Hiperparatiroidism primar

Hiperparatiroidismul primar poate apărea la orice vârstă, dar copiii se îmbolnăvesc rareori. Formele ereditare ale bolii apar de obicei în copilărie, adolescență și la vârsta tinereții.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie

Conceptul prevalenței bolii s-a schimbat dramatic la începutul anilor 1970, când analizoarele biochimice automate de sânge au fost introduse în practica medicală generală din Statele Unite și apoi în Europa de Vest, iar nivelul calciului total din sânge a fost inclus în componentele obligatorii ale testelor de laborator regulate ale tuturor pacienților ambulatori și spitalizați de către sistemul de sănătate al acestor țări. Această abordare inovatoare de laborator și diagnostic a dus la detectarea neașteptată a unui număr imens de pacienți aparent „asimptomatici” cu hiperparatiroidism primar, care cu greu ar fi fost diagnosticați în mod clinic obișnuit. Rata de incidență a crescut de 5 ori pe parcursul mai multor ani, iar conceptul bolii, însoțit în mod tradițional de modificări distructive severe ale oaselor, calculi renali, complicații mentale și gastrointestinale, s-a schimbat dramatic. A devenit clar că boala are o perioadă lungă de evoluție latentă cu simptome scăzute, iar structura patologiei este dominată de forme subclinice șterse.

În fiecare an, în țările dezvoltate ale lumii, sunt identificați zeci de mii (în SUA - 100.000) de pacienți noi cu hiperparatiroidism, majoritatea fiind supuși unui tratament chirurgical.

O rată de incidență atât de mare a fost explicată prin efectul de „captare” a cazurilor de boală cu simptome reduse care se acumulau anterior în populație. Până în anii 1990, ratele de incidență au început să scadă, dar în țările în care sistemul de screening al calciului din sânge a fost introdus ulterior, situația cu o rată de incidență în creștere epidemică s-a repetat (de exemplu, în Beijing, China). Rata actuală de incidență, estimată printr-un studiu epidemiologic la scară largă din Rochester (Minnesota, SUA), arată o scădere a incidenței de la 75 la 21 de cazuri la 100.000 de locuitori, explicată prin „dispariția” cazurilor de boală acumulate anterior.

Cu toate acestea, un studiu recent detaliat privind incidența hiperparatiroidismului primar la femeile cu vârsta cuprinsă între 55 și 75 de ani din Europa a constatat o rată de incidență încă ridicată, de 21 la 1000, ceea ce se traduce în 3 cazuri la 1000 în populația generală.

Nu mai puțin interesante sunt datele din studiile de autopsie ale glandelor paratiroide la persoane decedate din diverse cauze. Frecvența modificărilor morfologice corespunzătoare diferitelor forme de hiperparatiroidism este de 5-10% din totalul autopsiilor.

Sunt discutați mai mulți factori care pot influența incidența variabilă a hiperparatiroidismului primar. Printre aceștia se numără incidența neașteptat de mare a deficitului de vitamina D la oameni, în special la vârstnici (chiar și în țările din sudul Europei), care atenuează hipercalcemia (crește numărul așa-numitelor cazuri normocalcemice de hiperparatiroidism primar), dar duce la manifestări clinice mai severe ale bolii.

Alte cauze includ posibila influență a radiațiilor ionizante, care pot provoca o creștere a morbidității după o perioadă de latență de 30-40 de ani (de exemplu, din cauza accidentelor provocate de om, inclusiv consecințele dezastrului de la Cernobîl, testele cu arme nucleare și radiațiile terapeutice în copilărie).

Factorii sociali includ un sistem subdezvoltat de screening de laborator pentru hipercalcemie în țările cu economii ineficiente și sisteme de sănătate înapoiate, precum și o reducere a costurilor asistenței medicale în țările dezvoltate. Astfel, în Europa de Vest, există o îndepărtare treptată de screeningul biochimic total al calciului din sânge, acesta fiind examinat atunci când se suspectează tulburări metabolice. Pe de altă parte, se acordă o atenție sporită screeningului pentru osteoporoză la persoanele în vârstă, ceea ce duce inevitabil la identificarea unui număr mare de pacienți noi în acest grup de risc comun.

O confirmare interesantă a faptului că rata reală de incidență se modifică puțin în timp este studiul recent al oamenilor de știință sud-coreeni, care au identificat adenomul paratiroidian ca o descoperire incidentală (incidentamol paratiroidian) la 0,4% din 6469 de pacienți examinați prin sonografie și biopsie cu ac, din cauza prezenței nodulilor tiroidieni.

Astfel, Ucraina, unde rata de detectare a hiperparatiroidismului primar încă nu depășește 150-200 de cazuri pe an la 46 de milioane de locuitori, se confruntă cu necesitatea de a schimba radical atitudinea față de problemă, de a introduce screening-ul la scară largă al cazurilor de hipercalcemie și de a crește nivelul de cunoștințe al medicilor din toate ramurile medicinei despre hiperparatiroidismul primar.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Cauze hiperparatiroidism primar

Sursa creșterii sintezei și secreției de hormon paratiroidian în hiperparatiroidismul primar este una sau mai multe glande paratiroide alterate patologic. În 80% din cazuri, o astfel de patologie este o singură tumoră benignă, apărută sporadic - adenomul glandei paratiroide. Hiperplazia glandelor paratiroide, care afectează de obicei toate glandele (deși nu întotdeauna simultan), apare în 15-20% din cazuri. În 3-10% din cazuri (conform datelor din diverse serii clinice), cauza hiperparatiroidismului primar poate fi adenoamele multiple (în 99% - duble), care, împreună cu hiperplazia glandelor paratiroide, formează un grup al așa-numitei forme multiglandulare a bolii. Mulți autori pun în prezent la îndoială o astfel de frecvență ridicată sau chiar probabilitatea apariției adenoamelor multiple ale glandelor paratiroide, argumentând că este practic imposibil să se distingă în mod fiabil adenomul de hiperplazie.

