Medicamente care măresc potențialul energetic al celulelor

Într-o formă simplificată a stării energetice a celulelor (tesut) pot fi caracterizate ca sistemele ATP existente raport g - ATP / ADP. În esență, aceasta reflectă echilibrul actual între consumul de energie pentru a menține funcția de viabilitate și celulară și producția de ATP în substratul (glicolitic) și fosforilarea oxidativă. Ultimul joc, desigur, rolul decisiv și depinde în întregime de păstrarea structurii funcționale normale a mitocondriilor (permeabilitate ionică a membranelor exterioare și interioare, amplasarea lor de încărcare prin care se dispune și operarea enzimelor respiratorii lanț și fosforilare ADP, etc.) de oxigen într-o cantitate mai mare decât pragul folosind mitocondriile, de la furnizarea de substraturi de oxidare și o serie de alte cauze care sunt considerate în detaliu de biochimiști. Intreruperile mecanismului de producere a energiei în "celula de șoc" sunt ambigue, la fel ca și cauzele care le provoacă. Fără îndoială, rolul principal jucat de natura complexă a hipoxia datorată detresei respiratorii, circulația sângelui în plămâni, de oxigen din sânge, tulburări sistemice, circulația regională și microcirculatiei, endotoxemia. Prin urmare, controlul hipoxie la diferite niveluri de etapa de recuperare a oxigenului prin terapie de perfuzie a diferitelor medicamente cardiovasculare și antitrombotice rămâne un mod major pentru prevenirea si tratamentul acesteia. Al doilea motiv pentru importanța tulburărilor bioenergie în mare măsură secundare hipoxie - structuri cu membrană deteriorate, în special mitocondrii, au fost examinate mai sus.

Violarea homeostaziei energetice a celulei și deteriorarea structurilor membranei stabilește sarcina pentru farmacologi de a dezvolta mijloace care protejează celula în șoc și normalizează metabolismul său energetic. "Resuscitarea la nivel celular" în traume și șoc este una din modalitățile de a rezolva problema prevenirii condițiilor ireversibile. Odată cu dezvoltarea acestei direcții, se asociază punerea în aplicare a unor idei noi și speranța unei soluții satisfăcătoare a problemei protecției farmacologice a organismului în traume și șocuri. Antihypoxants de dezvoltare, medicamente care pot reduce sau elimina efectele privarea de oxigen poate fi una dintre aceste abordări promițătoare și joacă un rol-cheie în procesele metabolice „celule de resuscitare“, în stare de șoc.

Improved stare de energie celulară se poate realiza fie prin scăderea costului ATP pentru a efectua operația specifică (de exemplu, doze mari de barbiturice în ischemie cerebrală, beta-adrenolytics sau antagoniști de calciu în ischemie miocardică) sau prin optimizarea utilizării mitocondriilor oxigen limitate și celula în ansamblu și spori producția de ATP în timpul glicolizei și, în final, ca urmare a reface fondul ATP intracelular administrat extern cu compuși de înaltă energie. Medicamente care cresc un fel sau altul de energie potențială a unei celule poate fi divizată în legătură cu prevenirea și terapia de șoc în patru grupe:

1. antihypoxanții grupului guatimină (aceștia sunt uniți de comunitatea proprietăților protectoare, mecanismele de acțiune stabilite sau postulate);
2. compuși exogeni de mare putere;
3. substraturile de oxidare, enzimele și coenzimele lanțului respirator;
4. preparate din alte grupuri farmacologice.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substraturi de oxidare, enzime și coenzime ale lanțului respirator

