Medicamente care protejează membranele biologice de deteriorare

Factorii patogenetici care cauzează leziuni celulare în timpul șocului și ischemiei sunt numeroși. Celulele diferitelor organe și țesuturi sunt inegal sensibile la acești factori, iar în același țesut (organ) leziunile sunt cel mai adesea focale, reflectând distribuția spațială a tulburărilor locale de microcirculație și efectele substanțelor citoagresive, tulburărilor metabolice și sintezei ATP, eliminării „zgurii” și modificărilor pH-ului, precum și a altor modificări dificil de explicat. Ca urmare a unui complex de tulburări structurale și funcționale (inițial reversibile), se formează o afecțiune numită „celulă de șoc”.

Printre numeroșii factori interconectați ai patogenezei „celulei de șoc”, pare util din punct de vedere metodologic să se izoleze, într-o oarecare măsură artificial, pe cei care sunt susceptibili de acțiune farmacologică pozitivă și permit formularea unui număr de abordări suplimentare pentru farmacoterapia șocului. Aceste abordări au fost studiate experimental destul de amănunțit, dar implementate doar parțial în practica clinică. Necesitatea unor abordări suplimentare se explică prin faptul că rolul decisiv în prevenirea tranziției celulei la „starea de șoc” revine măsurilor și mijloacelor care corectează tulburările fluxului sanguin sistemic și regional, respirației și funcției de transport al oxigenului în sânge, hemocoagulării, echilibrului acido-bazic și altor intervenții terapeutice la nivel sistemic. Având în vedere acest lucru, pot fi identificate următoarele direcții cunoscute și promițătoare, în principal la nivel celular, de prevenire și terapie farmacologică a tulburărilor în șoc:

Dezvoltarea și studiul medicamentelor care protejează membranele biologice de deteriorare:

1. antioxidanți (naturali și sintetici);
2. inhibitori ai enzimelor proteolitice;
3. glucocorticoizi și medicamente din alte grupuri farmacologice.

Dezvoltarea și studiul medicamentelor care cresc potențialul energetic al celulelor:

1. antihipoxante (medicamente antihipoxice);
2. substraturi de oxidare și compuși cu energie ridicată.

Membranele celulare cu diverse structuri și semnificații funcționale (plasmatice, endoplasmatice, mitocondriale, microsomale, lizozomale, împreună cu proteinele încorporate sau ferm sorbite pe ele) constituie peste 80% din masa uscată a celulei. Acestea creează baza structurală pentru aranjamentul ordonat și funcționarea optimă a enzimelor de transport al electronilor în lanțul respirator și fosforilarea oxidativă, sinteza adaptivă și reparativă a proteinelor cu diverse scopuri și nucleotidelor, enzimele (diverse ATP-aze) care efectuează transportul dependent de energie al electroliților (ioni Na, Ca, K, Cl, apă și hidroxil, fosfat și alți ioni) și al unui număr de metaboliți. Activitatea funcțională specifică a diferitelor tipuri de celule este strâns legată de membranele celulare.

În mod natural, perturbările integrității și capacității funcționale a membranelor în timpul șocului și hipoxiei de diferite naturi duc la perturbări severe ale activității și viabilității celulelor, în special:

• deteriorarea suplimentară a stării energetice a celulei din cauza decuplării respirației și fosforilării și a reducerii producției de ATP per unitate de O2 consumată;
• dezvoltarea dezechilibrului electrolitic datorată perturbării funcției ATPazelor membranare (diverse pompe ionice) și mișcării ionilor printr-o membrană care pierde semipermeabilitatea în conformitate cu gradientul ionic (supraîncărcarea citoplasmei cu ioni de Na, Ca, epuizarea ionilor de K și alte modificări mai subtile ale compoziției microelementelor);
• tulburări ale funcționării aparatului biosintetic și o scădere a capacității reparative a celulei în perioada post-șoc;
• Se știe că o creștere a permeabilității membranelor lizozomale odată cu eliberarea în citoplasmă a enzimelor proteolitice și a altor enzime hidrolitice conținute în organele leagă procesele de autoliză în celulele cu leziuni reversibile și trecerea de la leziuni la celule ireversibile.

Această listă de încălcări, departe de a fi completă, ilustrează destul de viu importanța problemei protecției farmacologice a membranelor biologice în stare de șoc. Cu toate acestea, dezvoltarea specifică a problemei a început relativ recent, iar succesele practice pot fi evaluate ca fiind foarte modeste.