Chiar și utilizarea markerilor genetici, principiul monoclonalității adenoamelor, un complex de criterii macroscopice și histologice diferențiale nu permit distingerea între adenom și hiperplazie dacă o secțiune de glandă paratiroidă normală, nemodificată, nu este prezentă simultan în preparat. În majoritatea cazurilor, leziunile glandelor paratiroide multiglandulare sunt patologii familiale ereditare care se încadrează într-unul dintre sindroamele genetice cunoscute sau nu au o bază sindromică clară.

Rar (<1% sau 2-5% în cazurile diagnosticate clinic, așa cum este predominant cazul în țările în care screeningul pentru hipercalcemie nu este disponibil), hiperparatiroidismul este cauzat de cancerul paratiroidian.

Clasificarea patomorfologică a tumorilor și a formațiunilor tumorale ale glandelor paratiroide se bazează pe Clasificarea Histologică Internațională a Tumorilor Endocrine recomandată de Organizația Mondială a Sănătății și identifică următoarele variante patologice ale acestor glande:

1. Adenom:
   • adenom cu celule principale (adenom cu celule principale);
   • oncocitom;
   • adenom cu celule vacuolate;
   • lipoadenom.
2. Adenom atipic.
3. Carcinom (cancer) al glandei paratiroide.
4. Leziuni asemănătoare tumorii:
   • hiperplazia celulelor principale primare;
   • hiperplazia primară a celulelor vacuolizate;
   • hiperplazie asociată cu hiperparatiroidismul terțiar.
5. Chisturi.
6. Paratiroidism.
7. Tumori secundare.
8. Tumori neclasificabile.

Variantele tipice ale tabloului patomorfologic al leziunilor glandelor paratiroide în hiperparatiroidismul primar sunt prezentate în Figurile 6.1-6.6 cu o scurtă descriere a structurii histologice.

O cauză rară a hiperparatiroidismului primar este chistul paratiroidian. De regulă, clinic și de laborator, o astfel de patologie corespunde unui hiperparatiroidism asimptomatic sau ușor; ecografia relevă o formațiune anecogenă adiacentă glandei tiroide. Atunci când se efectuează o biopsie punctuală diagnostică diferențială, medicul trebuie alertat de un lichid aspirat absolut transparent (apă cristalină - apă limpede), ceea ce nu se întâmplă în timpul puncției ganglionilor tiroidieni, unde lichidul chistic are un caracter gălbui-brun, sanguinolent sau coloidal. O analiză a aspiratului pentru conținutul de hormon paratiroidian poate ajuta la stabilirea unui diagnostic; în cazul chisturilor paratiroidiene, acesta va fi brusc crescut chiar și în comparație cu sângele pacientului.

Secreția excesivă, inadecvată nivelului de calciu extracelular, de hormon paratiroidian de către glandele paratiroide, care stă la baza hiperparatiroidismului primar, este cauzată fie de o încălcare (scădere) a sensibilității celulelor paratiroide la nivelul normal de calciu din sânge, fie de o creștere absolută a masei și numărului de celule secretoare. Al doilea mecanism este mai caracteristic hiperplaziei glandelor paratiroide, primul este mult mai universal și explică hiperproducția de hormon paratiroidian atât de către adenoame, cât și de unele cazuri de hiperplazie a glandelor. Această descoperire a fost făcută acum puțin peste zece ani, când Kifor și colab. au arătat în 1996 că proteina G specifică membranei celulelor paratiroide, asociată cu receptorul sensibil la calciu, este exprimată de 2 ori mai puțin în celulele adenomului comparativ cu glanda paratiroidă normală. Acest lucru duce, la rândul său, la o concentrație mult mai mare de Ca++ extracelular, necesar pentru inhibarea producției de hormon paratiroidian. Cauzele acestei anomalii sunt predominant genetice.

Cu toate acestea, în ciuda succeselor evidente ale geneticii medicale, etiologia majorității cazurilor de hiperparatiroidism primar rămâne necunoscută. Au fost descoperite mai multe grupuri de tulburări genetice care duc la hiperparatiroidism primar sau sunt strâns asociate cu dezvoltarea acestuia.

Cele mai studiate baze genetice sunt cele ale variantelor sindromice ereditare ale hiperparatiroidismului primar: sindroamele de neoplazie endocrină multiplă - MEN 1 sau MEN 2a, sindromul hiperparatiroidism-tumor maxilar (HPT-JT).

Hiperparatiroidismul izolat familial (FIHPT) și o formă specială de hiperparatiroidism familial izolat, hiperparatiroidismul ușor dominant autosomal sau hipercalcemia familială cu hipercalciurie (ADMH), au o bază genetică.

Hipercalcemia hipocalciurică familială (FHH) și hiperparatiroidismul sever neonatal (NSHPT) sunt, de asemenea, sindroame ereditare asociate cu o mutație a genei care codifică receptorul sensibil la calciu (CASR) de pe cromozomul 3. Pacienții homozigoți dezvoltă hiperparatiroidism neonatal sever, care duce la deces din cauza hipercalcemiei în primele săptămâni de viață, cu excepția cazului în care se efectuează paratiroidectomie totală de urgență. Pacienții heterozigoți dezvoltă hipercalcemie hipocalciurică benignă familială, care trebuie diferențiată de hiperparatiroidismul primar. De obicei, nu pune viața în pericol și are un impact redus asupra stării de bine a pacienților. Intervenția chirurgicală nu este indicată pentru această variantă de boală ereditară.

