Antipsihotice sau antipsihotice

Antipsihotice (neuroleptice) - o clasă de medicamente psihotrope, utilizate în principal pentru a trata schizofrenia. În prezent, este comună distingerea a două grupuri (sau categorii) de medicamente: antipsihotice tipice și atipice. Mai jos sunt datele privind proprietățile farmacologice, indicațiile pentru numirea și efectele secundare ale terapiei pentru fiecare dintre aceste grupuri de medicamente.

[1], [2]

Indicatii pentru numirea antipsihoticelor tipice

În prezent, printre principalele indicații pentru numirea neurolepticelor tradiționale, conform recomandărilor făcute de cercetătorii autoritari în domeniul psihofarmacoterapiei, sunt incluse următoarele.

• Ameliorarea agitație și comportamentale tulburările care sunt cauzate de simptome psihotice severe. În aceste cazuri, se arată utilizarea formulărilor orale sau parenterale cu acțiune antipsihotică, atât la nivel mondial (hlopromazin, levomepromazina, tioproperazină, zuclopentixol) și selectiv - sub forma impactului asupra tulburării halucinatorii-paranoic (haloperidol, trifluoperazine).
• Terapia antiretrovirală (preventivă). În acest scop, preparate de depozit administrate, în special la pacienții cu slabă complianță medicație (haloperidol decanoat, forma prelungita flupentixol), sau medicamente mici sau medii de doză pentru dezingibiruyuschego (antinegativnogo) efect al acestor resurse, doze mari sunt folosite pentru ameliorarea tulburări psihotice acute (flupenthixol, zuclopentixol). Cu acest tip de terapie este recomandat numirea așa-numita mici antipsihotice (tioridazina. Chlorprothixenum, sulpirida), activitate psihotropă care constă dintr-un impact asupra manifestării pol depresive și tulburare dissomnicheskie.
• Depășirea rezistenței terapeutice la antipsihotice atipice atunci când se administrează condiții psihotice acute. În acest scop, se folosesc de obicei formele parenterale ale antipsihoticelor tradiționale cu o acțiune globală (clorpromazină, levomepromazină, etc.) și antipsihotice selective (haloperidol).

Aceste medicamente provoacă diferite efecte secundare, natura cărora depinde de caracteristicile profilului farmacologic al fiecărui medicament. Antipsihoticele cu acțiune anticolinergică mai pronunțată o probabilitate mai mare de a provoca tulburări de acomodare, constipație, uscăciunea gurii. Retenție de urină. Sedarea este antipsihotice tipice, cu efect antihistaminic mai pronunțat și hipotensiune arterială ortostatică - agenți de blocare a1-adrenoceptori. Blocada neurolepticele tipice colinergică și nordrenergicheskoy transmisie dopaminergice poate duce la o serie de tulburări din sfera sexuală, precum amenoree și dismenoree, anorgasmia, galactoree, umflare și durere glandelor toracice, potenta redusa. Efecte secundare în zona genitală sunt asociate în principal cu proprietăți adrenoceptor holino- blocante și aceste medicamente, dar și - cu secreția creșterea prolactinei datorită blocării metabolismului dopaminei. Cele mai grave efecte secundare ale neuroleptice tipice sunt încălcări ale funcției motorii. Acestea sunt cel mai frecvent motiv pentru care pacienții trebuie să refuze medicamentele. Pentru cele trei efecte secundare principale ale terapiei asociate cu impactul asupra sferei motorii, includ sindromul extrapiramidal timpuriu, diskinezie tardivă, și ANS.

Sindroamele extrapiramidale sunt asociate, se crede, cu blocarea receptorilor D2 în ganglionii bazali. Acestea includ distonie, parkinsonism neuroleptic și acatizie. Manifestările unei reacții distonice acute (dischinezie timpurie) afectează brusc hiperkinezia, crizele oculogene, contracțiile musculare ale feței și trunchiului, opistoton. Aceste tulburări sunt dependente de doză și se produc adesea după 2-5 zile de tratament cu neuroleptice de grad înalt, cum ar fi haloperidolul și fluphenazina. Pentru a opri diskinezia timpurie, reduceți doza de neuroleptice și prescrieți medicamente anticholinergice (biperiden, triexyphenidyl). Dischinezia târzie implică, de obicei, mușchii gâtului și, spre deosebire de reacția distonică acută, este mai puțin susceptibilă la tratamentul cu anticholinergice. Pentru parkinsonismul neuroleptic caracterizat printr-o scădere a capacității de aptitudini motorii spontane, hipo- și amymias, tremor și rigiditate neliniștite. Aceste simptome sunt importante pentru a se distinge de tulburările negative similare în schizofrenie, reprezentate prin alienare emoțională, blândețe a afecțiunilor și anergie. Pentru a corecta aceste efecte secundare, se observă utilizarea anticholinergicelor, scăderea dozei de neuroleptice sau înlocuirea acesteia cu un antipsihotic atipic. Akathisia se manifestă prin anxietate internă, incapacitatea de a rămâne într-un loc o perioadă lungă de timp și necesitatea de a vă mișca în mod constant mâinile sau picioarele. Pentru ușurarea sa, utilizați anticholinergice, precum și beta-blocante centrale (propranolol).

