Propofol

Propofolul este unul dintre cele mai recent introduse anestezice intravenoase în practica clinică. Este un derivat de alchilfenol (2,6-diizopropilfenol), preparat sub formă de emulsie 1% care conține 10% ulei de soia, 2,25% glicerol și 1,2% fosfatidă din ou. Deși propofolul nu este un anestezic ideal, a câștigat recunoașterea binemeritată din partea anesteziștilor din întreaga lume datorită proprietăților sale farmacocinetice unice. Utilizarea sa pe scară largă este limitată doar de costul său ridicat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Propofol: locul în terapie

Căutarea unui anestezic ideal a condus la crearea propofolului. Acesta se caracterizează printr-o instalare rapidă și lină a efectului hipnotic, crearea condițiilor optime pentru ventilația cu mască, laringoscopie, instalarea unei căi respiratorii laringiene. Spre deosebire de barbiturice, BD, ketamină, oxibat de sodiu, propofolul se administrează doar intravenos sub formă de bolus (de preferință prin titrare) sau perfuzie (picurare sau perfuzie cu pompă). Ca și în cazul altor anestezice, alegerea dozei și viteza de instalare a somnului după administrarea propofolului sunt influențate de factori precum prezența premedicației, viteza de administrare, vârsta înaintată și senilă, severitatea stării pacientului și asocierea cu alte medicamente. La copii, doza de inducție a propofolului este mai mare decât la adulți din cauza diferențelor farmacocinetice.

Pentru menținerea anesteziei, propofolul este utilizat ca hipnotic de bază în combinație cu un anestezic inhalator sau alt anestezic intravenos (IVAA). Se administrează fie în bolus în porții mici de 10-40 mg la fiecare câteva minute, în funcție de necesitățile clinice, fie în perfuzie, ceea ce este cu siguranță preferabil datorită creării unei concentrații stabile a medicamentului în sânge și a unei mai mari comodități. Schema clasică de administrare din anii 1980 10-8-6 mg/kg/h (după un bolus de 1 mg/kg, perfuzie timp de 10 minute cu o rată de 10 mg/kg/h, următoarele 10 minute - 8 mg/kg/h, apoi - 6 mg/kg/h) este utilizată în prezent mai rar, deoarece nu permite o creștere rapidă a concentrației de propofol în sânge, cantitatea de bolus nu este întotdeauna ușor de determinat și, dacă este necesar, se poate reduce profunzimea anesteziei prin oprirea perfuziei; este dificil de determinat momentul potrivit pentru reluarea acesteia.

Comparativ cu alte medicamente anestezice, farmacocinetica propofolului este bine modelată. Aceasta a fost o condiție prealabilă pentru implementarea practică a metodei de perfuzare a propofolului prin concentrația sanguină țintă (TBC) prin crearea de perfuzoare cu seringă cu microprocesoare încorporate. Un astfel de sistem scutește anestezistul de calcule aritmetice complexe pentru a crea concentrația dorită a medicamentului în sânge (adică alegerea ratelor de perfuzare), permite o gamă largă de rate de administrare, demonstrează clar efectul de titrare și ghidează în momentul trezirii la oprirea perfuziei, combinând ușurința în utilizare cu controlabilitatea profunzimii anesteziei.

Propofolul și-a dovedit eficacitatea în anestezia cardiacă datorită stabilității hemodinamice intra- și postoperatorii și scăderii frecvenței episoadelor ischemice. În operațiile la nivelul creierului, coloanei vertebrale și măduvei spinării, utilizarea propofolului permite, dacă este necesar, efectuarea unui test de trezire, ceea ce îl face o alternativă la anestezia inhalatorie.

Propofolul este medicamentul de primă elecție pentru administrarea anesteziei în ambulatoriu datorită rapidității trezirii, restabilirii orientării și activării, caracteristici comparabile cu cele ale celor mai buni reprezentanți ai anestezicelor inhalatorii, precum și probabilității scăzute de PONV (voluntieraxie post-nasală). Restaurarea rapidă a reflexului de înghițire contribuie la o ingestie alimentară mai timpurie și sigură.

Un alt domeniu de aplicare a hipnoticelor intravenoase non-barbiturice este sedarea în timpul operațiilor sub anestezie regională, în timpul procedurilor terapeutice și diagnostice de scurtă durată, precum și în unitățile de terapie intensivă.

Propofolul este considerat unul dintre cele mai bune medicamente pentru sedare. Se caracterizează prin atingerea rapidă a nivelului dorit de sedare prin titrare și prin recuperarea rapidă a conștienței chiar și cu perioade lungi de perfuzie. Este, de asemenea, utilizat pentru sedarea controlată de pacient, având avantaje față de midazolam.

