Medicamente care protejează membranele biologice de deteriorare

Factorii patogeni care provoacă leziuni celulare la șoc și ischemie sunt numeroase. Celulele de diferite organe și țesuturi nu sunt la fel de sensibile la acești factori, și în același țesut (organ) prejudiciu adesea sunt focale în natură, care reflectă distribuția spațială a tulburărilor microcirculației locale și a impactului tsitoagressivnyh substanțelor de schimb și tulburări de sinteza ATP retracție „zgură“ și modificări ale pH-ului, alte modificări dificile. Ca urmare a unui complex de tulburări structurale și funcționale (la început - reversibile), se formează o stare numită "celulă de șoc".

Printre multe patogenezei „celule de șoc“ factori interconectați sunt utile pentru a aloca metodologic-o anumită măsură cele artificiale, care se pretează la o efecte farmacologice pozitive și ne permit să formulăm o serie de abordări complementare la șoc farmacoterapie. Aceste abordări au fost studiate pe larg în mod experimental, dar numai parțial realizate în practica clinică. Necesitatea unor abordări suplimentare, deoarece cruciale în prevenirea celulelor de tranziție în „șoc“ face parte din măsuri și mijloace, tulburări ale sistemului de corecție și a fluxului sanguin regional, respirație, și oxigen din sânge, coagularea sângelui, acido-bazic și alte intervenții terapeutice la nivel de sistem. Având în vedere această situație sunt următoarele direcții cunoscute și viitoare la nivel celular, în principal farmacologice de prevenire și terapia tulburărilor în stare de șoc:

Dezvoltarea și studiul medicamentelor care protejează membranele biologice împotriva daunelor:

1. antioxidanți (naturali și sintetici);
2. inhibitori ai enzimelor proteolitice;
3. glucocorticoizii și preparate din alte grupuri farmacologice.

Dezvoltarea și studiul medicamentelor care măresc potențialul energetic al celulelor :

1. medicamente antihipoxice (medicamente antihipoxice);
2. substraturile de oxidare și compușii macroergici.

Diferite structura si membrana celulară semnificație funcțională (plasma, citoplasmatic, mitocondriale, microzomală, lizozomale integral cu sau ferm adsorbite le proteine) constituie peste 80% din greutatea celulei uscate. Ele creează o bază structurală pentru dispunerea ordonată și enzimele de operare optimă în transportul respirator cu lanț de electroni și a fosforilării oxidative, adaptivă și sinteza reparatorie a diferitelor funcții ale proteinelor, și nucleotide, enzime (diferite ATP-azei) angajate electroliții transport volatile (ioni de Na, Ca, K , Cl, apă și hidroxil, fosfat și alți ioni) și un număr de metaboliți. Activitatea funcțională specifică a diferitelor tipuri de celule este strâns legată de membranele celulare.

În mod natural, încălcările integrității și capacității funcționale a membranelor în șoc și hipoxie de natură diferită conduc la perturbări severe ale activității și viabilității celulelor, în special:

• deteriorarea ulterioară a stării energetice a celulelor datorită separării respirației și a fosforilării și reducerii producției de ATP pe unitate de consum 02;
• Dezvoltarea dezechilibru electrolitic datorită disfuncției membranei ATP-azei (diferite pompe de ioni) și deplasarea ionilor se pierde prin membrana semipermeabilă, în conformitate cu un gradient ionic (ioni supraîncărcării citoplasmei Na, Ca, K ioni epuizate, și alte schimbări mai subtile în compoziția microelement);
• tulburări de funcționare a aparatului biosintetic și o scădere a capacității de reparare a celulei în perioada post-șoc;
• permeabilitatea membranelor lizozomale a crescut cu acces la citoplasmă, organite închise în proteolitice și alte enzime hidrolitice cunoscute de a se lega reversibil la procesele autoliza celulelor deteriorate și tranziția de la leziuni ireversibile.

Această situație, departe de lista completă a încălcărilor, ilustrează suficient de grav importanța problemei protecției farmacologice a membranelor biologice în șoc. Cu toate acestea, dezvoltarea concretă a problemei a fost lansată relativ recent și succesul practic a fost posibil până acum evaluat ca fiind foarte modest.