Eliberarea masivă de catecolamine în stare de șoc, însoțite de o scădere a toleranței la glucoză a organismului, care este cauzat nu numai glicogenolizei, ci și, mai ales în faza inițială a șocului, scăderea conținutului de insulină datorită stimularea receptorilor alfa ale celulelor B pancreatice. Prin urmare, reglarea farmacologică a metabolismului în celula în timpul șocului și ischemie ar trebui să asigure livrarea îmbunătățită a glucozei în celulă și încorporarea acestuia în metabolismul energetic. Ca un exemplu al acestei abordări terapeutice este efectul direcțional asupra miocardului „soluție repolyarizuyuschego“ metabolism (glucoza + insulina + potasiu), comutarea metabolismului miocardica cu oxidarea acizilor grași la glucoza energetic mai favorabile. Această combinație este utilizată cu succes pentru a trata șocul cu infarct miocardic și cu insuficiență cardiovasculară a unei alte etiologii. Utilizarea „soluție repolyarizuyuschego“ inimă infarct miocardic a stimulat absorbția glucozei, NEFA inhibă oxidarea contribuie priniknoveniyu de potasiu în myocardiocytes, stimulează fosforilarea oxidativă și sinteza ATP. Un efect similar în prezența insulinei, dar nu a glucozei, este exercitat de guatamină.

În condiții anaerobe, în afară de glicoliza, sinteza ATP-ul este posibil în timpul manipulării reacțiilor porțiunii dicarboxilici a ciclului acizilor tricarboxilici pentru a forma un succinat ca produs final. Mai mult, în timpul reducerii fumaratului la succinat, în plus față de ATP, se formează NAD oxidat, totuși acidoza, acumularea de succinat și deficiența hexozelor limitează această reacție. Incercarile de a utiliza hexoza fosforilate, cum ar fi eterul Coryi (glucoza-1-fosfat, fructoza-1,6-difosfat) in clinica s-au dovedit a fi practic nereusite.

Unul dintre motivele pentru foametea substratului în șoc este apariția unui tip de bloc pe calea introducerii piruvatului în ciclul de acizi tricarboxilici. Prin urmare, una dintre căile de creștere a potențialului energetic al celulei poate fi utilizarea substraturilor din ciclul de acizi tricarboxilici și, în primul rând, succinat și fumarat. Utilizarea succinatului pentru diferite forme de foame de oxigen este teoretic bine fondată de MN Kondrashova și de coautori. (1973). În cazul foametei cu oxigen, celula utilizează în principal acid succinic, deoarece oxidarea acestuia nu este legată de NAD +. Acesta este avantajul incontestabil al succinatului în substraturile dependente de NAD (de exemplu, alfa-ketoglutaratul). Reacția de oxidare din celula succinat față de fumarat este, așa cum a fost, o "intrare laterală" în lanțul respirator și nu depinde de competiția cu alte substraturi pentru NAD +. Formarea succinatului este posibilă și în ciclul Robertson, metaboliții intermediari ai acestuia fiind GABA, GHB și jumătate aldehidă de chihlimbar. Stimularea formării de succinat este, de asemenea, asociată cu efectul antihipoxic al oxibutiratului de sodiu. Includerea soluțiilor de succinat și fumarat în substituția plasmatică a antishocii face posibilă creșterea semnificativă a efectelor lor hemodinamice și a efectului terapeutic cu șoc hemoragic și arsuri.

Perturbarea șocului de transportul electronilor de-a lungul lanțului respirator impune cu fermitate necesitatea utilizării de medicamente care afectează în mod selectiv procesele de reducere a oxidării din celulă. Se crede că utilizarea antigipoksantov proprietăți elektronaktseptornymi cu tip natural purtător de electroni citocromului c sau purtători sintetici, permit, într-o anumită măsură, pentru a compensa lipsa de acceptor de electroni final - recuperarea parțială de oxigen și a fosforilării oxidative. În acest scop specific urmărit: „retragerea“ de electroni din intermediarii lanțului respirator și oxidarea nucleotidelor piridină în citosol; Avertizare acumularea de concentrații mari de lactat și inhibarea glicolizei, crearea condițiilor pentru suplimentare în afară de glicoliză, reacțiile de fosforilare a substratului care furnizează ATP.

Preparatele capabile să formeze sisteme redox artificiale trebuie să îndeplinească următoarele cerințe:

1. au un potențial optim de redox;
2. au accesibilitate conformatională pentru interacțiunea cu enzimele respiratorii;
3. au capacitatea de a efectua atât transferul cu un singur, cât și cu cel dublu-electron.

Astfel de proprietăți sunt prezente în unele orto-benzochinone și 1,4-naftochinone.