Dischinezia târzie se manifestă prin mișcări involuntare ale oricărui grup muscular, mai frecvent musculare ale limbii și gurii. Clinic distinge o serie de forme ale sale: mușchii dischinezia obrajilor, limbii, gurii (reducerea recurentă a mușchilor masticatori, creează impresia unui om grimase, limba poate ieși în afară accidental din gura pacientului); distonie tardivă și acatizie tardivă; (pacientul efectuează mișcări choreoathetoide ale capului, trunchiului, membrelor superioare și inferioare). Această formă de tulburări este înregistrată în principal cu tratament pe termen lung cu antipsihotice tradiționale și este detectată la aproximativ 15-20% dintre pacienții care au luat-o ca terapie de întreținere. Probabil, la unii pacienți riscul de a dezvolta simptome de diskinezie este crescut, deoarece unele dintre ele au fost observate în clinica de schizofrenie chiar înainte de "epoca neuroleptică". În plus, dischinezia tardivă este descrisă la femeile în vârstă și la pacienții cu afecțiuni afective. Se presupune că dischinezia tardivă este asociată cu o creștere a numărului de receptori de dopamină în striatum, deși patogeneza ei este, probabil, de asemenea, implicat GABAergic si alte sisteme de neurotransmitator. Nu există un tratament universal eficient al acestor efecte secundare. Se sugerează că administrarea de doze mici de antipsihotice antipsihotice foarte puternice care posedă acțiune de blocare a dopaminei sau vitamina E poate avea un efect moderat benefic în aceste tulburări. Măsura cea mai eficientă pentru dischinezia tardivă este o reducere a dozei unui neuroleptic tipic sau înlocuirea acestuia cu un antipsihotic atipic.

Sindromul neuroleptic malign, conform datelor moderne, este observat în aproximativ 0,5% din cazurile de psihofarmacoterapie. Probabil incidenta rara este acum o astfel de viata in pericol complicatii ale pacientului poate fi explicată prin introducerea largă de antipsihotice atipice, ca riscul de SNM în tratamentul acestor fonduri este nesemnificativă. Se consideră, în general, că principalul motiv pentru dezvoltarea ANS este blocarea excesivă a sistemului dopaminergic în tratamentul cu neuroleptice, în special după creșterea dozei de antipsihotice de grad înalt. Principalele simptome ale NSA sunt hipertermia, o creștere a tonusului muschilor scheletici și a reflexelor tendonului, o încălcare a conștiinței cu trecerea la comă. Testul de sânge evidențiază leucocitoză, o creștere a ratei de sedimentare a eritrocitelor, activitatea transaminazelor hepatice; în analiza urinei, se observă prezența albuminurii. Se produc rapid încălcări ale echilibrului apă și electrolitic, ceea ce creează premisele pentru formarea edemului creierului. ZNS este o afecțiune acută care necesită spitalizarea urgentă a pacientului pentru terapie intensivă prin perfuzie. Tratamentul NSA este cea mai importantă hidratare și terapie simptomatică. În această situație, orice antipsihotice prescrise necesită retragere imediată. În unele cazuri, agoniștii receptorilor de dopamină (de exemplu, bromocriptina) sau relaxantele musculare au un efect pozitiv, deși eficacitatea lor nu a fost studiată. După eliminarea ANS, nu trebuie să reluați administrarea unui antipsihotic timp de cel puțin două săptămâni. În viitor, este posibil să se prescrie un medicament antipsihotic cu potențial scăzut, de preferință o nouă generație. Doza de remediu nou prescris trebuie crescută foarte atent, monitorizând starea funcțiilor vitale și datele de laborator (teste de sânge, teste de urină).

Neuroleptice tipice cauzează relativ rareori complicații fatale periculoase. Manifestările de supradozaj sunt în principal asociate cu profilul individual al acțiunii anti-adrenergice și anticholinergice ale medicamentului. Având în vedere că acești agenți au un efect puternic antiemetic, este indicată lavaj gastric pentru a le elimina din organism, și nu pentru administrarea emeticii. Hipotensiunea arterială, ca regulă, este o consecință a blocării adrenoreceptorilor și ar trebui corectată prin administrarea de dopamină și norepinefrină. Dacă ritmul cardiac este tulburat, este indicată utilizarea lidocainei.

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice ale antipsihoticelor tipice

Odată cu dezvoltarea psihofarmacologiei, au fost propuse diferite variante ale influenței antipsihoticelor asupra neuroreceptorilor. Principala rămâne ipoteza privind efectul lor asupra neurostructurilor dopaminei (în principal receptorii D2), pe baza datelor privind tulburările psihozelor metabolismului normal al dopaminei în structurile creierului. Dopaminergic D2 receptori sunt localizate în ganglionii bazali, nucleul accumbens si cortexul frontal, ele joacă un rol esențial în reglarea fluxului de informații între cortexul și emisferele talamus.

Figura arată prezentarea rafinată a încălcărilor de transmitere dopaminei în regiunile corticale și subcorticale ale creierului și rolul acestor tulburări în dezvoltarea simptomelor de schizofrenie (adaptat din cartea RV Jones, Buckley PF, 2006).

Partea „A“ reprezintă clasica, teoria timpurie dopaminei postulate excesul de dopamină în zonele subcorticale hiperstimulare și D2-receptori, ceea ce duce la un simptome productive. Partea "B" demonstrează modernizarea ulterioară a teoriei la începutul anilor '90. în secolul trecut. Datele obținute în acest moment au arătat că deficitul de dopamină în receptorii D; împreună cu lipsa de stimulare a receptorilor cortexul prefrontal duce la simptome negative și deficitele cognitive. Prin urmare, în conformitate cu înțelegerea actuală, ambele tipuri de tulburări de transmitere dopaminergic - supraabundență și deficit de dopamină subcortical in cortexul prefrontal - sunt rezultatul cumulativ al unei încălcări a transmiterii sinaptice în prefrontal și hipofuncția asociate cu N-metil-N-aspartat. De asemenea, izolat inițial al dopaminei, ulterior au fost identificați și alți neurotransmițători implicați în patogeneza schizofreniei, cum ar fi serotonina, acidul gammaaminobutirovaya, glutamat, noradrenalina, acetilcolina și diverse neuropeptide. Deși rolul acestor mediatori nu este complet înțeles, cu toate acestea, odată cu dezvoltarea cunoașterii, devine clar faptul că manifestarea a numeroase modificări neurochimice în organism. Prin urmare, efectul clinic al efectelor medicamentelor antipsihotice este o însumare de formare a receptorului diverse și să conducă la eliminarea perturbarea homeostaziei.