Propofolul are proprietăți bune ca agent de inducție, hipnotic controlat în faza de întreținere și cele mai bune caracteristici de recuperare după anestezie. Cu toate acestea, utilizarea sa la pacienții cu deficit de carcinom basocelular (BCC) și depresie circulatorie este periculoasă.

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Se crede că propofolul stimulează subunitatea beta a receptorului GABA prin activarea canalelor de ioni de clorură. În plus, inhibă și receptorii NMDA.

Principalul mecanism de acțiune al etomidatului este probabil legat de sistemul GABA. În acest caz, subunitățile alfa, gamma, beta1 și beta2 ale receptorului GABA sunt deosebit de sensibile. Mecanismul acțiunii sedative și hipnotice a steroizilor este, de asemenea, asociat cu modularea receptorilor GABA.

Efect asupra sistemului nervos central

Propofolul nu are activitate analgezică și, prin urmare, este considerat în primul rând un hipnotic. În absența altor medicamente (opioide, relaxante musculare), chiar și la doze relativ mari, pot fi observate mișcări involuntare ale membrelor, în special la orice stimulare traumatică. Concentrația de propofol, la care 50% dintre pacienți nu prezintă nicio reacție la o incizie a pielii, este foarte mare și se ridică la 16 μg/ml de sânge. Pentru comparație: în prezența a 66% oxid de dinazot, aceasta scade la 2,5 μg/ml, iar cu premedicație cu morfină - la 1,7 μg/ml.

În funcție de doza utilizată, propofolul provoacă sedare, amnezie și somnolență. Adormirea este treptată, fără trezire. La trezire, pacienții se simt de obicei mulțumiți de anestezie, sunt mulțumiți de sine și uneori raportează halucinații și vise sexuale. În capacitatea sa de a provoca amnezie, propofolul este apropiat de midazolam și superior tiopentalului de sodiu.

Efect asupra fluxului sanguin cerebral

După introducerea propofolului la pacienții cu presiune intracraniană normală, aceasta scade cu aproximativ 30%, iar CPP scade ușor (cu 10%). La pacienții cu presiune intracraniană crescută, scăderea acesteia este mai pronunțată (30-50%); scăderea CPP este, de asemenea, mai sesizabilă. Pentru a preveni creșterea acestor parametri în timpul intubației traheale, trebuie administrate opioide sau o doză suplimentară de propofol. Propofolul nu modifică autoreglarea vaselor cerebrale ca răspuns la modificările tensiunii arteriale sistemice și ale nivelurilor de dioxid de carbon. Cu principalele constante metabolice cerebrale (glucoză, lactat) neschimbate, PM02 scade în medie cu 35%.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Imagine electroencefalografică

În cazul utilizării propofolului, EEG-ul se caracterizează printr-o creștere inițială a ritmului os, urmată de o predominanță a activității undelor y și 9. Cu o creștere semnificativă a concentrației medicamentului în sânge (mai mult de 8 μg/ml), amplitudinea undelor scade considerabil, iar periodic apar explozii de supresie. În general, modificările EEG sunt similare cu cele observate în cazul utilizării barbituricelor.

Concentrația de propofol în sânge, capacitatea de a răspunde la stimuli și prezența amintirilor se corelează bine cu valorile BIS. Propofolul provoacă o scădere a amplitudinii răspunsurilor corticale timpurii și crește ușor latența SSEP-urilor și MEP-urilor. Efectul propofolului asupra MEP-urilor este mai pronunțat decât cel al etomidatului. Propofolul provoacă o scădere dependentă de doză a amplitudinii și o creștere a latenței SEP-urilor cu latență medie. Trebuie menționat că este unul dintre acele medicamente care oferă cel mai mare conținut informațional dintre opțiunile menționate mai sus pentru procesarea semnalelor activității electrice a creierului în timpul anesteziei.

Informațiile privind efectul propofolului asupra activității EEG convulsive și epileptiforme sunt în mare măsură contradictorii. Diverși cercetători i-au atribuit atât proprietăți anticonvulsive, cât și, dimpotrivă, capacitatea de a provoca crize epileptice majore. În general, trebuie recunoscut faptul că probabilitatea activității convulsive pe fondul utilizării propofolului este scăzută, inclusiv la pacienții cu epilepsie.

