Hipnotice intravenoase non-barbiturice

În grupul așa-numitelor anestezice nebarbiturovyh combinate diferite în structura chimică și care diferă în număr de proprietăți ale medicamentului (propofol, etomidat, oxibatul de sodiu, ketamină). Frecvente pentru toate aceste medicamente este capacitatea lor de a provoca hipnoza și posibilitatea administrării intravenoase.

[1], [2], [3], [4], [5]

Locul în terapie

Hipnoticele intravenoase non-barbiturice sunt utilizate în principal pentru inducerea, menținerea anesteziei și pentru sedare, altele și pentru premedicație.

În anesteziologia modernă, numai barbituricele constituie competiție ca inducerea anesteziei în acest grup de medicamente. Datorită solubilității ridicate în grăsimi și a mărimii mici a moleculelor IV, hipnoticele penetrează rapid BBB și provoacă apariția somnului într-un singur ciclu antebraț-creier. Excepția este oxibatul de sodiu, a cărui acțiune se dezvoltă lent. Accelerarea inducției poate fi numirea premedicației benzodiazepine, adăugarea de doze subnarcotice de barbiturice, precum și acidul glutamic. În pediatrie, este posibil să se prescrie oxibat de sodiu sau rectal ca premedicare. Poate fi folosit și pentru operația cezariană.

Toți hipnoticele intravenoase pot fi utilizate cu succes pentru coinducerea anesteziei.

Anii recenți sunt marcați de încercările de reducere suplimentară a probabilității de efecte adverse în / în hipnotice. O modalitate este de a înlocui solventul cu LS. Un pas important în prevenirea contaminării cu propofol a fost adăugarea de antiseptic, etilendiaminotetraacetat (EDTA) la o concentrație de 0,005%. Frecvența apariției complicațiilor infecțioase periculoase cu utilizarea acestui conservant a scăzut în mod semnificativ, ceea ce a servit ca bază pentru crearea unei noi forme de dozare a propofolului (care încă nu a fost înregistrată în Rusia). Efectul bacteriostatic al conservantului este asociat cu formarea de chelați cu ioni divalenți de calciu și magneziu responsabili pentru stabilitatea și replicarea celulei microbiene. Profilul farmacocinetic al propofolului nu se modifică. În plus, sa constatat că EDTA leagă ionii de zinc, fier și cupru și crește excreția lor în urină, ceea ce limitează posibilitatea introducerii mecanismelor radicalilor liberi și a unei reacții inflamatorii sistemice.

Utilizarea emulsiilor lipidice ca solvent pentru diazepam, propofol și etomidat permis să minimizeze probabilitatea efectului iritant al acestor medicamente pe peretii venelor fara a altera farmacocinetica si farmacodinamica. Acest lucru presupune utilizarea în emulsie este nu numai trigliceride cu lant lung, dar, de asemenea, trigliceride cu lanț mediu, care ingredientul activ este dizolvat mai bine, reduce ea „fracțiunea liberă“, responsabilă pentru iritarea venelor.

Atunci când se utilizează o emulsie de grăsime pentru a dizolva etomidatul, reacțiile de excitație și probabilitatea de hemoliză de propilen glicol sunt, de asemenea, mai puțin observate. În plus, probabilitatea unei modificări a spectrului lipidic al sângelui cauzată de administrarea trigliceridelor scade. Cu toate acestea, atunci când utilizați toate medicamentele care conțin lipide, trebuie să respectați cu strictețe regulile de asepsie. Încă se fac încercări de a crea solvenți slabi pentru propofol (de exemplu, ciclodextrine).

O altă modalitate de a reduce frecvența reacțiilor nedorite este izolarea izomerului activ din amestecul racemic. Similar cu barbituricele și etomidatul, molecula de ketamină are un centru chiral asimetric, datorită căruia este posibilă existența a doi izomeri optici sau enantiomeri - S - (+) și R - (-). Ele diferă semnificativ în proprietățile lor farmacologice, ceea ce confirmă interacțiunea lor cu receptorii specifici. Se prezintă afinitatea enantiomerului 5 - (+) în ceea ce privește receptorii NMDA și opioizi.

Amestecul racemic al celor doi izomeri este utilizat cel mai frecvent în cantități echivalente. Recent, un număr de țări au devenit disponibile pur enantiomerul S al ketaminei, care se caracterizează prin faptul că, în cantități echivalente este mai pronunțat analgezia este metabolismul și eliminarea mai rapidă și puțin mai puține șanse de reacții nedorite reducere mentale. Cleararea S - (+) - ketaminei pure este mai mare decât clearance-ul racemic.