În ultimii ani, ca urmare a apariției unor noi metode de cercetare ca legarea de liganzi și radioizotopi PET de scanare, au fost realizate progrese semnificative în găsirea mecanism biochimic subtil de acțiune al medicamentelor antipsihotice. În particular, se determină rezistența comparativă și tropicitatea medicamentelor pentru legarea la neuroreceptorii individuali în diferite regiuni și structuri ale creierului. Dependența directă a efectului antipsihotic al medicamentului asupra rezistenței efectului său de blocare asupra diferiților receptori dopaminergici este arătată. Recent, se disting patru tipuri de receptori:

• D1 sunt situate în principal în zona de materie neagră și striatum (așa-numita regiune nigrostrială), precum și zona prefrontală;
• D2 - în zonele nigrostriale, mezolimbice și glanda pituitară anterioară (secreția de prolactină);
• D3 (presinaptic) - în diverse structuri ale creierului, controlează activitatea dopaminergică în conformitate cu legea feedback-ului negativ;
• D4 (presinaptic) - în special în regiunile nigrostriale și mezolimbice.

Cu toate acestea, în prezent poate fi considerată dovedită prin faptul că blocada receptorului D2 determină dezvoltarea antipsihotică, efecte sedative secundare și a efectelor secundare extrapiramidale în alte manifestări clinice ale blocării acestui tip de receptor sunt acțiune analgezică și antiemetic de neuroleptice (scad greață, vărsături rezultând în inhibarea centrului vomei) și reducerea hormonului de creștere și o creștere a prolactina (efecte secundare, inclusiv neuroendocrine ha lactorie și nereguli menstruale). Prelungită blocada nigrostrialnyh D2-receptorilor conduce la hipersensibilitatea lor responsabile pentru dezvoltarea diskinezie tardivă și „psihoze de hipersensibilitate.“ manifestări clinice posibile ale D3- blocada presinaptic și D4-receptori sunt asociate în principal cu efectul stimulator al neurolepticelor. Din cauza blocarea parțială a acestor receptori în mezolimbokortikalnoy nigrostrialnoy și domenii de activare și neurolepticelor incisive (, de nivel înalt puternic), în doze mici, poate stimula și la doze mari inhiba transmisia dopaminergică.

În ultimii ani, interesul pentru funcția sistemelor cerebrale serotoninergice, incluzând receptorii serotoninei, a crescut drastic. Faptul este că, în diferite părți ale creierului, sistemul serotoninergic are un efect modulativ asupra structurilor dopaminergice. În particular, în regiunea mezocortică, serotonina inhibă eliberarea dopaminei, respectiv blocarea receptorilor postsynaptici 5-HT conduce la o creștere a nivelurilor de dopamină. După cum se știe, dezvoltarea simptomelor negative în schizofrenie este asociată cu hipofuncția neuronilor dopaminergici în structurile prefrontale ale cortexului cerebral. În prezent, sunt cunoscute aproximativ 15 tipuri de receptori centrali 5-HT. S-a descoperit experimental că neurolepticele se leagă în principal la receptorii 5-HT ai primelor trei tipuri.

La receptorii 5-HTla, aceste medicamente au în principal un efect stimulator (agonist). Consecințe clinice probabile; intensificarea activității antipsihotice, scăderea severității tulburărilor cognitive, corectarea simptomelor negative, efectul antidepresiv și scăderea numărului de efecte secundare extrapiramidale.

Este esențial pentru efectele antipsihotice ale receptorilor 5-HT2, în special pentru subtipuri 5-HT2A. Ele se găsesc în principal în cortexul cerebral, iar sensibilitatea acestora la pacienții cu schizofrenie crește. Cu blocarea capacității de noi antipsihotice generatie reduce severitatea simptomelor negative, îmbunătățirea funcției cognitive, reglează somnul prin creșterea duratei totală a undei lente (L-val) somn etape, pentru a reduce agresivitatea și atenuează simptomele depresive și migrenei (sosudisto generate de legare a receptorului 5-HT2A tulburări ale creierului) dureri de cap. Pe de altă parte, blocarea receptorilor 5-HT2A pot obține efecte hipotensive și ejaculare anormală la bărbați.

Se crede că expunerea la neurolepticele pentru receptorii 5-HT2c cauzează efecte de sedare (anxiolitice), creșterea apetitului (însoțită de o creștere a greutății corporale) și o scădere a prolactinei.

Receptorii 5-HT3 se găsesc predominant în regiunea limbic, iar blocada lor dezvoltă în primul rând un efect antiemetic și, de asemenea, sporește efectul antipsihotic și anxiolitic.