Numeroase studii au confirmat proprietățile antiemetice ale dozelor subhipnotice de propofol, inclusiv în timpul chimioterapiei. Acest lucru îl diferențiază de toate celelalte anestezice utilizate. Mecanismul acțiunii antiemetice a propofolului nu este pe deplin clar. Există dovezi ale lipsei sale de efect asupra receptorilor B2-dopaminici și ale neimplicării emulsiei de grăsime în acest efect. Spre deosebire de alte hipnotice intravenoase (de exemplu, tiopentalul de sodiu), propofolul deprimă centrii subcorticali. Există sugestii că propofolul modifică conexiunile subcorticale sau deprimă direct centrul vărsăturilor.

Desigur, în cazul anesteziei multicomponente, în special în cazul utilizării opioidelor, capacitatea propofolului de a preveni NVPO este redusă. Mult este determinat și de alți factori de risc pentru apariția NVPO (caracteristicile pacientului însuși, tipul intervenției chirurgicale). În condițiile în care toate celelalte aspecte sunt neschimbate, incidența sindromului NVPO este semnificativ mai mică atunci când se utilizează propofolul ca hipnotic de bază, dar o creștere a duratei anesteziei cu propofol-opioid echilibrează avantajul declarat față de anestezia cu tiopental-izofluran.

Există raportări de scădere a pruritului în colestază și la utilizarea opioidelor pe fondul introducerii de doze subhipnotice de propofol. Acest efect este posibil asociat cu capacitatea medicamentului de a suprima activitatea măduvei spinării.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Efect asupra sistemului cardiovascular

În timpul inducerii anesteziei, propofolul provoacă vasodilatație și depresie miocardică. Indiferent de prezența bolilor cardiovasculare concomitente, administrarea de propofol determină o scădere semnificativă a tensiunii arteriale (sistolice, diastolice și medii), o scădere a volumului-bătaie (VS) (cu aproximativ 20%), a indicelui cardiac (IC) (cu aproximativ 15%), a rezistenței vasculare periferice totale (RVPT) (cu 15-25%) și a indicelui de lucru al ventriculului stâng (ISVS) (cu aproximativ 30%). La pacienții cu valvulopatie cardiacă, acesta reduce atât pre-, cât și postsarcina. Relaxarea fibrelor musculare netede ale arteriolelor și venelor are loc datorită inhibării vasoconstricției simpatice. Efectul inotrop negativ poate fi asociat cu o scădere a nivelului de calciu intracelular.

Hipotensiunea arterială poate fi mai pronunțată la pacienții cu hipovolemie, insuficiență ventriculară stângă și la vârstnici și depinde direct de doza administrată și de concentrația medicamentului în plasmă, de viteza de administrare, de prezența premedicației și de utilizarea simultană a altor medicamente pentru coinducție. Concentrația maximă de propofol în plasmă după o doză în bolus este semnificativ mai mare decât în cazul administrării prin perfuzie, prin urmare, scăderea tensiunii arteriale este mai pronunțată în cazul administrării în bolus a dozei calculate.

Ca răspuns la laringoscopia directă și intubația traheală, există o creștere a tensiunii arteriale, dar gradul acestei reacții presoare este mai mic decât în cazul barbituricelor. Propofolul este cel mai bun hipnotic intravenos, prevenind răspunsul hemodinamic la instalarea unei măști laringiene. Imediat după inducerea anesteziei, presiunea intraoculară scade semnificativ (cu 30-40%) și se normalizează după intubația traheală.

Este caracteristic faptul că, atunci când se utilizează propofol, baroreflexul protector este suprimat ca răspuns la hipotensiune arterială. Propofolul suprimă activitatea sistemului nervos simpatic mai semnificativ decât cea parasimpatică. Nu afectează conductivitatea și funcția nodurilor sinusale și atrioventriculare.

În urma administrării de propofol au fost raportate cazuri rare de bradicardie severă și asistolă. Trebuie menționat că aceștia au fost pacienți adulți sănătoși care au primit profilaxie anticolinergică. Rata mortalității asociate bradicardiei este de 1,4:100.000 de cazuri de administrare de propofol.

În timpul menținerii anesteziei, tensiunea arterială rămâne redusă cu 20-30% față de nivelul inițial. Cu utilizarea izolată a propofolului, OPSS scade la 30% din nivelul inițial, iar SOS și CI nu se modifică. Cu utilizarea combinată a oxidului de dinazot sau a opioidelor, dimpotrivă, SOS și CI scad cu o modificare nesemnificativă a OPSS. Astfel, se menține suprimarea reacției reflexe simpatice ca răspuns la hipotensiune arterială. Propofolul reduce fluxul sanguin coronarian și consumul miocardic de oxigen, în timp ce raportul administrare/consum rămâne neschimbat.