Sindromul MEN 1, cunoscut și sub numele de sindrom Wermer, este o leziune tumorală ereditară mediată genetic a mai multor organe endocrine (în principal glandele paratiroide, glanda pituitară, celulele pancreatice endocrine), a cărei cauză este o mutație inactivatoare a genei MEN 1. Această genă este localizată în cromozomul llql3, conține 10 exoni și codifică proteina menină, care este un supresor tumoral de origine neuroectodermică. În același timp, s-a dovedit un rol major al unei mutații similare în celulele somatice în apariția unor cazuri sporadice (neereditare) de neoplazie endocrină (21% din adenoamele paratiroidiene, 33% din gastrinoame, 17% din insulinoame, 36% din carcinoamele bronșice), ceea ce poate indica o universalitate destul de ridicată a acestui mecanism genetic.

Sindromul MEN 2a, numit și sindromul Sipple, implică glanda tiroidă (carcinom medular cu celule C), medulosuprarenală (feocromocitom) și glandele paratiroide (în principal hiperplazie sau adenom al 1-2 glande). Sindromul este cauzat de o mutație germinală activatoare a proto-oncogenei Ret de pe cromozomul 10.

Mutația germinală a genei HRPT2, localizată pe brațul cromozomului lq, este responsabilă de sindromul HPT-JT, în timp ce hiperparatiroidismul familial izolat (FIHPT) este o boală eterogenă genetic.

Pentru o serie de adenoame ale glandelor paratiroide, cauza dezvoltării lor este sinteza excesivă a regulatorului diviziunii celulare - ciclina D1. Patologia se bazează pe inversiunea cromozomială clonală, în care regiunea 6'-reglatoare a genei hormonului paratiroidian (în mod normal, este localizată în poziția cromozomială lip 15) este transferată în locul regiunii codificatoare a oncogenei adenomului paratiroidian 1 (PRADl/ciclină D1), localizată în poziția llql3. O astfel de rearanjare provoacă supraexprimarea genei și a ciclinei D1, responsabile de perturbarea ciclului celular și dezvoltarea adenoamelor paratiroidiene, precum și a altor tumori. Exprimarea excesivă a oncogenei PRAD1 este detectată în 18-39% din adenoamele paratiroidiene.

Pentru mai mult de un sfert din toate adenoamele paratiroidiene, cauza caracteristică este considerată a fi pierderea unor gene supresoare tumorale asociate cu pierderea heterozigoției pe brațele cromozomilor lp, 6q, lip, llq și 15q, dar implicarea binecunoscutei gene supresoare tumorale p53 a fost observată doar în câteva carcinoame paratiroidiene.

Pentru cancerul paratiroidian, o caracteristică, dar nu 100% genetică, este deleția sau inactivarea genei retinoblastomului (gena RB), recunoscută acum ca un criteriu important de diagnostic diferențial și prognostic. De asemenea, se observă un risc ridicat de a dezvolta carcinom paratiroidian - 15% - în sindromul „hiperparatiroidism-tumoară mandibulară” (HPT-JT).

Ipoteza conform căreia principala cauză a adenoamelor paratiroidiene este o mutație în gena receptorului de calciu (gena CASR) rămâne controversată, fiind confirmată de mai puțin de 10% din tumori. În același timp, mutațiile care afectează în principal partea citoplasmatică, cozilă a acestei proteine receptor sunt responsabile pentru sindroamele ADMH, FHH și NSHPT, ultimul fiind cel mai sever și devenind letal pentru nou-născuți.

Polimorfismul sau mutațiile genei receptorului vitaminei D (gena VDR) par a avea o importanță semnificativă în etiologia hiperparatiroidismului primar. Anomalii ale concentrațiilor receptorilor vitaminei D au fost descoperite în adenoame, comparativ cu țesutul paratiroidian normal. La 60% dintre femeile postmenopauzale cu hiperparatiroidism primar, expresia genelor este slăbită în comparație cu grupul de control.

Niciunul dintre markerii genetici ai hiperparatiroidismului nu poate ajuta la distingerea adenoamelor de hiperplazia glandei paratiroide, deoarece modificări genetice similare se găsesc atât în prima, cât și în a doua variantă a bolii.

În plus, nu s-a găsit o corelație clară între masa adenomului și severitatea hiperparatiroidismului.

Radiațiile ionizante joacă un anumit rol în etiologia hiperparatiroidismului primar. Acest lucru a fost observat pentru prima dată într-un studiu privind cancerul tiroidian indus de radiații la persoane care au primit iradiere terapeutică în copilărie. Perioada latentă este mai lungă decât cea a cancerului tiroidian și este de 20-45 de ani. Cel puțin 15-20% dintre pacienții cu hiperparatiroidism primar au antecedente de iradiere. O analiză a unui număr mare de astfel de pacienți (2555 de persoane) cu o perioadă de urmărire pe termen lung (36 de ani) a permis stabilirea unei relații dependente de doză cu iradierea, cu o creștere semnificativă a riscului relativ al bolii (începând de la 0,11 cGy) și fără efect al sexului sau vârstei la momentul apariției bolii.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Simptome hiperparatiroidism primar

În primul deceniu de studiu conștient al cazurilor clinice de hiperparatiroidism primar, osteita fibrochistică a fost observată la aproape toți pacienții, fiind considerată principala și, probabil, singura manifestare specifică a bolii. După cum s-a indicat deja în eseul istoric despre hiperparatiroidismul primar, la începutul secolului XX, cercetătorii credeau că distrugerea osoasă era primară și abia apoi ducea la hiperplazie compensatorie secundară a glandelor paratiroide. Abia în 1934, F. Albright a observat că 80% dintre pacienții cu osteită fibrochistică prezentau leziuni renale sub formă de urolitiază sau nefrocalcinoză. Cu ajutorul acestui om de știință autorizat, în următorii 20-30 de ani, urolitiaza a devenit simptomul definitoriu al hiperparatiroidismului primar. Mai târziu, în 1946, a fost urmărită relația dintre hiperparatiroidismul primar și ulcerele peptice ale stomacului și duodenului. S-a constatat, de asemenea, o combinație frecventă a bolii cu gută (datorită creșterii concentrației de acid uric în sânge) și pseudogută (datorită depunerii de cristale de fosfat de calciu).