Apariția simptomelor bolii Parkinson, cum ar fi, de asemenea, depinde de forța de droguri de blocare pentru receptorii colinergici muscarinici. Holinoliticheskoe și acțiune dofaminblokiruyuschee într-o anumită măsură, sunt în relații reciproce. Este cunoscut, de exemplu, că în zona nigrostrialnoy D2-receptori inhibă eliberarea de acetilcolină. Când blocarea mai mult de 75% receptorului D2 echilibru câmp nigrostrialnoy este perturbat în favoarea sistemului colinergic. Acesta este motivul pentru corectarea influenței efectelor neuroleptice secundare extrapiramidale ale medicamentelor anticolinergice (compensații). Clorprotixen, clozapina și olanzapina au o afinitate mare pentru receptorii muscarinici și sunt practic lipsiți de efecte secundare extrapiramidale, deoarece receptorii colinergici ambele bloc și dopaminergice. Haloperidol și seria fenotiazinele piperazină au un efect marcant asupra receptorilor de dopamină, dar un efect foarte puțin pe colină. Acest lucru se datorează capacității lor de a induce efecte secundare extrapiramidale, care sunt reduse atunci când se utilizează doze foarte mari când holinoliticheskoe influență devine vizibil. Pe lângă reducerea dofaminblokiruyuschego acțiuni asupra D2-receptorilor regiunea nigrostrialnoy și nivelarea efectelor secundare extrapiramidale, influența colinergic puternică poate cauza deteriorarea funcțiilor cognitive, incluzând tulburările mnestic și efecte secundare periferice (membrane mucoase uscate, cazare vedere încețoșată, constipație, retenție urinară, confuzie, etc.). Neurolepticele puternică blocare suficient exercită efecte asupra receptorilor histaminici de tip I, asociat cu care, în special, severitatea sedare și creșterea în greutate datorită creșterii apetitului. Antipsihotice efect antialergică și antipruriginoasă, de asemenea, se leagă cu proprietățile lor antihistaminic.

În plus față de efectele antiserotonergice, anticholinergice și anticholinergice care blochează dopamina, cele mai multe antipsihotice au proprietăți adrenolitice, adică blochează atât receptorii a1-adrenergici centrali cât și periferici. Astfel de adrenoblocatori, cum ar fi clorpromazina și clorprotixenul, au un efect sedativ pronunțat. Mai mult, efectul de blocare a acestor medicamente, uneori provoca efecte adverse neurovegetativ (hipotensiune, tahicardie, etc.) și hipotensivi blocanților efect de amplificare.

În lucrările unui număr mare de autori, sunt date date privind puterea de legare (afinitate) a neurolepticelor individuale cu diferite tipuri de neuroreceptori. 

Conform profilului neurochimic, antipsihoticele tipice și atipice dintre cele utilizate în principal în practica clinică pot fi divizate în mod condiționat în șase grupuri.

Primul grup cuprinde blocanți selectivi D4 și D2-receptor (sulpirida, amisudprid, haloperidol și colab.) Dintre grupurile benzamidă și derivați butirofenonă. Doze mici, în principal din cauza blocării presinaptice D4-receptori care activează neurotransmisiei dopaminergice și au un efect de stimulare (dezingibiruyuschee) acțiunea în doze mari - bloc D2-receptori din toate regiunile creierului, care clinic manifestă pronunțat efect antipsihotic, precum extrapiramidal și endocrine (în vederea prolactinemiei) de tulburări secundare.

Al doilea grup cuprinde extrem blocante D2-receptor, precum și medicamente care blochează slab sau moderat NT2a - 5 și receptorii 5-HT1A (. Flupentixol, flufenazină, zuclopentixol et al), adică, în principal derivații de piperazină ai fenotiazinelor sau a tioxanthenelor apropiate acestora în structura stereochimică. Deoarece primul grup de medicamente, neurolepticele au, în primul rând, un antipsihotic (incisiv) acțiune pronunțată, precum și efectele extrapiramidale cauza si peochnye prolactinemia. În doze mici, ele au un efect moderat (psihostimulator).

Cel de-al treilea grup este alcătuit; neuroleptice sedative neuropatia, nediferențiate majoritatea neuroreceptorilor. Aceste medicamente au un efect de blocare clar exprimat asupra receptorilor dopaminergici și, de asemenea, provoacă efecte adrenolitice și colinolitice puternice. Acestea includ majoritatea neuroleptice sedative derivaților în principal alifatici și piperidină cu fenotiazina, și aproape de ei în tioxantenele structura stereochimici (clorpromazină, levomepromazina, clorprotixen et al.). Activitatea psihotrop spectru al acestor medicamente este dominat primar sedare în primul rând pronunțat care se dezvoltă, indiferent de doza aplicată și efectele antipsihotice ușoare. Mai mult, acest grup de medicamente din cauza holinoliticheskogo pronunțate provoca reacții adverse extrapiramidale ușoare sau moderate și neuroendocrine, dar de multe ori duce la dezvoltarea hipotensiunii ortostatice și alte reacții autonome datorită blocării exprimate a1-adrenoceptor.

Al patrulea grup include neuroleptice, echilibrate, adică la fel blocarea D2- și receptorii 5-HT2A (acestea din urmă sunt oarecum mai) și moderat - .. A1-adrenoreceptori. Acest grup include reprezentanți ai noii generații de antipsihotice atipice (risperidona, ziprasidona, sertindol), având o structură chimică diferită. Mecanismul neurochimic de acțiune determină efectul lor selectiv în principal pe zona mezolimbic a creierului și mesocortical. Împreună cu un efect distinct antipsihotic sau lipsa de efecte secundare extrapiramidale slabe (atunci când se utilizează doze terapeutice), ușoare sau moderate și proprietăți adrenolitice prolactinemia moderate (reacție hipotensiv), acest grup este capabil de a corecta neuroleptice simptomele negative mediate prin stimularea transmisiei dopaminergice în cortexul cerebral.

Al cincilea grup constă din antipsihotice atipice polivalente de dibenzodiazepină triciclică sau o structură apropiată de aceasta (clozapină, olanzapină și quetiapină). La fel ca medicamentele din al treilea grup, blochează în mod nediferențial majoritatea neuroreceptorilor. Cu toate acestea, receptorii 5-HT2a blochează mai puternic decât receptorii D2 și D4, localizați mai ales în regiunea nigroasă. Aceasta determină absența reală sau efectul extrapiramidar slab și absența efectelor secundare neuroendocrine asociate cu creșterea producției de prolactină cu un efect antipsihotic distinct și capacitatea de a reduce severitatea simptomelor negative. În plus, toate medicamentele din acest grup au proprietăți pronunțate de adrenolitic și antihistaminic, care determină efectele sedative și hipotensive. Clozapina și olanzapina au un efect destul de pronunțat de blocare și asupra receptorilor muscarinici și conduc la apariția efectelor secundare colinolitice.