Factorii patogenezei afectării membranei în ischemie și șoc, formarea și acțiunea a cărei agenți farmacologici pot fi potențial vizate, sunt diferite. În consecință, medicamentele care au un efect protector pot fi divizate în mod condiționat în mai multe grupuri.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioxidanți

Peroxidarea lipidică (LPO) membrane diferite atașa recent o mare importanță în mecanismul de deteriorarea celulelor ireversibile cu necroză în zonele de frontieră ale fluxului sanguin redus și a țesutului în timpul reperfuziei. LPO se efectuează non-enzimatic, în principal complecși de fier care implica oxigen și radicali liberi chimic agresive care pot fi formate in timpul insuficienta metabolice. In tesutul intact exista sistem antioxidant suficient de puternic care cuprinde un număr de enzimă (superoxid dismutaza, catalaza, peroxidaza) și reducerea redokssistem mare activitate intercepteze radicalii liberi (glutation, tocoferol, etc.). Cofactorul într-un sistem destul de complex de protecție antioxidantă endogenă este seleniul. Între complexul de factori LPO și sistemul antioxidant al organismului există un echilibru dinamic.

Exogeni antioxidanții farmacologice pot acționa substanță sintetică (BHT, derivați de 3-hidroxipiridină, sodiu Șelin și colab.) Și antioxidanți naturali (tocoferoli, catechina grup de legume de vitamina F, glutation redus etc.). Medicamentele din al doilea grup au o toxicitate mai scăzută, capacitatea de a fi încorporate în reacțiile endogene ale sistemului antioxidant și, aparent, chiar și atunci când o utilizare pe termen lung relativ nu a redus activitatea enzimelor antioxidante. Antioxidantii sintetici nu sunt doar mai toxice, dar, de asemenea, inhibă treptat activitatea enzimelor antioxidante tisulare, care limitează capacitatea de protecție fiziologică. Prin urmare, ele pot fi aplicate doar un curs scurt la altitudinea activării LPO.

Există mai multe publicații, care confirmă experimental oportunitatea de a reprima peroxidarea lipidelor în modelarea ischemie miocardică acută, urmată de reperfuzie, în septic, endotoxic, hemoragic și șoc traumatic. Deoarece utilizarea antioxidanților naturali (în plus față de glutation redus) în situații acute, este tehnic imposibil din cauza insolubilității lor în apă, în experimentele de diferiți autori medicamente sintetice utilizate in mod obisnuit, care au, de asemenea, un potențial antioxidant mai mare. Rezultatele acestor destul de numeroase pot fi evaluate în mod pozitiv experimente: a observat o scădere a dimensiunii zonei de necroză în ischemia miocardică datorită conservării zonelor de frontieră, reducerea frecvenței de aritmii severe, și în stare de șoc - prelungirea duratei de viață la animalele de laborator, precum și o creștere a supraviețuirii pe durată determinată. Astfel, această direcție protecție farmacologică a membranelor biologice de deteriorare prin șoc și infarctul miocardic (ambele cauze posibile ale șocului cardiogen) ar trebui să recunoască promițătoare. În ciuda bună justificare teoretică pentru utilizarea antioxidanților ca un capcane de radicali hidroxil, experiența clinică aplicarea lor este prea mic, iar rezultatele sunt în mare parte contradictorii.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitori ai enzimelor proteolitice

Semnificația utilizării drogurilor în acest grup (trasilol, contrycal, Halidorum și colab.), Consta în inhibarea acțiunii autolitice dăunătoare secundare enzimelor proteolitice lizozomale, care sunt eliberate datorită permeabilității crescute a membranei celulelor lizozomi sanguine și a elementelor tisulare datorită hipoxie, acidoza, încălcând integritatea și sub influența unui număr de substanțe biologic active formate local (autocoide). Ieșirile de enzime proteolitice, la rândul său, începe să distrugă complexele proteice și cu membrana, de asemenea, să faciliteze traducerea „celula de șoc“ într-o stare de leziuni ireversibile.

Efectul pozitiv al inhibitorilor enzimelor proteolitice asupra cursului de șoc de gene diferite, infarctul miocardic a fost demonstrat de mulți autori în diverse experimente. Aceasta a oferit o bază pentru aplicarea practică a inhibitorilor de proteoliză în șoc și infarct miocardic cu rezultate satisfăcătoare. Nu rezolvând, bineînțeles, problema în ansamblu, aceste remedii sunt factori suplimentari folositori ai terapiei de șoc.

Glucocorticoizi și preparate din alte grupuri farmacologice

Glucocorticoizii exercită efecte versatile asupra organismului, precum și eficiența acestora în septic și șoc anafilactic provoacă nici o îndoială astăzi. In ceea ce glucocorticoizii cerere șoc makrodoz (metilprednisolon, dexametazonă, etc.) în infarctul miocardic și ischemie cerebrală, prima evaluare clinică excesiv de optimiste au fost înlocuite și reținute chiar raportul preparatelor de utilitate negare. Din acțiunea versatilă a glucocorticoizilor în organism, în această secțiune, este recomandabil să se izoleze efectul protector al membranelor biologice. Acest efect în mare parte (sau unul), datorită capacității de glucocorticoizi prin aparat genetic al celulelor pentru a activa sinteza proteinelor specifice - lipokortinov inhibarea acțiunii fosfolipazei lizozomale. Alte mecanisme presupuse ale acțiunii de stabilizare a membranei de glucocorticoizi nu au încă o justificare suficient de gravă.