Factorii patogenezi ai deteriorării membranei în ischemie și șoc, a căror formare și acțiune pot fi vizate potențial de agenții farmacologici, sunt diferiți. În consecință, medicamentele cu efect protector pot fi împărțite condiționat în mai multe grupuri.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Antioxidanți

Peroxidarea lipidică (LPO) a diferitelor membrane a primit recent o importanță deosebită în mecanismul deteriorării celulare ireversibile în zonele cu aport sanguin redus, la granița cu necroza și în timpul reperfuzării tisulare. LPO se realizează non-enzimatic, în principal prin complexe de fier cu participarea oxigenului și a radicalilor liberi agresivi chimic, care se pot forma în timpul metabolismului afectat. Țesuturile intacte au un sistem antioxidant destul de puternic, care include o serie de enzime (superoxid dismutază, catalază, peroxidază) și sisteme redox cu activitate restauratoare ridicată, care interceptează radicalii liberi (glutation, tocoferol etc.). Seleniul acționează ca un cofactor într-un sistem destul de complex de protecție antioxidantă endogenă. Există un echilibru dinamic între complexul de factori LPO și sistemul antioxidant al organismului.

Substanțele sintetice (dibunol, derivați de 3-oxipiridină, selinit de sodiu etc.) și antioxidanții naturali (tocoferol, catechine vegetale din grupul vitaminei P, glutation redus etc.) pot acționa ca antioxidanți farmacologici exogeni. Medicamentele din al doilea grup sunt mai puțin toxice, au capacitatea de a fi incluse în sistemul endogen al reacțiilor antioxidante și, aparent, nu reduc activitatea enzimelor antioxidante nici măcar cu utilizare relativ lungă. Antioxidanții sintetici nu sunt doar mai toxici, ci și inhibă treptat activitatea enzimelor antioxidante tisulare, limitând posibilitatea de protecție fiziologică. Prin urmare, pot fi utilizați doar pentru o perioadă scurtă de timp în punctul culminant al activării LPO.

Există numeroase publicații care confirmă experimental oportunitatea supresiei LPO în modelarea ischemiei miocardice acute cu reperfuzie ulterioară, în șocul septic, endotoxinic, hemoragic și traumatic. Întrucât utilizarea antioxidanților naturali (cu excepția glutationului redus) în situații acute este imposibilă din punct de vedere tehnic din cauza insolubilității lor în apă, în experimentele realizate de diferiți autori s-au folosit de obicei medicamente sintetice, care au avut și un potențial antioxidant mai mare. Rezultatele acestor experimente destul de numeroase pot fi evaluate pozitiv: s-a observat o scădere a dimensiunii focarului de necroză în ischemia miocardică datorită conservării zonelor de frontieră, o scădere a frecvenței tulburărilor de ritm severe, iar în șoc - o prelungire a speranței de viață a animalelor de experiment și o creștere a supraviețuirii în perioade fixe. Astfel, această direcție de protecție farmacologică a membranelor biologice de deteriorarea în șoc și infarct miocardic (ca cauză a unui posibil șoc cardiogen) ar trebui recunoscută ca fiind promițătoare. În ciuda justificării teoretice bune pentru necesitatea utilizării antioxidanților ca și captatori de radicali hidroxil, experiența cu utilizarea lor clinică este prea mică, iar rezultatele sunt în mare măsură contradictorii.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Inhibitori ai enzimelor proteolitice

Scopul utilizării medicamentelor din acest grup (trasilol, contricol, halogenură etc.) este de a inhiba acțiunea autolitică secundară dăunătoare a enzimelor proteolitice lizozomale, care sunt eliberate datorită creșterii permeabilității membranelor lizozomale de către celulele sanguine și elementele tisulare din cauza hipoxiei, acidozei, atunci când integritatea lor este compromisă și sub influența unui număr de substanțe biologic active formate local (autacoide). Enzimele proteolitice eliberate, la rândul lor, încep să distrugă complexele proteice ale membranelor și contribuie, de asemenea, la transferul „celulelor de șoc” într-o stare de deteriorare ireversibilă.

Efectul pozitiv al inhibitorilor enzimatici proteolitici asupra evoluției șocului de diverse origini și a infarctului miocardic a fost demonstrat de numeroși autori în diverse experimente. Acest lucru a oferit temeiuri pentru utilizarea practică a inhibitorilor proteolitici în șoc și infarct miocardic cu rezultate satisfăcătoare. Fără a rezolva problema în ansamblu, desigur, acești agenți sunt factori suplimentari utili în terapia de șoc.

Glucocorticoizi și medicamente din alte grupuri farmacologice

Glucocorticoizii au un efect multifațetat asupra organismului, iar eficacitatea lor în șocul septic și anafilactic nu este pusă la îndoială astăzi. În ceea ce privește utilizarea macrodozelor de glucocorticoizi (metilprednisolon, dexametazonă etc.) în infarctul miocardic și ischemia cerebrală, primele evaluări excesiv de optimiste ale clinicienilor au fost înlocuite de o atitudine rezervată și chiar de negarea utilității medicamentelor. Din efectul multifațetat al glucocorticoizilor asupra organismului, în această secțiune este recomandabil să evidențiem efectul lor protector asupra membranelor biologice. Acest efect se datorează în mare măsură (sau fără echivoc) capacității glucocorticoizilor, prin intermediul aparatului genetic al celulelor, de a activa sinteza unor proteine specifice - lipocortine, inhibând acțiunea fosfolipazelor lizozomale. Alte presupuse mecanisme ale efectului de stabilizare a membranei al glucocorticoizilor nu au încă o justificare suficient de serioasă.