Astfel, capacitatea de a bloca receptorii dopaminergici postsynaptici cu amplificare compensatorie a sintezei și metabolismului dopaminei este singura proprietate biochimică comună pentru toate neurolepticele examinate în aceste grupuri.

A șasea grupă include până acum singurul aripiprazol antipsihotic atipic, care a apărut recent pe piața psihofarmacologică internă. Acest medicament - agonist parțial al receptorului dopaminergic D2, în plus, acționează ca un antagonist funcțional la starea giperdofaminergicheskom și ca agonist funcțional la profilul gipodofaminergicheskom. Acest profil unic de receptor al aripiprazolului face posibilă reducerea riscului de tulburări extrapiramidale și hiperprolactinemie atunci când este utilizat. Mai mult, acționează aripiprazol ca un agonist parțial la receptorii 5-HT1A și în același timp, este un antagonist al receptorilor 5-HT2A. Se crede că această interacțiune cu receptorii conduce, în general, la o funcționare echilibrată a sistemelor serotonina si dopamina, cu toate acestea, mecanismul de acțiune al aripiprazolului poate fi desemnat ca un sistem de dopamină-serotonină de stabilizare.

Astfel, nivelul actual de cunoștințe despre mecanismele neurochimice de acțiune ale neurolepticelor ne permite să propunem o nouă clasificare farmacodinamică mai substanțială patogenetică a acestui grup de medicamente psihotrope. Utilizarea acestei clasificări face posibilă prezicerea într-o mare măsură a spectrului activității psihotrope, a tolerabilității și a interacțiunilor probabile cu medicamentele unui medicament dat. Cu alte cuvinte, caracteristicile activității neurochimice a preparatului determină în mare măsură caracteristicile activității sale clinice, care ar trebui să ghideze selecția unui medicament antipsihotic pentru un anumit pacient.

Eficacitatea oricăror efecte antipsihotice globale ale neurolepticelor a fost evaluată prin așa-numitul clorpromazină echivalent, care este luat ca 1. De exemplu, haloperidol, clorpromazină echivalent = 50. Aceasta înseamnă că 1 mg de eficacitate antipsihotica comparabil cu haloperidol 50 mg clorpromazină. Pe baza acestui indice de clasificare elaborat, care prevede alocarea de neuroleptice, au ridicat (clorpromazina echivalent> 10.0), moderată (clorpromazina echivalent = 1.0-10.0) și joasă (clorpromazina echivalent = 1,0) activitatea antipsihotică, numită BREVETE. Medicamente antipsihotice tipice (antipsihotice din prima generație) pentru aproape jumătate de secol, este utilizat pe scară largă în farmacoterapie clinice. Spectrul activității lor terapeutice include:

• acțiune globală antipsihotică, sub forma capacității de reducere diferențiată și diferențiată a diferitelor manifestări ale psihozei:
• acțiune primară sedativă (inhibitorie) - capacitatea medicamentelor de a opri rapid agitația psihomotorie;
• selectiv, efect antipsihotic selectiv, manifestat în capacitatea de a afecta simptomele individuale: delirul, halucinațiile, dezinhibarea acționării, etc;
• acțiune activă (dezinhibare, dezinhibare, anti-auretică) neurotropică, manifestată prin dezvoltarea simptomelor extrapiramidale;
• acțiune somatotropă sub forma dezvoltării efectelor secundare neuroendocrine și vegetative;
• efect depresor, exprimat în capacitatea unor antipsihotice de a provoca simptome depresive.

Eficacitatea antipsihoticelor de primă generație în tratamentul tulburărilor psihotice, dar și a încălcărilor în cadrul psihiatriei de frontieră, a fost în mod repetat dovedită și incontestabilă. Prin urmare, în ciuda frecvenței ridicate a efectelor secundare ale terapiei atunci când sunt prescrise, acestea continuă să fie utilizate în practica medicală.

antipsihotice atipice

Ghidurile moderne conțin date privind beneficiile utilizării celei de-a doua generații de antipsihotice în farmacoterapie. Termenul "atipic" (un sinonim - antipsihotice din a doua generație) este condiționat și îl folosește în principal pentru facilitarea desemnării unei noi generații. Drogurile in acest grup, comparativ cu antipsihotice convenționale sunt mai eficiente la corectarea tulburărilor negativ, afective și cognitive, combinate cu tolerabilitate mai buna si un risc mai mic de simptome extrapiramidale. Diferențele în natura efectului terapeutic al unui mijloc de o serie de antipsihotice atipice explica cum și în grupul de neuroleptice tipice, profilul său individual al acțiunii farmacologice.

Pentru a clarifica posibilitățile psihofarmacoterapiei antipsihotice atipice, este recomandabil să ne concentrăm asupra pregătirilor acestui grup înregistrat în Rusia.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapina (dizenzodiazepină)

Strădar al unui grup de antipsihotice atipice. Mecanismul de acțiune al clozapinei caracterizat blocada receptorului D2 minor cu antagonism simultan mare pentru receptorii 5-HT2A, a1, a2-adrenergici și receptorii histaminergici H1. Acesta sa dovedit a fi un antipsihotic eficient în cazurile de rezistență la alte antipsihotice (grupul de rezervă a medicamentului) și este indicat pentru tratamentul maniei cronice, excitare psihotice, agresivitate. În practica internă, clozapina este adesea prescrisă pentru a obține sedare și ca hipnotic la pacienții psihotici. Trebuie să se recunoască faptul că o astfel de utilizare a clozapinei nu corespunde profilului său principal de indicații pentru utilizarea în terapie. Probabil, atitudinea față de acest antipsihotic ca preparat de importanță secundară ar trebui reconsiderată, deoarece astăzi este singurul remediu cu eficacitate dovedită la pacienții rezistenți.