Din cauza vasodilatației, propofolul suprimă capacitatea de termoreglare, ceea ce duce la hipotermie.

Efect asupra sistemului respirator

După introducerea propofolului, există o scădere marcată a VO2 și o creștere pe termen scurt a FR. Propofolul provoacă stop respirator, a cărui probabilitate și durată depind de doză, viteza de administrare și prezența premedicației. Apneea după introducerea unei doze de inducție apare în 25-35% din cazuri și poate dura mai mult de 30 de secunde. Durata apneei crește odată cu adăugarea de opioide la premedicație sau inducție.

Propofolul are un efect mai durabil asupra VD decât asupra FR. Ca și alte anestezice, acesta provoacă o scădere a răspunsului centrului respirator la nivelurile de dioxid de carbon. Cu toate acestea, spre deosebire de anestezicele inhalatorii, dublarea concentrației plasmatice de propofol nu duce la o creștere suplimentară a PaCOa. Ca și în cazul barbituricelor, PaO2 nu se modifică semnificativ, dar răspunsul ventilator la hipoxie este suprimat. Propofolul nu suprimă vasoconstricția hipoxică în timpul ventilației monopulmonare. În cazul perfuziei prelungite, inclusiv a dozelor sedative, VD și FR rămân reduse.

Propofolul are un anumit efect bronhodilatator, inclusiv la pacienții cu BPOC. Dar în acest caz este semnificativ inferior halotanului. Laringospasmul este puțin probabil.

Efecte asupra tractului gastrointestinal și rinichilor

Propofolul nu modifică semnificativ motilitatea gastrointestinală sau funcția hepatică. O scădere a fluxului sanguin hepatic apare din cauza scăderii tensiunii arteriale sistemice. În cazul perfuziilor prelungite, este posibilă o modificare a culorii urinei (nuanță verde din cauza prezenței fenolilor) și a transparenței acesteia (opacietate din cauza cristalelor de acid uric), dar acest lucru nu modifică funcția renală.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Efect asupra răspunsului endocrin

Propofolul nu afectează semnificativ producția de cortizol, aldosteron, renină sau răspunsul la modificările concentrației de ACTH.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Efect asupra transmiterii neuromusculare

La fel ca tiopentalul sodic, propofolul nu afectează transmiterea neuromusculară blocată de miorelaxante. Nu provoacă tensiune musculară și suprimă reflexele faringiene, ceea ce oferă condiții bune pentru plasarea măștii laringiene și intubația traheală după administrarea de propofol în monoterapie. Cu toate acestea, crește probabilitatea de aspirație la pacienții cu risc de vărsături și regurgitare.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Alte efecte

Propofolul are proprietăți antioxidante similare vitaminei E. Acest efect poate fi parțial legat de structura fenolică a medicamentului. Radicalii fenolici ai propofolului au un efect inhibitor asupra proceselor de peroxidare lipidică. Propofolul limitează fluxul de ioni de calciu în celule, oferind astfel un efect protector asupra apoptozei celulare induse de calciu.

Oxibatul de sodiu are proprietăți antihipoxice sistemice pronunțate, radioprotectoare, crește rezistența la acidoză și hipotermie. Medicamentul este eficient în hipoxia locală, în special în hipoxia retiniană. După administrare, intră activ în metabolismul celular, de aceea este numit hipnotic metabolic.

Propofolul nu provoacă hipertermie malignă. Utilizarea propofolului și etomidatului la pacienții cu porfirie ereditară este sigură.

Toleranță și dependență

Toleranța la propofol poate apărea în cazul anesteziilor repetate sau al perfuziilor administrate timp de mai multe zile pentru sedare. Au fost raportate cazuri de dependență de propofol.

Farmacocinetică

Propofolul se administrează intravenos, ceea ce permite atingerea rapidă a unor concentrații mari în sânge. Solubilitatea sa extrem de mare în grăsimi determină pătrunderea rapidă a medicamentului în creier și atingerea concentrațiilor de echilibru. Debutul acțiunii corespunde unui cerc de circulație antebraț-creier. După administrarea dozei de inducție, efectul maxim apare în aproximativ 90 de secunde, anestezia durează 5-10 minute.