În 1957, rezumând simptomele clinice cunoscute ale hiperparatiroidismului primar, W. S. Goer a fost primul care a propus o descriere mnemonică succintă a manifestărilor bolii sub forma triadei „pietre, oase și gemete abdominale”, completată ulterior de o altă componentă - tulburări mintale, care în original au primit un sunet rimat: „pietre, oase, gemete abdominale și gemete psihice”.

Simptomele hiperparatiroidismului primar se încadrează astăzi rareori într-o astfel de schemă. Formele clinice estompate devin predominante, deși urolitiaza continuă să apară la aproximativ 30-50% dintre pacienți. Litiaza biliară este destul de des prezentă ca boală concomitentă (aproximativ 5-10% din cazuri). Astfel, potrivit autorilor americani, în 1981, din 197 de pacienți examinați cu hiperparatiroidism primar, urolitiaza era prezentă în 51% din cazuri, iar semnele radiologice de afectare osoasă în 24%. La sfârșitul anilor '90 ai secolului trecut, doar 20% prezentau nefrolitiază, afectarea osoasă devenind foarte rară.

Chiar și în țările în care screeningul pentru hipercalcemie și hiperparatiroidism primar este scăzut (inclusiv Ucraina), pacienții prezintă din ce în ce mai rar simptome pronunțate, cu leziuni osoase scheletice severe, urolitiază, manifestări gastrointestinale, tulburări neuromusculare și mentale.

O creștere bruscă a frecvenței detectării bolii, odată cu începerea utilizării pe scară largă în țările dezvoltate a analizelor biochimice de sânge pe analizoare automate, a dus la „dispariția” cazurilor clinic exprimate de hiperparatiroidism primar, ceea ce, la rândul său, a modificat structura clinică a pacienților noi către o predominanță uriașă a formelor asimptomatice sau cu simptome reduse (de la 10-20% înainte de introducerea screening-ului pentru hipercalcemie, la 80-95% dintre acești pacienți în ultimele două decenii). În acest sens, interesul pentru descrierea tabloului clinic al bolii în literatura modernă a slăbit semnificativ. Monografiile de amploare dedicate hiperparatiroidismului primar ating doar pe scurt problema simptomelor clinice. Accentul în ele se pune pe necesitatea unei examinări nu selective (dacă se suspectează boala), ci continue a populației prin determinarea periodică a nivelului de calciu din sânge.

În același timp, se poate presupune că, în condițiile finanțării limitate a proiectelor medicale în țările în curs de dezvoltare, abordările clinic orientate către diagnosticul hiperparatiroidismului primar vor fi relevante pentru o lungă perioadă de timp. Prin urmare, cunoașterea posibilelor manifestări ale bolii va aduce beneficii incontestabile atât din punct de vedere al diagnosticului și diagnosticului diferențial, cât și din punct de vedere al prezicerii dezvoltării anumitor afecțiuni patologice asociate cu hiperparatiroidismul primar.

Doar modificările sistemului osos au o legătură directă cu acțiunea patologică a excesului de hormon paratiroidian - osteoporoza sistemică și resorbția subperiostală a oaselor lungi, care sunt însoțite de o scădere a rezistenței scheletice, o tendință crescută la fracturi și dureri osoase. Acțiunea hormonului paratiroidian asupra tubulilor renali poate duce la o scădere a funcției renale chiar și în absența urolitiazei. Se discută, de asemenea, posibilitatea unei acțiuni directe a hormonului paratiroidian asupra mușchiului cardiac, provocând hipertensiune arterială, hipertrofie ventriculară stângă și insuficiență. Ambele sindroame din urmă (renal și cardiac) sunt în prezent studiate îndeaproape în contextul reversibilității acestor modificări după vindecarea hiperparatiroidismului, dar nu au fost încă efectuate studii randomizate controlate.

Simptomele rămase sunt predominant de origine indirectă (prin hipercalcemie). Acestea includ procesele de formare a depozitelor de calciu (calcificarea organelor parenchimatoase, a vaselor, a corneei, a țesuturilor moi) și a calculilor în rinichi, canalele biliare și pancreatice, efectul concentrațiilor crescute de calciu extracelular asupra conducerii neuromusculare, contractilității musculare, secreției glandelor digestive și a multor alte procese fiziologice (vezi secțiunile „Fiziologia metabolismului calciului”, „Etiologia și patogeneza hiperparatiroidismului primar”).

Simptome și afecțiuni care pot apărea la pacienții cu hiperparatiroidism primar

Urinar

• Poliurie, dureri lombare, colică renală, hematurie

Musculo-scheletic

• Dureri osoase, în special la nivelul oaselor tubulare lungi, dureri articulare, umflarea acestora, tendința la fracturi, fracturi patologice ale oaselor (radius, col femural, claviculă, humerus etc.).