Clozapina, spre deosebire de neurolepticele tipice, nu provoacă tulburări grave de ecstapiramid datorită afinității scăzute observată mai sus pentru receptorii 02. S-a dovedit, de asemenea, că poate fi utilizat pentru tratarea distoniei târzii și a acatiziei severe. Având în vedere riscul mic de dezvoltare a ZNS, clozapina poate fi considerată ca un medicament de alegere la pacienții care au suferit anterior această complicație.

Cu toate acestea, cu terapia cu clozapină, se pot dezvolta o serie de efecte secundare grave. Cel mai periculos dintre acestea (chiar și cu numirea unor doze mici) este agranulocitoza, care apare la 0,5-1,0% dintre pacienți. Alte reacții adverse importante care pot apărea atunci când se utilizează medicamentul, trebuie remarcat somnolență, hipersalivație, și creșterea în greutate, care este adesea crescut în momentul numirii clozapină sub influența tratamentului antipsihotic anterior. De asemenea, ar trebui să acorde atenție posibilității apariției prin aportul de tahicardie, hipotensiune arterială și crize epileptice. Probabilitatea apariției convulsiilor depinde de doză. Riscul acestora crește semnificativ dacă doza de clozapină depășește 600 mg pe zi. Dezvoltarea crizelor nu este o contraindicație pentru administrarea ulterioară a medicamentului, dar necesită o reducere a dozei de jumătate și administrarea de anticonvulsivante, cum ar fi acidul valproic. Prevenirea efectelor secundare ale tratamentului cu clozapină include monitorizarea atentă a imaginii de sânge albe, precum și parametrii ECG și endocrini.

In supradozaj posibila depresie clozapina a conștienței până la dezvoltarea comei, și simptomele asociate cu efectele anticolinergice (tahicardie, delir), convulsii, depresie respiratorie, sindroame extrapiramidale. Rezultatele letale pot să apară la administrarea unei doze de peste 2500 mg de medicament.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidonă

Un derivat de benzizoxazol cu o afinitate ridicată pentru receptorii serotoninei și dopamina Dj cu un efect predominant asupra sistemului serotoninic. Medicamentul are indicații extinse pentru utilizare, inclusiv exacerbarea reliefului, terapia anti-recidivă, terapia primului episod psihotic, corectarea simptomelor negative ale schizofreniei. Se observă capacitatea medicamentului de a îmbunătăți funcționarea cognitivă a pacienților cu schizofrenie. Au fost obținute date preliminare că risperidona reduce, de asemenea, simptomele afective comorbid la pacienții cu schizofrenie și poate fi medicamentul de alegere în tratamentul tulburărilor afective bipolare.

Efectele secundare ale terapiei cu risperidonă, în special tulburările extrapiramidale, sunt dependente de doză și apar mai des la o doză care depășește 6 mg pe zi. Alte reacții adverse includ greață, vărsături, anxietate, somnolență, creșterea nivelului seric al prolactinei. Utilizarea pe termen lung a risperidonei poate duce la o creștere a greutății corporale și la dezvoltarea diabetului de tip 2, dar mai puțin probabilă decât clozapina, olanzapina.

În caz de supradozaj, somnolență, crize epileptice, prelungirea intervalului QT și extinderea complexului QRS, este posibilă hipotensiunea arterială. Sunt descrise cazuri de evoluție letală în caz de supradozaj cu risperidonă.

Avantajul fără îndoială al medicamentului - prezența unor forme lichide și rapid dizolvate (sublinguale), a căror utilizare accelerează primirea medicamentului în corpul pacientului și facilitează controlul asupra aportului acestuia. Există, de asemenea, o formă prelungită a medicamentului - o pulbere pentru prepararea unei suspensii pentru injecție intramusculară (constapperpiperidonă în microsfere). Este recomandat pentru tratamentul de susținere a pacienților schizofrenici, în special pentru pacienții cu slabă conformitate. Este necesar să se ia în considerare faptul că pentru obtinerea de droguri in sange durează aproximativ trei săptămâni, astfel încât la începutul tratamentului pacientului CONSTA risperidonă ar trebui să ia în plus, forma de risperidonă timp de cel puțin 3 săptămâni după prima injecție.

Olanzapină

Ca acțiuni farmacologice similare clozapina ca profil al receptorului pleyomorfnym are o afinitate semnificativă pentru receptorii serotoninei, muscarinici, a1-adrenergici, histamina. Activitatea terapeutică a olanzapinei are similitudini cu eficacitatea clozapina și risperidonei impactul asupra simptomelor pozitive, și negative depresive ale schizofreniei. Cu toate acestea, datele au fost obținute pe o mai mare eficiență a olanzapinei comparativ cu alte antipsihotice atipice la pacientii cu primul episod psihotic și performanța cognitivă de corecție. Rețineți că la începutul tratamentului cu forma de tablete de medicament poate dezingibiruyuschego apariția rapidă a efectului cu agitație și anxietate crescută. Prin urmare, în tratamentul convulsiilor însoțite de agitație psihomotorie severă, este indicată utilizarea formei de injectare a medicamentului.

Olanzapina rareori provoca tulburări extrapiramidale sau diskinezie tardivă și efectele secundare cele mai frecvente atunci când sunt utilizate - tulburări metabolice și creșterea în greutate. Sa constatat că la pacienții tratați cu olanzapină frecvent a crescut nivelul de colesterol, lipidelor plasmatice și există o predispoziție la diabet de tip 2, dar efecte similare apar cu frecvență egală la pacienții tratați cu olanzapină și clozapină. Cu toate acestea, datele obținute, care a crescut de masă corporală se corelează cu răspunsul pozitiv la primirea olanzapinei (de exemplu, servește ca un predictor important al tratamentului), și se transformă în obezitate - doar 20-30% dintre pacienții care au marcat supraponderali tratament.

