantă nu reduce eficacitatea supresării durerii și a dismenoreei. Alegerea unei combinații și a unei doze specifice este întotdeauna individualizată și ia în considerare tolerabilitatea, profilul lipidic și factorii de risc asociați. [16]

Riscuri și siguranță: ce trebuie monitorizat în timpul și după curs

Principalele efecte pe termen scurt sunt bufeurile, mucoasele uscate, libidoul scăzut, schimbările de dispoziție și tulburările de somn. Riscurile pe termen lung includ pierderea osoasă și fracturile. Aceste efecte sunt mai pronunțate în cazul agoniștilor fără efecte de „add-back” și sunt reduse la minimum în cazul combinațiilor cu doze fixe de antagoniști și hormoni cu doze mici. [17]

Înainte de inițierea supresiei pe termen lung, se evaluează factorii de risc pentru osteoporoză și evenimente cardiovasculare, se discută contracepția și planurile de sarcină. În timpul curelor extinse, monitorizarea inițială și repetată a densității minerale osoase poate fi necesară, în funcție de indicațiile individuale. Antrenamentul de forță, o dietă cu suficiente proteine și calciu și corectarea deficitului de vitamina D îmbunătățesc siguranța. [18]

La femeile cu vârsta sub 45 de ani care sunt supuse unei intervenții chirurgicale de îndepărtare a ovarelor, terapia hormonală sistemică este indicată până la vârsta medie a menopauzei naturale, cu excepția cazului în care este contraindicată. Aceasta reduce riscul de boli cardiovasculare, osteoporoză și unele deficiențe cognitive. Această decizie este revizuită periodic. [19]

La pacientele cu cancer mamar, terapia hormonală sistemică este în general contraindicată. Simptomele sunt gestionate cu metode non-medicamentoase și medicație non-hormonală, iar în cazurile de sindrom genitourinar, cu estrogeni locali în doze mici sau alternative, după o consultație oncologică și dacă tratamentele non-hormonale sunt ineficiente. [20]

Tabele: Îndrumări practice

Tabelul 1. Tipuri de „menopauză artificială”

Abordare	Reversibilitate	Începutul efectului	Pentru cine este indicat?	Note cheie
Agoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei	Să ne întoarcem	1-3 săptămâni după „erupție”	Endometrioză, adenomioză, miom, supresie ovariană în cancerul de sân	Este necesară o suplimentare dacă durata este mai mare de 3-6 luni
Antagoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei	Să ne întoarcem	Rapid, fără brizboaie	Endometrioză și fibroame, inclusiv sângerări abundente	Adesea utilizat în combinații fixe cu doze mici de hormoni
Ooforectomia chirurgicală	Ireversibil	Imediat	Oncologie, riscuri genetice, refractaritate severă	Se va lua în considerare terapia hormonală sistemică până la vârsta de ~52 de ani în absența contraindicațiilor.

Tabelul 2. Cui i se prescrie supresia ovariană și de ce

Situaţie	Scopul terapiei	Efectul așteptat
Endometrioză și adenomioză după eșecul tratamentului de primă linie	Controlul durerii și inflamației	Reducerea durerii pelvine, a dismenoreei, a dispareuniei
Miom cu sângerări abundente	Reducerea pierderii de sânge și a volumului ganglionilor, pregătirea preoperatorie	Normalizarea hemoglobinei, reducerea dimensiunii uterului
Cancerul de sân la femeile premenopauzale	Consolidarea terapiei endocrine adjuvante	Reducerea riscului de recurență la pacienții cu risc crescut

Tabelul 3. Terapia add-back: opțiuni și obiective

Opţiune	Sarcină	Note
Doze mici de estrogen și progestin	Protejează oasele, reduce bufeurile	Nu reduce efectul analgezic al supresiei
Regim cu progesteron singur	O alternativă la restricțiile de estrogen	Efectele metabolice sunt posibile, selectați individual
Combinație fixă cu antagonist	Protecție osoasă încorporată pentru utilizare pe termen lung	Limitele de durată și controlul factorilor de risc

Tabelul 4. Limite de durată și monitorizare

Scenariu	Durata recomandată	Ce să controlezi
Agoniști fără add-back	De obicei, până la 6 luni	Simptome și factori de risc pentru osteoporoză
Agoniști add-back	Extensie conform indicațiilor	Simptome, toleranță și densitate minerală osoasă pe termen lung
Antagoniști în combinație fixă	Până la 24 de luni, conform indicațiilor	Simptome, tolerabilitate, evaluare individuală a riscurilor osoase