Fosfolipaza (A și B) lysosomal ataca componentele principale ale membranelor biologice (membrana plasmatică și organite) - fosfolipide, provocând distrugerea acestora, membrane diferite de dezintegrare structurale și funcționale. Inhibarea fosfolipazei A inhibă, de asemenea, eliberarea acidului arahidonic din membrana și implicarea sa în cascada metabolice pentru a forma leucotriene, prostaglandine și produsele lor secundare (tromboxani, prostaciclina). Astfel, simultan funcția acestor intermediari chimici în procesele alergice, inflamatorii și trombotice este inhibată.

Trebuie totuși subliniat faptul că, în condiții de deficiență energetică, sinteza foarte intensă a lipocortinelor poate fi dificilă, iar mecanismul de inhibare mediată a fosfolipazelor se poate dovedi a fi nesigur. Acest lucru a determinat cercetătorii să caute substanțe sintetice simple care să poată inhiba selectiv efectele hidrolitice ale fosfolipazelor. Primele succese în această direcție ne permit să evaluăm optimist perspectivele unei astfel de abordări pentru a proteja "celulele de șoc" de deteriorarea autolitice a structurilor membranare.

Un alt factor în șocul dăunător membranei și infarctul miocardic sunt non-esterificate lung lanț de acizi grași (NEFA) carbon (C12-C22), care au asupra membranelor biologice efect detergent. Cu stresul care însoțește această patologie, există condiții destul de favorabile - ejecția de catecolamine și ACTH. Acești hormoni de stres efectuate (catecolamine - via beta-AP), activarea adenilat ciclazei în adipocite pentru a transfera la o lipazelor formă activă și depozitele adipoase, desprinse accesul la cantități semnificative de NEFA de sânge. Acestea din urmă nu numai că au un efect dăunător asupra membranelor, dar, de asemenea, inhibă competitiv utilizarea glucozei de către celule. Agenții de protecție împotriva stresului și beta-adrenoliticele (anaprilin sau propranolol, etc.) au efectul inhibitor cel mai distinct asupra randamentului NEFLC. Utilizarea beta-adrenergice este limitată la stadiul inițial al infarctului miocardic, dacă nu există contraindicații. În acest caz, contribuția lor poate fi semnificativă, totuși, mijloacele de protecție împotriva stresului sunt mai frecvente.

Un alt mod de a reduce excesul de NLC este de a crește utilizarea acestora de către celule în calea finală de oxidare finală în mitocondrii. Una dintre etapele care limitează utilizarea NEFIC este transportul prin membrana internă a mitocondriilor. Procesul este realizat cu ajutorul transferazei și a unui transportor cu transport molecular mic - carnitină. Sinteza carnitina este destul de simplu și utilizarea sa în clinică și experimentală în ischemia miocardică și șocul reduce nivelul de NEFA în sânge din cauza utilizării lor mai intense în țesuturi și necroză contribuie la reducerea dimensiunii inimii, un curs mai favorabil de șoc.

Membrane stabilizatoare de acțiune și are un grup de medicamente cu proprietăți antihipoxice care îmbunătățesc într-un fel potențialul energetic al celulelor. Deoarece pentru menținerea semipermeabilitatea membranelor biologice și diferite de transport ATP-azei (pompa de ion) necesită un flux constant de ATP de economisire a structurii membranei funcționale a energiei, încărcați suprafața lor, capacitatea receptorilor de membrana răspund la neurotransmițători și hormoni și mitocondrii - pentru a efectua fosforilării oxidative sunt direct legate cu potențialul energetic al celulei. Prin urmare, efectul specific antihipoxice de droguri în acest grup, precum și a compușilor exogeni ridicat deja în mod inerent contribuie la membrană de stabilizare în condiții hipoxice care însoțesc orice tip de șoc. In plus, unele medicamente antihipoxice (Gutimine, amtizol, etamerzol etc.) Inerente activității antihipoxice marcant al tocoferolului superioară - un fel de antioxidanti standard. Spre deosebire de agenti antihipoxice (antigipoksantov) pentru care proprietăți antioxidante sunt opționale și sunt un plus utile pentru activitatea lor principală, antioxidanți tipic (BHT, oksimetatsin, tocoferol, etc.), efect antihipoxice complet lipsit.