Astfel, un reprezentant orto-benzochinonele anilo-metil-orto-benzochinonă este capabil să reacționeze cu atât fondul de piridină nucleotidă mitocondrială și NAD exogene și NADH. Sa constatat că acest medicament are capacitatea de a transfera electroni de la coenzima Q sau metadionă reductază nu numai la citocrom C, ci și direct la oxigen. Capacitatea benzochinonelor de a efectua oxidarea extra-mitocondrială a NADH formată în timpul glicolipului previne acumularea de concentrații ridicate de lactat și inhibarea glicolizei. Caracteristicile pozitive ale purtătorilor de electroni artificiali sunt abilitatea lor de a inhiba producția de lactat, care sunt mai pronunțate decât cele ale grupului guatimină și de a crește pH-ul celulelor. Odată cu aceasta, derivații orto-benzochinonelor sunt capabili să realizeze legături funcționale între complexele lanțului respirator, inclusiv punctele de conjugare, în timp ce efectuează "funcții de transfer", în mod similar cu ubiquinona.

Ubichinonă sau coenzima Q este o chinonă liposolubilă, înrudită structural cu membrana internă a mitocondriilor, îndeplinește o funcție de colectare într-o celulă, de colectare echivalente recuperate nu numai din NADH dehidrogenaza, dar și pe alte câteva dehidrogenaze flavinzavisimyh. Utilizarea ubichinonă endogene într-un experiment în timpul ischemiei miocardice acute a redus dimensiunea infarctului de miocard zonei a scăzut de lactat de sange si activitatea creatinkinazei in ser si lakgatdegidrogenazy. Ubichinonă „înmuiat“ în zona de epuizare a ischemica CK miocard stoc și LDH și fosfokreltina conținutul în miocard. Efectul pozitiv al ubicinonei a fost observat în cazurile de ischemie hepatică.

Antihipoxanți ai grupului guatiminelor

Mecanismul acțiunii antihipoxice a preparatelor din acest grup este polivalent și la nivel molecular nu este elucidat. Într-un număr mare de studii clinice experimentale și mai mici, evidența unei eficacități destul de ridicate a medicamentelor este fenomenologică. În acest grup, efectul protector al guatiminei și amtisolului este mai bun decât alții în șoc, ischemie miocardică și cerebrală, rinichi, ficat, hipoxie intrauterină fetală. Gutimin și analogii săi reduc necesarul de oxigen al țesuturilor, iar această reducere este ușor reversibilă și se realizează ca urmare a utilizării economice a oxigenului și nu ca o scădere a activității funcționale a organelor.

Când un șoc este cunoscut de a acumula produse glicoliză (în principal, lactat) în combinație cu un deficit de substraturi de oxidare și creșterea intensității de piridină reducere a limita glicoliza inhibarea activității lactat dehidrogenazei. În aceste condiții, este posibil să se realizeze transferul de calea glicolizei alaktatny sau mobilizarea gluconeogeneză, ciclul Krebs sau trecerea la oxidarea piruvatului in loc de acizi grași. Utilizarea guatiminei și analogilor săi ne permite să realizăm, în principiu, prima abordare farmacologică. Preparatele din acest grup cresc transportul de glucoză în celulele aflate în condiții hipoxice, activează glicoliza în creier, inimă, ficat și intestin subțire. În același timp, ele reduc acumularea de lactat în organe și profunzimea acidozei metabolice. În condiții de preparate suficiente de alimentare cu oxigen și rinichi ficat gutiminovoy grup stimulează gluconeogeneza, inhibă lipoliza indusă de ACTH și catecolamine.

Gutimine și analogii săi stabilizate membranele biologice menținând în același timp potențialul lor electrice și rezistența osmotică, reduc randamentul celulelor unor enzime (LDH, CPK, transferaze, fosfataze, catepsina). Una dintre cele mai importante manifestări ale grupurilor de protecție gutimine acțiune antigipoksantov asupra structurii membranei este de a păstra integritatea structurală și activitatea funcțională a mitocondriilor în foame de oxigen. Gutimine inhibă întreruperea funcției de transport al calciului a membranelor mitocondriale, favorizând astfel menținerea conjugării și fosforilării.