Durata efectului majorității hipnoticelor intravenoase depinde în mare măsură de doza administrată și este determinată de rata de redistribuire din creier și sânge către alte țesuturi. Farmacocinetica propofolului utilizând diferite doze este descrisă folosind un model cu două sau trei sectoare (trei camere), indiferent de dimensiunea bolusului administrat. Atunci când se utilizează un model cu două camere, T1/2 inițial al propofolului în faza de distribuție este de la 2 la 8 minute, T1/2 în faza de eliminare este de la 1 la 3 ore. Modelul cinetic cu trei sectoare este reprezentat de o ecuație tri-exponențială și include distribuția rapidă primară, redistribuția lentă, distribuția intersectorială, ținând cont de acumularea inevitabilă a medicamentelor. T1/2 al propofolului în faza inițială de distribuție rapidă variază de la 1 la 8 minute, în faza de distribuție lentă - 30-70 de minute, iar în faza de eliminare variază de la 4 la 23 de ore. Acest T1/2 mai lung în faza de eliminare reflectă mai precis revenirea lentă a medicamentului din țesuturile slab perfuzate în sectorul central pentru eliminarea ulterioară. Dar nu afectează rata de trezire. În cazul perfuziei prelungite, este important să se țină cont de T1/2 al medicamentului, sensibil la context.

Volumul de distribuție al propofolului imediat după injectare nu este foarte mare și este de aproximativ 20-40 l, dar la starea de echilibru crește și fluctuează de la 150 la 700 l la voluntarii sănătoși, iar la vârstnici poate ajunge la 1900 l. Medicamentele se caracterizează printr-un clearance ridicat din sectorul central și o revenire lentă din țesuturile slab perfuzate. Metabolismul principal are loc în ficat, unde propofolul formează metaboliți inactivi solubili în apă (glucuronidă și sulfat). Până la 2% din medicament se excretă neschimbat în fecale și mai puțin de 1% în urină. Propofolul se caracterizează printr-un clearance total ridicat (1,5-2,2 l/min), care depășește fluxul sanguin hepatic, ceea ce indică căi metabolice extrahepatice (posibil prin plămâni).

Astfel, încetarea prematură a efectului hipnotic al propofolului se datorează distribuției rapide într-un volum mare de țesuturi farmacologic inactive și metabolismului intens, care depășește revenirea sa lentă în sectorul central.

Farmacocinetica propofolului este influențată de factori precum vârsta, sexul, bolile concomitente, greutatea corporală și medicamentele administrate concomitent. La pacienții vârstnici, volumul camerei centrale și clearance-ul propofolului sunt mai mici decât la adulți. La copii, dimpotrivă, volumul camerei centrale este mai mare (cu 50%), iar clearance-ul este mai mare (cu 25%) atunci când este calculat în funcție de greutatea corporală. Prin urmare, dozele de propofol trebuie reduse la pacienții vârstnici și crescute la copii. Deși trebuie menționat că datele privind modificările dozelor de inducție ale propofolului la vârstnici nu sunt la fel de convingătoare ca în cazul benzodiazepinelor. La femei, valorile volumului de distribuție și clearance-ului sunt mai mari, deși T1/2 nu diferă de cel al bărbaților. În bolile hepatice, volumul camerei centrale și volumul de distribuție al propofolului cresc, în timp ce T1/2 este ușor prelungit, iar clearance-ul nu se modifică. Prin reducerea fluxului sanguin hepatic, propofolul își poate încetini propriul clearance. Dar mai important este efectul său asupra propriei redistribuiri între țesuturi prin reducerea volumului vascular (SV). Trebuie luat în considerare faptul că, atunci când se utilizează dispozitivul IR, volumul camerei centrale crește și, prin urmare, doza inițială necesară de medicament crește.

Efectul opioidelor asupra cineticii propofolului este în mare măsură contradictoriu și individual. Există dovezi că un singur bolus de fentanil nu modifică farmacocinetica propofolului. Conform altor date, fentanilul poate reduce volumul de distribuție și clearance-ul total al propofolului și poate reduce absorbția propofolului de către plămâni.

Timpul necesar pentru ca concentrațiile de propofol să se înjumătățească după o perfuzie de 8 ore este mai mic de 40 de minute. Și, deoarece ratele de perfuzie utilizate clinic necesită de obicei reducerea concentrațiilor de propofol la mai puțin de 50% din cele necesare pentru menținerea anesteziei sau sedării, recuperarea conștienței este rapidă chiar și după perfuzii prelungite. Astfel, împreună cu etomidatul, propofolul este mai potrivit decât alte hipnotice pentru perfuzia prelungită în anestezie sau sedare.