În ciuda administrării de două ori a dozei mai mici (forța echianestetică), izomerul S - (+) are efecte secundare similare asupra circulației. Aplicarea sa largă este îngreunată în mare măsură de costurile ridicate.

În scopul sedării, propofolul, disponibil ca soluție de 2%, este foarte potrivit. Utilizarea sa este însoțită de un metabolism mai puțin (datorită unei cantități mai mici de lipide) și de o încărcare a apei decât soluția tradițională de 1%.

Mecanism de acțiune și efecte farmacologice

Mecanismul exact al acțiunii hipnoticelor IV nu este complet clar. Dar majoritatea datelor indică faptul că ele afectează diferite părți ale sistemului nervos central. Ipoteza de bază asociată cu activarea sau (receptorii GABAA) inhibitoare sau blocarea activarea (cation selectivă n-metil-b-aspartat (NMDA) subtip al receptorului de glutamat) factorii SNC.

Toate anestezicele (prin inhalare și non-inhalare) sunt, de asemenea, evaluate de capacitatea de a proteja creierul de hipoxie. Pe fundalul unui accident vascular cerebral ischemic acut, propofolul demonstrează un efect cerebroprotector comparabil cu cel al halotanului sau tiopentalului sodic. Poate că protecția neuronilor se datorează stabilizării concentrațiilor de ATP și electroliți. Totuși, proprietățile neuroprotectoare bune ale propofolului și ale etomidatului nu sunt confirmate de toți anchetatorii. Există dovezi ale slabei lor protecții antiischemice a structurilor creierului. Este incontestabil că propofolul și etomidatul, precum barbituricele, reduc MC și PMO2. Dar nu s-au dovedit proprietățile neuroprotectoare ale antagoniștilor acestor receptori de ketamină în clinică. În plus, el (precum și alți antagoniști ai receptorilor NMDA) pot prezenta efecte neurotoxice.

Farmacocinetica

Principala caracteristică a farmacocineticii hipnoticelor intravenoase este absența unei relații între cantitatea de medicament injectat, concentrația acestuia în sânge și severitatea efectului terapeutic. În practică, acest lucru se manifestă într-o variabilitate considerabilă (de până la 2-5 ori) a nevoii individuale de medicamente și a predictibilității slabe a efectului, ceea ce creează dificultăți în alegerea dozelor.

Farmacocinetica hipnoticelor intravenoase este afectată de un număr de factori.