În caz de supradozaj, este posibil un efect sedativ, acțiune colinolitică toxică, convulsii epileptice, hipotensiune arterială. Până în prezent, nu există dovezi convingătoare care să permită evaluarea riscului de deces în caz de supradozaj al medicamentului.

Quetiapină

Se referă la compușii dibenzotiazepinei. Profilul receptorului său este similar în multe privințe cu cel al clozapinei. Nivelul de legare a quetiapinei la receptorii D2 este scăzut (mai puțin de 50%) și pe termen scurt chiar și atunci când se utilizează doze mari. Medicamentul este eficient pentru tratamentul simptomelor pozitive, negative și generale ale schizofreniei. Există dovezi de succesul aplicării sale în cazurile de rezistență ridicată la terapie, precum și pentru a îmbunătăți performanța funcționării cognitive a pacienților, care dă dreptul de a recomanda ca un antipsihotice de primă linie pentru tratamentul de intretinere a schizofreniei. În cele din urmă, quetiapina are un efect moderat antidepresiv, care activează. Prin urmare, este indicat în terapia atacurilor depresive-iluzionale și tulburări ale cercului senesto-hipocondriacal.

Activitatea tytimropică mare a quetiapinei explică faptul că aceasta este înregistrată ca un remediu pentru ameliorarea și prevenirea secundară a tulburărilor depresive. Pentru tratamentul episoadelor maniacale în cadrul tulburărilor bipolare de tip I și II, quetiapina este utilizată ca agent suplimentar. Lipsa formelor de injectare limitează oarecum utilizarea sa la pacienții cu excitare și comportament agresiv.

Quetiapina are o toleranță destul de bună, practic nu produce sindroame extrapiramidale, cu excepția cazului în care se utilizează dozele maxime. Quetiapina nu provoacă hiperprolactinemie, mai puține ori decât olanzapina și clozapina, duce la o creștere a greutății corporale și la o toleranță scăzută la glucoză.

Ziprasidonă

Are un profil unic al activității receptorilor. Fiind un antagonist potent al receptorilor 5HT2a și D2-receptori, este de asemenea un puternic inhibitor al recaptării serotoninei și noradrenalinei. Studiile clinice au demonstrat o superioritate semnificativă a ziprasidonei în efectul său asupra simptomelor psihotice și a manifestărilor de agresivitate comparativ cu haloperidolul. Datele au fost, de asemenea, obținute cu privire la efectele pozitive ale ziprasidonă asupra functiei cognitive la pacientii cu schizofrenie, precum și asupra simptomelor afective comorbid, indicatori de functionare sociala. Ziprasidona este de obicei bine tolerată și extrem de rar cauzează sindroame extrapiramidale, creșterea în greutate și tulburări metabolice. Adesea, există o prelungire a intervalului QT de peste 460 ms, astfel încât pacienții care primesc acest medicament, este recomandabil să se efectueze un studiu ECG înainte de numirea medicamentului și monitorizarea monitorizării în timpul tratamentului. Ar trebui să acorde o atenție deosebită tratamentului concomitent (recepția antiaritmice) capabile de a intervalului QT și poate cauza alungirea agravat aritmie cardiacă, fibrilație ventriculară.

Sertindol

Consultați derivații fenilindolului. Are un antagonism funcțional ridicat în ceea ce privește receptorii D2-, serotonin (în special receptorii 5-HT2a) și receptorii al-adrenergici. Conform studiilor electroneurochimice, sertindolul inhibă selectiv receptorii dopaminergici în regiunea segmentară ventrală. Această selectivitate, cu toate probabilitățile, oferă un risc scăzut de sindroame extrapiramidale și hiperprolactinemie când se utilizează medicamentul. Rezultatele studiilor comparative au arătat că sertindolul este comparabil cu haloperidolul în ceea ce privește activitatea antipsihotică. Medicamentul are un efect pronunțat dezinhibitor la pacienții cu simptome negative și depresive, care depășesc efectul similar al rispoleptului. Există, de asemenea, date care confirmă eficacitatea sertindolului pentru corectarea insuficienței cognitive la pacienții cu schizofrenie. Sertindolul, de regulă, este bine tolerat de către pacienți, rareori cauzează sedare și, prin urmare, este recomandat ca medicament substitut pentru apariția efectelor secundare în timpul tratamentului cu alte antipsihotice moderne.

Dintre efectele secundare grave sa constatat capacitatea medicamentului de a extinde intervalul Q-T, ceea ce poate duce la aritmie cardiacă. La analiza cercetărilor post-marketing, a devenit evident faptul că profilul cardiologic al sertindolului nu diferă de cel al altor antipsihotice din noua generație.

Aripiprazol

Are activitate antipsihotică comparabilă cu alți agenți atipici, dar are un impact mai mare asupra parametrilor funcționării cognitive a pacienților schizofrenici. Acțiunea farmacologică unică a medicamentului, un agonist parțial al receptorilor D2, menționată mai sus, face posibilă reducerea riscului de sindroame extrapiramidale și hiperprolactinemie atunci când este utilizat.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulprida

Acestea se referă la clasa benzamidelor substituite. Medicamentul se leagă selectiv la subtipul D2- și receptorii D3-dopaminergică nu are afinitate pentru subtipurile D1, D4- și D5-, precum serotonina, histaminici H1 și adrenergici a1-colinergici. Când se utilizează în doze mari, blochează receptorii postsynaptici D2. In doze mici apare efectul dezingibiruyuschy datorită blocării D2- presinaptic, D3-receptor și, prin urmare, utilizarea sa este, de asemenea, eficient în tratamentul simptomelor negative, deși este - necombinate antagonist al receptorului D2 și receptorii serotoninici. O serie de studii sugerează o activitate antipsihotică pronunțată a medicamentului în doze mari, care este superioară medicamente conventionale.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Efectele secundare ale terapiei antipsihotice

Tabelul prezintă principalele efecte secundare ale terapiei cu antipsihotice atipice.