Contraindicații

O contraindicație absolută pentru utilizarea propofolului este intoleranța la acest medicament sau la componentele sale. O contraindicație relativă este hipovolemia de diverse origini, ateroscleroza coronariană și cerebrală severă, afecțiuni în care o scădere a CPP este nedorită. Propofolul nu este recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii și pentru anestezie în obstetrică (cu excepția întreruperii sarcinii).

Propofolul nu se utilizează pentru anestezie la copiii sub 3 ani și pentru sedare în secția de terapie intensivă la copiii de toate vârstele, deoarece implicarea sa în mai multe evenimente fatale la această grupă de vârstă este încă în curs de studiu. Utilizarea unei noi forme farmaceutice de propofol care conține un amestec de trigliceride cu lanț lung și mediu este permisă începând cu vârsta de o lună. Utilizarea etomidatului este contraindicată la pacienții cu insuficiență suprarenală. Din cauza supresiei producției de corticosteroizi și mineralocorticoizi, este contraindicat pentru sedarea pe termen lung în secția de terapie intensivă. Se consideră inadecvată utilizarea etomidatului la pacienții cu risc crescut de PONV.

[ 30 ], [ 31 ]

Tolerabilitate și efecte secundare

Propofolul și etomidatul sunt în general bine tolerate de pacienți. Cu toate acestea, în multe cazuri, pacienții se simt slăbiți și obosiți o perioadă de timp după anestezia cu etomidat. Majoritatea efectelor adverse ale propofolului sunt legate de supradozaj și hipovolemie inițială.

Durere la introducere

Propofolul și pregnenolona provoacă dureri moderate.

În cazul administrării de propofol, durerea este mai mică decât în cazul etomidatului, dar mai mare decât în cazul tiopentalului sodic. Durerea este redusă prin utilizarea unor vene cu diametru mai mare, administrarea preliminară (20-30 sec) de lidocaină 1%, alte anestezice locale (prilocaină, procaină) sau opioide cu acțiune rapidă (alfentanil, remifentanil). Amestecarea propofolului cu lidocaină (0,1 mg/kg) este posibilă. Un efect ceva mai mic se obține prin aplicarea preliminară (1 oră) a unei creme care conține 2,5% lidocaină și 2,5% prilocaină în zona în care se intenționează administrarea de propofol. Durerea este redusă prin administrarea preliminară a 10 mg labetalol sau 20 mg ketamină. Tromboflebita este rară (< 1%). Încercările de a crea un solvent non-lipidic pentru propofol au fost până în prezent nereușite din cauza incidenței ridicate a tromboflebitei cauzate de solvent (până la 93%). Administrarea paravasală a medicamentului provoacă eritem, care se remite fără tratament. Administrarea intraarterială accidentală de propofol este însoțită de durere severă, dar nu are ca rezultat lezarea endoteliului vascular.

Depresie respiratorie

Când se utilizează propofol, apneea apare cu aceeași frecvență ca după administrarea de barbiturice, dar mai des durează mai mult de 30 de secunde, în special când este combinată cu opioide.

Modificări hemodinamice

În timpul inducerii anesteziei cu propofol, cea mai mare semnificație clinică este scăderea tensiunii arteriale, al cărei grad este mai mare la pacienții cu hipovolemie, la vârstnici și la administrarea combinată de opioide. Mai mult, laringoscopia și intubația ulterioare nu provoacă un răspuns hiperdinamic atât de pronunțat ca în timpul inducției cu barbiturice. Hipotensiunea arterială este prevenită și eliminată prin perfuzie. În cazul ineficacității profilaxiei efectelor vagotonice cu medicamente anticolinergice, este necesară utilizarea simpatomimeticelor precum izoproterenolul sau epinefrina. În timpul sedării prelungite cu propofol la copiii din unitatea de terapie intensivă, a fost descrisă dezvoltarea acidozei metabolice, a „plasmei lipidice”, a bradicardiei refractare cu insuficiență cardiacă progresivă, în unele cazuri ducând la deces.

Reacții alergice

Deși nu s-au detectat modificări ale nivelurilor de imunoglobuline, complement sau histamină după administrarea propofolului, medicamentul poate provoca reacții anafilactoide sub formă de înroșire a feței, hipotensiune arterială și bronhospasm. Incidența unor astfel de reacții este raportată a fi mai mică de 1:250.000. Probabilitatea de anafilaxie este mai mare la pacienții cu antecedente de reacții alergice, inclusiv la relaxante musculare. Nucleul fenolic și lanțul lateral diizopropilic al propofolului, mai degrabă decât emulsia de grăsime, sunt responsabile pentru reacțiile alergice. Anafilaxia în timpul primei utilizări este posibilă la pacienții sensibilizați la radicalul diizopropil, care este prezent în unele medicamente dermatologice (finalgon, zinerit). Nucleul fenolic face parte, de asemenea, din structura multor medicamente. Propofolul nu este contraindicat la pacienții cu alergie la albuș de ou, deoarece se realizează prin intermediul fracției de albumină.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Sindromul de greață și vărsături postoperatorii

Propofolul este rareori asociat cu provocarea PONV. În schimb, este considerat de mulți cercetători un hipnotic cu proprietăți antiemetice.