Digestiv

• Anorexie, greață (în cazuri severe - vărsături), dispepsie, constipație, dureri abdominale

Psihoneurologic

• Depresie, slăbiciune, oboseală, apatie, letargie, confuzie de diferite grade de severitate, psihoză

Cardiovascular

• Hipertensiune arterială, bradicardie, aritmie

Este posibil ca mulți pacienți să nu prezinte acum acuze specifice, chiar și atunci când sunt chestionați. Unii pacienți își evaluează starea doar retrospectiv, după tratamentul chirurgical cu succes al hiperparatiroidismului primar, observând că au dobândit o „calitate a vieții nouă, mai bună” formată din numeroase componente: activitate vitală sporită, performanță fizică superioară, o atitudine pozitivă față de viață, memorie îmbunătățită, dispariția rigidității articulare și a slăbiciunii musculare etc. Indicative sunt lucrările bazate pe principiile medicinei bazate pe dovezi, care au folosit instrumente subtile pentru evaluarea stării psihologice și emoționale a pacienților (cel mai popular chestionar de bunăstare psihosocială - SF-36 și o scală detaliată pentru evaluarea simptomelor psihosomatice - SCL-90R).

Aceștia au demonstrat în mod convingător că, după tratamentul chirurgical al hiperparatiroidismului primar, pe o anumită perioadă de timp (de la 6 luni la 2 ani) apar modificări pozitive semnificative ale calității vieții, o scădere a durerii, o creștere a vitalității și alte modificări pozitive, pe care pacientul rareori le poate descrie singur. În grupurile de control ale pacienților aflați sub observație, astfel de modificări nu au apărut.

Studiile care au examinat dinamica stării pacienților netratați au observat o progresie treptată a plângerilor sau a apariției acestora pe parcursul a 10 ani de observație. Un studiu a înregistrat indicații clare pentru tratament chirurgical la 26% dintre pacienți și deces din diverse cauze la 24%. Un alt studiu prospectiv pe termen lung privind evoluția formelor ușoare de hiperparatiroidism a constatat progresia bolii la 24% dintre pacienți, apariția de noi calculi în tractul urinar, crize hipercalcemice și necesitatea paratiroidectomiei de urgență. Un număr mare de studii demonstrează o progresie constantă a reducerii densității minerale osoase odată cu creșterea duratei bolii, indiferent de starea inițială, sex și vârstă.

Acumularea unor astfel de date a condus la înțelegerea necesității dezvoltării unui consens privind indicațiile pentru tratamentul chirurgical al formelor clinice asimptomatice de hiperparatiroidism primar. Astfel de consensuri, sub auspiciile Institutului Național de Sănătate din SUA (NIH), au fost adoptate și modificate de trei ori din 1991 (ultima revizuire a fost în 2009). Esența acestor recomandări se reduce la încercări de obiectivare a indicațiilor pentru intervenția chirurgicală în formele latente ale bolii, pe baza unor criterii precum severitatea hipercalcemiei, severitatea osteoporozei, disfuncția renală, prezența urolitiazei, vârsta pacienților (mai mică sau mai mare de 50 de ani) și angajamentul lor față de o supraveghere medicală atentă. Acest lucru va fi discutat în secțiunea despre tratamentul chirurgical al hiperparatiroidismului primar. În plus, un studiu amănunțit al stării psihoneurologice a pacienților arată prezența unor astfel de simptome „minore” la aproape toți pacienții, ceea ce face ca conceptul unei variante asimptomatice a bolii să nu fie pe deplin valid.

Manifestările renale ale bolii rămân printre cele mai recurente simptome clinice, deși severitatea și frecvența lor sunt în scădere. Rămâne inexplicabil de ce nu se formează calculi renali la unii pacienți cu antecedente lungi de hiperparatiroidism, precum și lipsa de corelație între severitatea hiperparatiroidismului, severitatea hipercalciuriei și prezența urolitiazei. Formarea calculilor renali este facilitată de acidoza tubulară, care apare din cauza excreției crescute de bicarbonat sub influența hormonului paratiroidian. Pe lângă modificările anatomice ale rinichilor (formarea de calculi, nefrocalcinoză, rinichi micșorat secundar din cauza pielonefritei cronice pe fondul urolitiazei de lungă durată), hiperparatiroidismul primar este caracterizat și prin modificări funcționale care se dezvoltă pe măsură ce hiperparatiroidismul progresează, rezultând insuficiență renală cronică și asociate în principal cu afectarea tubulilor renali proximali. Manifestările tipice ale tulburărilor renale funcționale sunt acidoza tubulară proximală de tip 2, amino- și glucozuria și poliuria.

Acțiunea hormonului paratiroidian asupra oaselor, considerată anterior singura manifestare a hiperparatiroidismului primar, poate demonstra consecințe distructive la pacienții cu hiperparatiroidism primar foarte sever și pe termen lung, deși este din ce în ce mai rar sub forma formei clasice de osteită fibrochistică. Conform autorilor străini, dacă în anii '30 ai secolului al XIX-lea frecvența acestui sindrom depășea 80%, atunci până în anii '50 a scăzut la 50%, până în anii '70 la 9%, iar în epoca screening-ului pentru calciu - aproape la zero. În prezent, este extrem de rar să vedem o imagine radiografică detaliată a leziunilor osoase - resorbție subperiostală, formare de chisturi, hipertrofie a periostului, fracturi patologice, demineralizare difuză (oase „transparente”), resorbție și reorganizare inegală a substanței osoase în oasele craniului, manifestată prin simptomul radiografic de „sare și piper”).