Medicamentul	Sindroame extra-piramidale	Conductivitate la ECG	Tulburări metabolice (creștere în greutate, creștere a nivelului de glucoză, colesterol, trigliceride în sânge)
Clozapina	.	++		++	++ -
Risperidonă	++	+/-	++	+/-
Olanzapină	+	+/-	+++	++	+++
Quetiapină		+/-	+	+/-	---
Ziprasidonă	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazol	-	---	+/-	-	-
Amisulprida	++				+/-

Notă. Severitatea efectelor secundare: "+++" - mare: "++" - mediu; "+" - scăzut; "+/-" - îndoielnic; "-" - este absent.

Sindroamele extrapiramidale

Una dintre principalele caracteristici ale antipsihoticelor atipice, spre deosebire de cele tradiționale, este capacitatea lor scăzută de a provoca sindroame extrapiramidale, ceea ce a reprezentat un progres în sprijinirea farmacoterapiei schizofreniei. Cu toate acestea, după cum rezultă din datele din tabel, atunci când se utilizează anumite medicamente din această serie (risperidonă, amisulpridă), pot apărea astfel de simptome, ceea ce necesită o atenție specială atunci când sunt alocate.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Tulburări ECG

Posibilitatea de a dezvolta efecte secundare cardiologice este o problemă gravă atunci când se utilizează unele antipsihotice moderne în terapie. În aceste cazuri, este o extensie a intervalului Q-T, care poate duce la aritmie. Tulburările de conducere, în special prelungirea intervalului Q-T, sunt cel mai frecvent observate în cazul clozapinei, sertindolului, ziprasidonei. Patologia concomitentă sub formă de bradicardie, blocare atrioventriculară, hipotiroidism poate contribui la apariția acestei complicații în tratamentul medicamentelor de mai sus. În prezent, monitorizarea ECG este recomandată la aproximativ o dată la 3 luni la pacienții cărora li se administrează terapie de întreținere cu antipsihotice atipice.

[11], [12], [13], [14], [15]

Tulburări endocrine

În prezent, cea mai mare preocupare este capacitatea antipsihoticelor atipice de a provoca creșterea în greutate. Creșterea în greutate corporală, glucoza, trigliceridele din sânge poate duce la tulburări metabolice și la dezvoltarea diabetului de tip 2. Este necesară o monitorizare atentă și săptămânală a parametrilor biochimici în timpul tratamentului cu clozapină și olanzapină. Potrivit lui J. Geddes și colab. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), ar trebui să fie recunoscut recomandabil să se efectueze o examinare atentă a pacienților înainte de prescrierea acestora la o anumită generație modernă antipsihotic, deoarece este cunoscut faptul că anomaliile metabolice sunt mai frecvente la pacienții care au avut un istoric familial, spectrul excesului de greutate, lipide și hiperglicemie înainte inițierea tratamentului. Algoritmul de monitorizare propus de P. V. Jones, PF Buckley (2006), include mai multe elemente.

• Colectarea anamnezelor și a factorilor familiali privind riscul tulburărilor metabolice.
• Înregistrarea indicelui de masă corporală, ECG, tensiunii arteriale și pulsului înainte de tratament.
• Colectarea datelor de laborator (glucoză, spectru lipidic, colesterol) înainte de începerea tratamentului.
• Monitorizarea regulată a indicelui de masă corporală, semne vitale în timpul tratamentului.
• Controlul datelor de laborator în timpul tratamentului.

Apariția în tratamentul hiperprolactinemiei datorită antipsihoticelor blocării centrale a receptorilor dopaminergici din hipotalamus, ceea ce duce la eliberarea pituitară anterioară prolactina. Cea mai frecventă hiperprolactinemie apare atunci când este tratată cu olanzapină, risperidonă și amisulpridă.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocitoză

O altă complicație gravă a terapiei antipsihotice. Acesta poate fi observat în cazul clozapinei și olanzapinei. Potrivit lui J. Geddes și colab. (2000), a fost diagnosticat în primele 3 luni la 1-2% dintre pacienții care au luat aceste medicamente. În acest sens, recomandați un test de sânge săptămânal la pacienții care iau aceste medicamente în primele 18 săptămâni de tratament și la monitorizarea lunară în viitor. Sa demonstrat că, atunci când doza de neuroleptice de mai sus a scăzut, testul clinic de sânge a revenit din nou la normal. În același timp, trebuie recunoscut faptul că în prezent nu există o strategie clară pentru pacienții care suferă de reacții adverse asociate cu o tulburare metabolică. Cel mai adesea înlocuiți un antipsihotic atipic pe altul. Un alt domeniu promițător ar trebui să fie numirea unei terapii corective speciale, în special utilizarea bromocriptinei pentru corecția hiperprolactinemiei. Ideal ar trebui să fie considerat o situație în care un pacient cu astfel de afecțiuni este vindecat cu implicarea periodică a interniștilor, în special endocrinologi, cardiologi și alți specialiști.

În concluzie, trebuie remarcat faptul că, sub rezerva algoritmii de atribuire redusă și pentru monitorizarea nu numai starea mentală, fizică, ci și pacienți utilizarea de medicamente de a doua generație este mai sigură decât neurolepticele tipice.

În prezent, se dezvoltă un număr de antipsihotice. Următoarea generație de medicamente sunt susceptibile de a avea un mecanism diferit de acțiune (de exemplu, au un profil de GABAergic) și va fi în măsură să influențeze diverse manifestări ale schizofreniei, inclusiv tulburări de deficit de reale.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],