Fosfolipazele (A și B) ale lizozomilor atacă principalele componente ale membranelor biologice (membranele plasmatice și organite) - fosfolipidele, provocând distrugerea acestora, dezintegrarea structurală și funcțională a diferitelor membrane. Inhibarea fosfolipazei A încetinește, de asemenea, eliberarea acidului arahidonic din membrane și implicarea acestuia în cascada metabolică cu formarea de leucotriene, prostaglandine și produse secundare ale acestora (tromboxani, prostaciclină). Astfel, funcția acestor mediatori chimici în procesele alergice, inflamatorii și trombotice este simultan suprimată.

Trebuie subliniat, totuși, că în condiții de deficit energetic, sinteza lipocortinelor, care necesită multă energie, poate fi dificilă, iar mecanismul de inhibare mediată a fosfolipazelor se poate dovedi nesigur. Acest lucru i-a obligat pe cercetători să caute substanțe sintetice simple, capabile să inhibe selectiv efectele hidrolitice ale fosfolipazelor. Primele succese în această direcție ne permit să evaluăm optimist perspectivele unei astfel de abordări pentru protejarea „celulelor de șoc” de deteriorarea autolitică a structurilor membranare.

Un alt factor care afectează membranele în șoc și infarct miocardic sunt acizii grași neesterificați (NEFA) cu un lanț lung de carbon (C12-C22), care au un efect detergent asupra membranelor biologice. În timpul stresului care însoțește această patologie, există condiții destul de favorabile - eliberarea de catecolamine și ACTH. Acești hormoni de stres (catecolamine - prin intermediul beta-AR) activează adenilat ciclaza în adipocite cu transformarea lipazelor într-o formă activă, descompunerea rezervelor de grăsime și eliberarea unor cantități semnificative de NEFA în sânge. Aceștia din urmă nu numai că au un efect dăunător asupra membranelor, dar inhibă competitiv și utilizarea glucozei de către celule. Cel mai pronunțat efect inhibitor asupra eliberării de NEFA este exercitat de agenții de protecție împotriva stresului și beta-adrenolitice (anaprilină sau propranolol etc.). Utilizarea beta-adrenoliticelor este limitată la stadiul inițial al infarctului miocardic, cu excepția cazului în care există contraindicații pentru acestea. În acest caz, contribuția lor poate fi semnificativă, dar agenții de protecție împotriva stresului au o importanță mai generală.

O altă modalitate de a reduce excesul de NEFA este creșterea utilizării lor de către celule în calea generală finală de oxidare din mitocondrii. Una dintre etapele care limitează utilizarea NEFA este transportul lor prin membrana mitocondrială internă. Procesul se realizează cu ajutorul transferazei și a unui transportor de tip shuttle cu greutate moleculară mică - carnitina. Sinteza carnitinei este destul de simplă, iar utilizarea sa în experimente și practica clinică în ischemia miocardică și șoc permite reducerea nivelului de NEFA din sânge datorită utilizării lor mai intensive în țesuturi și ajută la reducerea dimensiunii focarului necrotic din inimă, o evoluție mai favorabilă a șocului.

Un grup de substanțe medicinale cu proprietăți antihipoxice, care cresc potențialul energetic al celulelor într-un fel sau altul, au și un efect de stabilizare a membranei. Întrucât un aflux constant de energie ATP este necesar pentru a menține semipermeabilitatea membranelor biologice și funcționarea diferitelor ATP-aze de transport (pompe ionice), menținerea structurii funcționale a membranelor, a sarcinii lor superficiale, a capacității receptorilor membranari de a răspunde la mediatori și hormoni și a mitocondriilor de a efectua fosforilarea oxidativă sunt direct legate de potențialul energetic al celulei. În consecință, efectul antihipoxic specific al medicamentelor din acest grup, precum și al compușilor exogeni cu energie ridicată, contribuie deja în esență la stabilizarea membranelor în condiții de hipoxie care însoțesc orice tip de șoc. În plus, unele medicamente antihipoxice (gutimină, amtizol, etamerzol etc.) au și activitate antihipoxică, depășind semnificativ tocoferolul, un fel de standard al antioxidanților. Spre deosebire de agenții antihipoxici (antihipoxanți), pentru care proprietățile antioxidante nu sunt necesare și reprezintă un plus util la activitatea lor principală, antioxidanții tipici (dibunol, oximetacin, tocoferol etc.) sunt complet lipsiți de efect antihipoxic.