[7], [8], [9]

Compuși exogeni de mare putere

S-au făcut numeroase încercări de a utiliza administrarea parenterală de ATP pentru a regla procesele metabolice în celulă în timpul șocului și ischemiei. Calcularea contribuției energice a energiei ATP exogene la energia celulei este scăzută, deoarece, atunci când medicamentul este injectat în patul vascular, acesta este hidrolizat rapid. Includerea ATP în lipozomi a permis prelungirea efectului medicamentului și creșterea activității sale antihipoxice.

Un număr mare de studii consacrate utilizării complexului ATP-M5S12 cu diferite forme de celule acute „krisiza energie“: în șoc hemoragic și arsuri severe, sepsis, peritonită, șoc endotoxic și leziuni ischemice hepatice. Demonstrat în mod concludent că, atunci când un șoc și ischemie diferitelor organe (inimă, ficat, rinichi) ATP-M ^ C ^ normalizează homeostazia energiei și funcției celulelor, încălcările korrigiruya ale metabolismului prin stimularea proceselor de sinteză a ATP endogen, dar informații despre aplicarea sa clinică nr. Mecanismul de acțiune al ATP-M5C12 la nivel celular nu este complet clar. Este cunoscut faptul că în citoplasmă, care se caracterizează printr-un conținut ridicat de ioni de Mg2 +, ATP si ADP sunt prezente în principal sub formă de complecși cu magneziu - M5-ATF2 MgADF ~ I ~. În multe reacții enzimatice în care ATP este implicată ca donator al grupării fosfat, forma activă a ATP este tocmai complexul său cu magneziu - M5ATF2 ~. Prin urmare, se poate presupune că exogenă complexul ATP M5S12 este capabil de a realiza celule.

Un alt reprezentant al fosfaților de mare energie - fosfocreatina (Neoton) - a fost folosit cu succes în scopuri terapeutice în ischemia miocardică. Efectul protector al fosfocreatina cu miocardul ischemie miocardică datorită acumulării sale, persistența bazin adeninnukleotidnogo și stabilizarea membranelor celulare. Se crede că mai puțin pronunțată deteriora sarcolemă cardiomyocytes și hidroliză mai puțin pronunțată a nucleotidelor adenina în miocardul ischemic după administrarea fosfocreatină legat, aparent, cu activitate de inhibare și fosfatazei 5-nucleotidază. Efecte similare cu ischemia miocardică sunt cauzate de fosfocreatină.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Preparate ale altor grupuri farmacologice

Acest grup de medicamente includ oushibutyrate de sodiu și piracetam.

Hidroxibutirat de sodiu (acid gama-hidroxibutiric, GHB) posedă o activitate antihipoxice pronunțată și crește rezistența organismului, inclusiv tesutului cerebral, inima si a retinei la hipoxie, și oferă un efect anti-șoc atunci când traume severe si pierderea de sange. Spectrul efectelor sale asupra metabolismului celulei este foarte extins.

Efectul de reglare al GHB asupra metabolismului celular se realizează prin activarea respirației controlate a mitocondriilor și creșterea ratei de fosforilare. În acest caz, medicamentul este capabil să activeze citocrom oxidaza, să protejeze ATP extra-mitocondrial de hidroliza ATP-ase, să inhibe acumularea în țesuturile lactate. Mecanismul efectului antihypoxic al GHB nu este limitat la stimularea metabolismului oxidativ. GHB și produsul său de reducere - semialdehidă succinică - prevenirea dezvoltării tulburărilor metabolismului hipoxie azot caracteristice, prevenirea acumulării în țesuturile cerebrale ale inimii și amoniacul, alanină, și creșterea concentrațiilor de glutamat.

Pyracetam (nootropil) este o formă ciclică de GABA, totuși proprietățile sale farmacologice nu sunt legate de efectul asupra receptorilor GABA. Medicamentul stimulează procesele redox în creier și crește rezistența la hipoxie. Experiența utilizării medicamentului într-un experiment și într-o clinică cu ischemie cerebrală indică faptul că cel mai bun efect este observat la aplicarea timpurie a acestuia în combinație cu inhibitori de protează (trasilol sau gadox).