Reacții de trezire

Cu anestezie cu propofol, trezirea are loc cel mai rapid, cu orientare clară, restaurare clară a conștienței și a funcțiilor mentale. În cazuri rare, sunt posibile agitație, tulburări neurologice și mentale, astenie.

Impactul asupra imunității

Propofolul nu modifică chemotaxia leucocitelor polimorfonucleare, dar inhibă fagocitoza, în special în cazul Staphylococcus aureus și Escherichia coli. În plus, mediul adipos creat de solvent promovează creșterea rapidă a microflorei patogene dacă nu se respectă precauțiile aseptice. Aceste circumstanțe fac ca propofolul să fie potențial responsabil pentru infecții sistemice în cazul administrării prelungite.

Alte efecte

Propofolul nu are un efect clinic semnificativ asupra hemostazei și fibrinolizei, deși agregarea plachetară in vitro este redusă de emulsia lipidică.

Interacţiune

Propofolul este cel mai adesea utilizat ca hipnotic în combinație cu alte medicamente pentru anestezie (alte anestezice intravenoase, opioide, anestezice inhalatorii, relaxante musculare, medicamente auxiliare). Interacțiunile farmacocinetice dintre anestezice pot apărea din cauza modificărilor de distribuție și clearance cauzate de schimbări hemodinamice, modificări ale legării proteinelor sau metabolismului datorate activării sau inhibării enzimelor. Însă interacțiunile farmacodinamice ale anestezicelor au o semnificație clinică mult mai mare.

Dozele calculate recomandate sunt reduse la pacienții cu premedicație, cu coinducție. Combinația cu ketamină permite evitarea depresiei hemodinamice inerente propofolului și neutralizează efectele sale hemodinamice negative. Coinducția cu midazolam reduce, de asemenea, cantitatea de propofol administrată, ceea ce reduce efectul deprimant al propofolului asupra hemodinamicii și nu încetinește perioada de trezire. Combinația de propofol cu BD previne posibila activitate musculară spontană. În cazul utilizării propofolului cu tiopental sodic sau BD, se observă sinergism în ceea ce privește efectele sedative, hipnotice și amnestice. Cu toate acestea, se pare că este nedorit să se utilizeze propofol împreună cu medicamente care au un efect similar asupra hemodinamicii (barbiturice).

Utilizarea oxidului de dinazot și a izofluranului reduce, de asemenea, consumul de propofol. De exemplu, pe fondul inhalării unui amestec cu 60% oxid de dinazot, EC50 a propofolului scade de la 14,3 la 3,85 μg/ml. Acest lucru este important din punct de vedere economic, dar privează TIVA de principalele sale avantaje. Esmololul reduce, de asemenea, nevoia de propofol în etapa de inducție.

Opioidele puternice din grupul fentanil (sufentanil, remifentanil), atunci când sunt utilizate împreună, reduc atât distribuția, cât și clearance-ul propofolului. Acest lucru necesită o combinare atentă a acestora la pacienții cu deficit de carcinom basocelular (BCC), din cauza riscului de hipotensiune arterială severă și bradicardie. Din aceleași motive, posibilitățile de utilizare combinată a propofolului și a medicamentelor vegetostabilizatoare (clonidină, droperidol) sunt limitate. Atunci când se utilizează suxametoniu în timpul inducției, trebuie luat în considerare efectul vagotonic al propofolului. Sinergismul dintre opioide și propofol permite o reducere a cantității de propofol administrată, ceea ce nu agravează parametrii de recuperare după anestezie în cazul intervențiilor pe termen scurt. În cazul perfuziei continue, trezirea are loc mai rapid cu remifentanil decât cu o combinație de propofol cu alfentanil, sufentanil sau fentanil. Acest lucru permite utilizarea unor rate de perfuzie relativ mai mici de propofol și a unor rate de remifentanil mai mari.

Propofolul, în funcție de doză, inhibă activitatea citocromului P450, ceea ce poate reduce rata de biotransformare și poate spori efectele medicamentelor metabolizate cu participarea acestui sistem enzimatic.