Acțiunea hormonului paratiroidian este duală, așa cum a fost stabilită în anii '90 ai secolului trecut, și depinde nu numai de cantitatea absolută a hormonului secretat, ci și de natura secreției - constantă sau pulsantă. Efectul osteoresorbtiv maxim se observă în oasele cu o structură corticală pronunțată (oase tubulare lungi), în timp ce oasele cu structură trabeculară (vertebre, creasta iliacă) își pot menține densitatea sau chiar o pot crește. Acest efect are o anumită valoare diagnostică diferențială atunci când densitometria cu absorbție cu raze X la pacienții cu hiperparatiroidism primar înregistrează o scădere a densității osoase în zona radiusului, mai puțin în femur și adesea absentă în vertebre. Într-un caz tipic de osteoporoză hipoestrogenă postmenopauză la femeile cu vârsta peste 50 de ani, se observă o scădere a densității în principal la nivelul vertebrelor.

În același timp, faptul creșterii densității minerale în principal a oaselor spongioase (corpurile vertebrale și femurul proximal) și, într-o măsură mai mică, a radiusului după tratamentul chirurgical al pacienților cu hiperparatiroidism primar rămâne nepe deplin explicat. Acest fapt a fost confirmat de studii independente din diferiți ani care au evaluat dinamica comparativă a densității osoase la grupuri de pacienți cu hiperparatiroidism moderat care au suferit intervenții chirurgicale sau au primit tratament conservator (bifosfonați, mimetice de calciu) sau au fost sub observație. Se crede că restabilirea secreției de hormon paratiroidian de tip normal (pulsant) este un stimul mai puternic pentru restabilirea densității osoase spongioase decât o scădere absolută a concentrației de hormoni. Deteriorarea substanței compacte a oaselor tubulare rămâne aproape ireversibilă chiar și după eliminarea hiperparatiroidismului.

În timpul observației și chiar al tratamentului cu mimetice de calciu (cinacalcet), nu a fost posibilă obținerea unei creșteri semnificative a densității minerale osoase. Deși cinacalcetul a dus la o scădere a nivelului de calciu din sânge, acesta nu a avut practic niciun efect asupra nivelului de hormon paratiroidian.

Astfel, hiperparatiroidismul primar pe termen lung este plin de consecințe catastrofale pentru schelet, indiferent de tipul de structură osoasă. Pe lângă riscul de fracturi patologice ale oaselor lungi, se observă aplatizarea corpurilor vertebrale, cifoscolioză și o scădere bruscă a înălțimii umane.

Un simptom radiologic rar, dar foarte specific, este formarea tumorilor „brune” sau „brune” (în literatura străină - tumori brune), mai des în oasele spongioase - maxilare, clavicule. Aceste formațiuni pseudotumorale cu structură granulomatoasă simulează un proces neoplazic osos, devin cauza unor erori diagnostice și terapeutice tragice. Astfel, din cauza unui diagnostic fals de sarcom osos, se efectuează amputări, se efectuează operații de mutilare a maxilarelor, în timp ce modificări similare în hiperparatiroidism sunt reversibile și necesită doar eliminarea cauzei hiperparatiroidismului primar.

Este important să ne amintim posibila combinație a unei astfel de tumori maxilare și a hiperparatiroidismului primar în cadrul sindromului ereditar cu același nume (sindromul JT-PHPT), în care există o probabilitate mare de apariție a unei tumori maligne a glandei paratiroide (până la 20%), ceea ce necesită corectarea tacticilor de tratament.

Articulațiile sunt, de asemenea, o verigă slabă în corpul pacienților cu hiperparatiroidism primar. Sarcina asupra lor crește din cauza modificărilor erozive ale epifizelor și a tulburărilor geometriei osoase. Un alt factor patogenetic al artropatiei este depunerea de săruri de calciu în membranele sinoviale, cartilaj și periarticular, ceea ce duce la traume cronice și sindrom de durere severă.

Modificările neuromusculare în hiperparatiroidismul primar se manifestă prin slăbiciune și oboseală, afectând în principal mușchii proximali ai extremităților inferioare. Acesta este un sindrom reversibil care dispare rapid după intervenția chirurgicală, caracterizat în cazurile severe printr-o plângere tipică - dificultatea de a se ridica de pe scaun fără ajutor.

Tulburările psihoneurologice sunt uneori foarte dificil de evaluat din cauza caracteristicilor personale sau de vârstă ale pacienților. În general, acestea corespund simptomelor stărilor depresive, modificărilor de personalitate, afectării memoriei. Uneori, mai ales în cazul hipercalcemiei semnificative, se pot observa stări psihotice evidente sau confuzie, inhibiție, letargie până la comă. Comunicarea cu rudele sau persoanele apropiate pacientului ajută la recunoașterea modificărilor de personalitate. Unii pacienți, din cauza lipsei diagnosticării la timp a hiperparatiroidismului, devin dependenți de antidepresive, analgezice, neuroleptice și alte substanțe psihotrope.

Simptomele gastrointestinale pot include caracteristici clinice ale ulcerului peptic al stomacului sau duodenului, gastritei hiperacide, colelitiazelor, pancreatitei cronice și uneori acute. Tulburările sistemului digestiv pot fi atât manifestări reale ale hiperparatiroidismului și hipercalcemiei, cât și consecințe ale hipergastrinemiei concomitente în cadrul sindromului MEN-1 sau al sindromului Zollinger-Ellison.

Relația cauză-efect dintre hiperparatiroidism și pancreatită, care se observă la 10-25% dintre pacienți, nu este complet clară. Cauzele probabile includ hiperaciditatea sucului gastric și formarea de campuri în canale. Nu numai hipercalcemia, ci și normocalcemia în pancreatita acută ar trebui să alerteze medicii, deoarece acizii grași liberi, datorită lipolizei excesive, leagă calciul, ducând la o scădere a concentrației acestuia în sânge.