• pH. Majoritatea hipnoticii intravenoase sunt fie baze slabe, fie acizi slabi. În plasmă sanguină și țesuturi ale corpului există în forme ionizate și neionizate într-un raport care depinde de pKa și de pH-ul mediuului. În formă neionizată, medicamentele se leagă mai ușor de proteinele plasmatice și penetrează barierele de țesut, în special în creier, ceea ce le reduce disponibilitatea pentru metabolismul ulterior. Schimbarea pH-ului plasmei are un efect ambiguu asupra cineticii medicamentului. Astfel, acidoza crește gradul de ionizare a bazelor LS și reduce pătrunderea lor în țesutul cerebral. Ionizarea medicamentelor mai acide în condiții de acidifiere a mediului, dimpotrivă, scade, ceea ce contribuie la o mai mare penetrare a acestora în sistemul nervos central.
• Legarea la proteine. Medicamentele care sunt baze slabe se leagă de albumină, glicoproteină alfa-acidă și lipoproteine, care restricționează accesul la siturile receptorilor. Exemplele de legare ridicată la proteinele plasmatice demonstrează propofolul și pregnanolona (până la 98%). Doar jumătate sau mai puțin din aceste medicamente se leagă de albuminele plasmatice, iar restul este predominant cu glicoproteina alfa-acidă. Atunci când condițiile cum ar fi bolile inflamatorii, infarct miocardic, insuficienta renala, cancer comune, intervenții chirurgicale recente, artrita reumatoida, creșterea conținutului de medicamente de legare glicoproteine alfa-acid și pot să apară creșteri. Creșterea fracțiunii legate de medicament conduce la o scădere a volumului distribuției lor și simultan la o scădere a clearance-ului, astfel încât T1 / 2P să rămână neschimbată. Sarcina și administrarea contraceptivelor orale, dimpotrivă, pot reduce conținutul de glicoproteină a1-acidă. Dilatarea proteinelor plasmatice mărește fracțiunea liberă a medicamentului.
• Doza. Hipnoticele intravenoase la doze acceptabile din punct de vedere clinic sunt de obicei eliminate prin cinetica de ordinul întâi (în funcție de concentrația medicamentului). Totuși, dozele repetate sau perfuzia prelungită pot modifica semnificativ farmacocinetica. T1 / 2p este cel mai puțin afectat de perfuzia continuă de etomidat și propofol. În cazul în care o singură administrare a concentrației medicamentului în sânge și creier redus rapid din cauza redistribuirii în țesuturi și durata acțiunii este determinată de rata de redistribuire hipnotic, care atunci când este administrat la doze mari sau repetate, concentrațiile plasmatice ale medicamentului sunt la niveluri semnificative clinic chiar și după redistribuire. În acest caz, durata acțiunii este determinată de rata de eliminare a medicamentului din organism, ceea ce necesită un timp mai îndelungat.
• Vârsta. Cu vârsta, farmacocinetica medicamentului devine susceptibilă la diferiți factori, cum ar fi creșterea cantității de țesut adipos, scăderea legării la proteine, scăderea fluxului sanguin hepatic și activitatea enzimatică a ficatului. La nou-născuți, clearance-ul medicamentului este redus și T1 / 2beta este alungită datorită scăderii fluxului sanguin hepatic și a subdezvoltării enzimelor hepatice. Efectele întărite pot fi datorate dezvoltării slabe a BBB și trecerii mai bune a medicamentului în creier. Nivelurile scăzute de glicoproteină a2-acid la nou-născuți și sugari determină, de asemenea, o creștere a efectelor anestezicelor, o creștere a volumului de distribuție și o eliminare mai lentă.
• Fluxul sanguin hepatic. Fluxul de sânge hepatic este, în mod normal, de aproximativ 20 ml / kg / min. Un medicament cu clearance redus (sub 10 ml / kg / min), cum ar fi sodiu thiopental, diazepam, lorazepam, tinde să fie mai puțin dependent de modificările fluxului sanguin hepatic. Hipnoticele cu un clearance apropiat de fluxul sanguin hepatic, cum ar fi propofolul și etomidatul, sunt sensibile la scăderea fluxului sanguin hepatic. Operațiile abdominale mari pot duce la scăderea fluxului sanguin în ficat și la reducerea clearance-ului medicamentului, care le prelungește T1 / 2beta. Majoritatea hipnoticii pot determina hipotensiune dependentă de doză, care poate, de asemenea, ajuta la reducerea fluxului sanguin în ficat.
• Afecțiunile hepatice pot modifica farmacocinetica prin mai multe mecanisme. În cazul bolilor de ficat, nivelurile de proteine plasmatice pot fi reduse și apa totală a corpului a crescut. Hepatita virală și ciroza afectează zonele pericentrale ale lobulelor hepatice și reduc procesele oxidative ale metabolismului medicamentos. Hepatita cronică activă și ciroza biliară primară afectează zona periportală și au un efect inhibitor relativ mic asupra metabolismului medicamentului. Kinetica unor medicamente, de exemplu propofol, pentru care metabolismul extrahepatic este caracteristic, este mai puțin dependent de bolile hepatice. Hiperbilirubinemia și hipoalbuminemia pot crește sensibilitatea la multe anestezice intravenoase, în special la hipnotice cu legare ridicată la proteine. Bilirubina concurează pentru situsurile de legare pe albumină și conduce la o creștere a fracțiunii libere a medicamentului. Alcoolicii cronici pot necesita doze mai mari de anestezice, care se pare că se datorează efectului stimulativ al alcoolului asupra enzimelor microzomale oxidative ale sistemului citocromului P450 implicat în metabolism.
• Afecțiuni renale. Deoarece anestezicele I / O sunt de obicei solubile în grăsimi, excreția lor nu depinde direct de funcția rinichilor. Cu toate acestea, metaboliții lor activi, care sunt de obicei solubili în apă, pot fi foarte sensibili la afectarea funcției renale. Insuficiența renală nu reprezintă o problemă semnificativă pentru majoritatea medicamentelor utilizate pentru inducerea anesteziei IV, deoarece metaboliții lor sunt de obicei inactivi și netoxici.
• Obezitatea. Deoarece anestezicele intravenoase sunt de obicei foarte lipofile, ele se pot acumula în țesuturi grase într-o cantitate mai mare și, prin urmare, au un volum mai mare de distribuție, clearance redus și un T1 / 2 mai lung în faza de eliminare. Prin urmare, doza medicamentului este mai corectă pentru a se obține la calcularea greutății corporale slabe (corectate).
• Bariera placentară. Medicamentele de intensitate de tranziție prin placenta este determinată de mai mulți factori: suprafața totală a membranei placentare și grosimea acestuia, fluxul sanguin uteroplacentar, gestația, tonusul uterului, moleculele dimensiuni medicamente, solubilitatea lor în lipide, legarea de proteine, gradul de ionizare, gradient de concentrație, etc.. Ceteris paribus pătrunde cu ușurință în / anestezice traversează bariera placentară și pot avea efecte farmacologice asupra fătului și nou-născut.