Precauții

În ciuda avantajelor individuale evidente și a siguranței relative a medicamentelor sedative-hipnotice non-barbiturice, trebuie luați în considerare următorii factori:

• vârsta. Pentru a asigura o anestezie adecvată la pacienții vârstnici, este necesară o concentrație mai mică de propofol în sânge (cu 25-50%). La copii, dozele de inducție și de întreținere a propofolului, în funcție de greutatea corporală, trebuie să fie mai mari decât la adulți;
• durata intervenției. Proprietățile farmacocinetice unice ale propofolului permit utilizarea acestuia ca și componentă hipnotică pentru menținerea anesteziei prelungite cu un risc scăzut de depresie prelungită a conștienței. Cu toate acestea, acumularea de medicament are loc într-o anumită măsură. Aceasta explică necesitatea reducerii ratei de perfuzie pe măsură ce durata intervenției crește. Utilizarea propofolului pentru sedarea prelungită la pacienții din unitatea de terapie intensivă necesită monitorizarea periodică a nivelului lipidelor din sânge;
• Boli cardiovasculare concomitente. Utilizarea propofolului la pacienții cu boli cardiovasculare și debilitante necesită prudență din cauza efectului său deprimant asupra hemodinamicii. Creșterea compensatorie a ritmului cardiac poate să nu apară din cauza unei anumite activități vagotonice a propofolului. Gradul de depresie hemodinamică în timpul administrării propofolului poate fi redus prin hidratare prealabilă, administrare lentă prin titrare. Propofolul nu trebuie utilizat la pacienții aflați în șoc și în cazurile de suspiciunea pierderii masive de sânge. Propofolul trebuie utilizat cu prudență la copii în timpul intervențiilor chirurgicale de corectare a strabismului din cauza probabilității creșterii reflexului oculocardic;
• Bolile respiratorii concomitente nu au un efect semnificativ asupra schemei de administrare a propofolului. Astmul bronșic nu este o contraindicație pentru utilizarea propofolului, dar servește ca indicație pentru utilizarea ketaminei;
• boli hepatice concomitente. Deși nu se observă modificări ale farmacocineticii propofolului în ciroza hepatică, recuperarea după utilizarea acestuia la acești pacienți este mai lentă. Dependența cronică de alcool nu necesită întotdeauna doze crescute de propofol. Alcoolismul cronic provoacă doar modificări minore ale farmacocineticii propofolului, dar recuperarea poate fi, de asemenea, oarecum mai lentă;
• Bolile renale concomitente nu modifică semnificativ farmacocinetica și regimul de dozare al propofolului;
• Ameliorarea durerii în timpul travaliului, efect asupra fătului, GHB este inofensiv pentru făt, nu inhibă contractilitatea uterului, facilitează deschiderea colului uterin și, prin urmare, poate fi utilizat pentru ameliorarea durerii în timpul travaliului. Propofolul reduce tonusul bazal al uterului și contractilitatea acestuia, penetrează bariera placentară și poate provoca depresie fetală. Prin urmare, nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și sub anestezie în timpul travaliului. Poate fi utilizat pentru întreruperea sarcinii în primul trimestru. Siguranța medicamentului pentru nou-născuți în timpul alăptării este necunoscută;
• patologie intracraniană. În general, propofolul a câștigat simpatia neuroanesteziștilor datorită controlabilității sale, proprietăților cerebroprotectoare și posibilității de monitorizare neurofiziologică în timpul operațiilor. Utilizarea sa în tratamentul parkinsonismului nu este recomandată, deoarece poate distorsiona eficacitatea chirurgiei stereotactice;
• Risc de contaminare. Utilizarea propofolului, în special în timpul intervențiilor chirurgicale lungi sau pentru sedare (peste 8-12 ore), este asociată cu un risc de infecție, deoarece intralipidul (solventul lipidic al propofolului) este un mediu favorabil pentru creșterea culturilor de microorganisme. Cei mai comuni agenți patogeni sunt Staphylococcus epidermidis și Staphylococcus aureus, ciupercile Candida albicans, mai rar creșterea Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella și flora mixtă. Prin urmare, este necesară respectarea strictă a regulilor aseptice. Este inacceptabilă depozitarea medicamentelor în fiole sau seringi deschise, precum și utilizarea multiplă a seringilor. La fiecare 12 ore este necesară schimbarea sistemelor de perfuzie și a robinetelor cu trei căi. Cu respectarea strictă a acestor cerințe, frecvența contaminării prin utilizarea propofolului este scăzută.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]