Hipertensiunea arterială este mult mai frecventă la pacienții cu hiperparatiroidism primar decât în populația generală, deși mecanismele exacte ale efectului acestei boli rămân puțin înțelese. Printre cauzele posibile se numără acțiunea directă a hormonului paratiroidian asupra mușchiului cardiac, hipertrofia ventriculară stângă, calcificarea valvelor cardiace, a miocardului și aortei (la mai mult de jumătate dintre pacienți). Paratiroidectomia în sine nu afectează întotdeauna semnificativ evoluția ulterioară a hipertensiunii arteriale, deși hipertrofia ventriculară stângă este reversibilă la majoritatea pacienților.

Bradicardia, disconfortul în regiunea inimii și întreruperile în activitatea acesteia sunt adesea întâlnite în hiperparatiroidismul primar și se corelează cu severitatea hipercalcemiei.

Hiperparatiroidismul primar, pe lângă dezvoltarea treptată a modificărilor patologice în multe organe și țesuturi, poate provoca și afecțiuni urgente care pun viața în pericol, principala dintre acestea fiind criza hipercalcemică. Severitatea manifestărilor clinice se corelează, în general, bine cu severitatea hipercalcemiei, dar există cazuri cu o evoluție relativ ușoară a bolii, cu calcemie peste 4 mmol/l și cazuri cu un tablou clinic pronunțat de hipercalcemie severă, cu un nivel de calciu de 3,2-3,5 mmol/l. Aceasta depinde de rata de creștere a concentrației de calciu în sânge și de prezența bolilor intercurente.

Hipercalcemia severă (de obicei mai mare de 3,5 mmol/l) duce la anorexie, greață, vărsături, ceea ce agravează și mai mult creșterea concentrației de calciu. Slăbiciunea și letargia asociate cu efectele centrale și neuromusculare ale nivelurilor anormal de ridicate de calciu duc la imobilizarea pacientului, ceea ce amplifică procesele osteoresorbtive. Treptat, tulburările cerebrale patologice se agravează, apare confuzia conștienței și apoi coma (nivelul de calciu depășește de obicei 4,3-4,4 mmol/l). Dacă pacientului aflat în această stare nu i se acordă asistență, se dezvoltă insuficiență renală oligurică, aritmie cardiacă și deces.

În general, chiar și hiperparatiroidismul primar moderat crește semnificativ riscul de deces prematur, în principal din cauza complicațiilor cardiovasculare și circulatorii, consecințelor fracturilor osoase, ulcerelor peptice și, conform unor date, a bolilor oncologice mai frecvente. Studii populaționale recente, efectuate de oamenii de știință scoțieni pe un set imens de date (peste 3000 de cazuri ale bolii), au arătat o creștere de două ori a riscului de a dezvolta tumori maligne și o creștere de trei ori a riscului de deces pentru pacienții cu hiperparatiroidism primar, comparativ cu cohortele corespunzătoare de persoane fără hiperparatiroidism.

Este tipic ca pentru pacienții operați în era pre-screening (adică în principal cu un istoric lung și o imagine clinică vie), riscul de deces prematur rămâne ridicat timp de 15 sau mai mulți ani după operație. În același timp, pacienții diagnosticați în stadii incipiente ale bolii, cu un istoric scurt, egalează treptat riscul de deces prematur cu grupurile de control ale populației. Oamenii de știință danezi au confirmat date similare, stabilind riscuri crescute de boli și deces din cauza bolilor cardiovasculare, bolilor osoase și ulcerelor peptice ale stomacului, iar aceste riscuri au scăzut după tratamentul chirurgical, deși nu au atins nivelul grupurilor de control. A fost chiar posibilă calcularea dependenței matematice a riscului așteptat de deces de sexul, vârsta și greutatea tumorii glandei paratiroide.

Astfel, hiperparatiroidismul primar este o boală cronică cu un tablou clinic multifațetat (în prezent departe de descrierile clasice ale bolii), implicând numeroase organe și sisteme în procesul patologic, ducând la un deficit semnificativ al calității vieții, un risc crescut de deces prematur și riscul de tumori maligne. Diagnosticul precoce și tratamentul chirurgical la timp pot reduce sau elimina semnificativ riscurile menționate anterior, îmbunătățind semnificativ calitatea vieții pacienților.

Diagnostice hiperparatiroidism primar

Diagnosticul de laborator al hiperparatiroidismului primar este baza recunoașterii la timp a acestuia și a detectării cât mai largi a bolii în populație.

Criteriile cheie pentru diagnosticul de laborator al hiperparatiroidismului primar sunt doi indicatori: niveluri crescute de hormon paratiroidian și niveluri crescute de calciu în plasma sanguină. Detectarea simultană a acestor două semne de laborator la un pacient nu lasă practic nicio îndoială cu privire la diagnosticul hiperparatiroidismului primar. Astfel, în variantele clasice luminoase ale bolii, diagnosticul său de laborator nu poate decât să uimească prin simplitatea sa. De ce sunt atunci erorile de diagnostic atât de frecvente? De ce o boală nedetectată continuă să se dezvolte timp de decenii, lăsând urme distructive în organism?

În continuare, vom încerca să analizăm posibilele capcane în diagnosticul de laborator al hiperparatiroidismului primar, cauzele erorilor, modalitățile de verificare a diagnosticului, precum și condițiile patologice care maschează sau simulează tabloul biochimic al bolii.

Să începem cu principalii indicatori: calciu și hormon paratiroidian în sânge.

Au învățat să determine calciul din sânge într-o clinică acum puțin peste o sută de ani - în 1907. În sânge, calciul se găsește în trei forme principale: fracțiunea ionizată a elementului - 50%, fracțiunea asociată cu proteinele - 40-45%, fracțiunea constând din compuși complecși de fosfat și citrat - 5%. Principalii parametri clinici de laborator pentru studierea acestui element în organism sunt concentrația de calciu total și concentrația de calciu ionizat (sau liber) din sânge.