Tabelul 5. Agoniști versus antagoniști: comparație pentru alegere

Criteriu	Agoniști	Antagoniști
Pornirea „erupției”	Mânca	Nu
Rata de ameliorare a simptomelor	Mai lent	Mai repede
Comoditate	Depozite de injecție	Administrare orală zilnică
Strategia de protecție a oaselor	Am nevoie de un supliment	Combinațiile de add-back au un încorporat

Tabelul 6. Ce trebuie discutat înainte de începerea terapiei

Paragraf	Pentru ce
Planul de sarcină și contracepția	Ovulația este posibilă în cazul aportului neregulat și la întreruperea tratamentului.
Factori de risc pentru osteoporoză	Decizie privind adăugarea înapoi și monitorizarea
Comorbiditate și medicamente	Selectarea unei scheme și direcționarea către specialiștii înrudiți
Durata și randamentul așteptate	Reducerea simptomelor de sevraj și a recurenței simptomelor

Cum este planificată ieșirea și ce se întâmplă după anularea acesteia

După încetarea supresiei medicamentoase, funcția ovariană se recuperează de obicei în câteva săptămâni sau luni, mai rapid în cazul antagoniștilor. Reapariția simptomelor de endometrioză sau a sângerărilor legate de miom este posibilă, așadar o strategie de susținere este discutată în prealabil: progestine, un sistem intrauterin (DIU) cu levonorgestrel, agenți hormonali combinați sau intervenție chirurgicală. [21]

La pacientele după ooforectomie, terapia hormonală sistemică este luată în considerare până la vârsta medie a menopauzei naturale, cu condiția să nu existe contraindicații. În prezența cancerului de sân, se iau în considerare opțiuni non-hormonale pentru controlul simptomelor, tratamente locale pentru sindromul genitourinar și monitorizare multidisciplinară. [22]

Tuturor pacienților li se recomandă să desfășoare activități fizice regulate, inclusiv antrenament de forță, prevenirea căderilor, o dietă cu proteine și calciu adecvate, corectarea deficitului de vitamina D și controlul factorilor de risc cardiovascular. Aceasta este o bază universală pentru siguranță și calitatea vieții. [23]

Probleme private importante

Este posibilă începerea terapiei „add-back” mai târziu? Ghidurile pentru endometrioză subliniază faptul că adăugarea de doze mici de hormoni este recomandabilă încă de la începutul tratamentului cu agonistul pentru a preveni pierderea osoasă și acumularea simptomelor hipoestrogenice. [24]

De ce sunt recomandate din ce în ce mai mult combinațiile cu doze fixe cu un antagonist? Acestea reduc durerea și pierderea de sânge, iar dozele mici integrate de estradiol și noretisteron limitează pierderea osoasă, permițând un tratament de până la 24 de luni la pacienți selectați corespunzător. [25]

Ce se întâmplă dacă simptomele se agravează inițial în timp ce utilizați un agonist? Acesta ar putea fi un „efect de acutizare” cu o creștere pe termen scurt a simptomelor din cauza unei creșteri a nivelului de gonadotropine. Soluțiile includ trecerea la un antagonist sau luarea de măsuri preventive, la discreția medicului. [26]

Pentru cancerul de sân și simptomele severe? Tratamentele non-hormonale pentru bufeuri, terapia comportamentală a somnului și tratamentele locale pentru sindromul genitourinar se adaugă după consultarea unui oncolog. Terapia hormonală sistemică este în general contraindicată. [27]

Scurt rezumat

Menopauza artificială este un instrument pentru abordarea unor probleme specifice: controlul durerii și sângerărilor în afecțiuni ginecologice, îmbunătățirea eficacității tratamentului pentru cancerul de sân hormono-sensibil și pregătirea pentru intervenția chirurgicală. Siguranța este asigurată prin alegerea corectă a agonistului și antagonistului, terapia „add-on” la timp, limitarea duratei curelor de tratament și un plan de întrerupere. În menopauza chirurgicală la femeile tinere, terapia hormonală sistemică până la vârsta medie a menopauzei naturale reduce riscurile pe termen lung. [28]