Intervalul normal al valorilor totale de calciu este 2,1-2,55 mmol/l; calciu ionizat - 1,05-1,30 mmol/l.

Trebuie menționat că limita superioară a valorilor normale pentru calciul total a fost revizuită de mai multe ori în ultimii 30 de ani, de fiecare dată cu ajustări în jos și a scăzut de la 2,75 la 2,65 și 2,55 mmol/L în cele mai recente ghiduri. Calciul total este indicatorul cel mai utilizat, fiind folosit ca una dintre principalele componente ale analizelor biochimice complexe de sânge care utilizează analizoare automate moderne. Introducerea unui studiu automat al calciului total a ajutat la descoperirea adevăratei frecvențe a hiperparatiroidismului primar în populație.

Cu această metodă de cercetare, acest parametru este destul de fiabil, deoarece depinde puțin de factorul uman atunci când sunt îndeplinite cerințele standard pentru colectare și determinare. Cu toate acestea, în practica reală a medicinei interne, se poate întâlni adesea un test biochimic manual de sânge pentru calciul total, în care sunt posibile abateri destul de mari atât în direcția scăderii (prezența pe termen lung a sângelui într-o eprubetă la temperatura camerei, erori de calibrare etc.), cât și în direcția creșterii (sticlă, recipiente vacutainer nu din plastic pentru colectarea și centrifugarea sângelui, impurități ale altor reactivi etc.).

În plus, chiar și o analiză efectuată corect pentru a determina calciul total din sânge necesită o ajustare a nivelului de proteine din sânge, în principal albumină. Cu cât concentrația de albumină este mai mică față de normă (40 g/l), cu atât concentrația reală de calciu trebuie să fie mai mare în comparație cu cea înregistrată și, invers, odată cu creșterea concentrației de albumină, corecția trebuie făcută în direcția unei scăderi a nivelului de calciu din sânge. Metoda este destul de aproximativă și necesită o ajustare de 0,2 mmol/l pentru fiecare abatere de 10 g/l față de valoarea medie normală a albuminei.

De exemplu, dacă indicatorul de laborator al concentrației totale de calciu din sânge este de 2,5 mmol/L, iar nivelul albuminei este de 20 g/L, atunci concentrația corectată de calciu va fi de 2,9 mmol/L, adică 2,5 + (40-20): 10 CUM

O altă metodă de corectare a valorii totale a calciului pe baza nivelului de proteine din sânge implică ajustarea valorii totale a calciului pe baza concentrației totale de proteine din sânge.

Astfel, este foarte posibil să nu se rateze o hipercalcemie reală cu un nivel redus de albumină sau proteine totale din sânge. Imaginea opusă poate fi observată în cazul unei creșteri a concentrației de proteine plasmatice, ceea ce se întâmplă, de exemplu, în mielom. O creștere bruscă a fracției de calciu legată de proteine va duce la o creștere a indicatorului calciului total din sânge. Astfel de erori pot fi evitate prin determinarea directă a calciului ionizat din sânge. Acest indicator este mai puțin variabil, dar este necesar un echipament special pentru a-l determina - un analizor care utilizează electrozi selectivi pentru ioni.

Corectitudinea determinării și interpretării nivelului de calciu ionizat depinde de starea tehnică și de calibrarea atentă a echipamentului, precum și de luarea în considerare a efectului pH-ului sanguin asupra concentrației de calciu. Starea acido-bazică afectează conținutul de calciu ionizat din sânge prin influențarea procesului de legare a calciului de proteine. Acidoza reduce legarea calciului de proteinele din sânge și duce la o creștere a nivelului de calciu ionizat, în timp ce alcaloza crește procesul de legare a calciului de proteine și reduce nivelul de calciu ionizat. Această corecție este încorporată în programul automat al analizoarelor moderne de calciu ionizat, dar nu a fost utilizată în modelele anterioare, ceea ce poate duce la o evaluare incorectă a indicatorului și poate fi unul dintre motivele întârzierii în stabilirea diagnosticului corect al hiperparatiroidismului primar.

Principalii factori externi care influențează nivelul calciului din sânge sunt aportul de vitamina D și diureticele tiazidice (ambii factori contribuie la creșterea acestuia). Mai multe detalii despre reglarea metabolismului calciului și cauzele hipercalcemiei sunt menționate în secțiunile relevante ale monografiei.

A doua dintre componentele principale ale diagnosticului de laborator al hiperparatiroidismului primar - nivelul hormonului paratiroidian din sânge - necesită, de asemenea, o evaluare competentă și o luare în considerare a factorilor obiectivi și subiectivi care îi pot distorsiona adevărata valoare.

Nu vom lua în considerare caracteristicile testelor de laborator utilizate anterior pentru fragmente ale moleculei de hormon paratiroidian (părțile C- și N-terminale ale moleculei). Acestea aveau o serie de limitări și erori, așa că acum practic nu sunt utilizate, dând loc determinării imunoradiometrice sau imunoenzimatice a moleculei întregi (intacte) de hormon paratiroidian, constând din 84 de reziduuri de aminoacizi.

Intervalul normal al concentrațiilor de hormon paratiroidian la subiecții sănătoși este de 10-65 μg/l (pg/mL) sau 12-60 pmol/dl.

Având avantaje incontestabile față de fragmentele terminale ale moleculei de hormon paratiroidian în ceea ce privește adecvarea parametrului la scopurile studiate, determinarea hormonului paratiroidian intact este asociată cu o serie de dificultăți. În primul rând, este vorba de un timp de înjumătățire foarte scurt al moleculei în organism (câteva minute) și de sensibilitatea analizei la momentul prelevării sângelui și serului la temperatura camerei. Acesta este motivul pentru care uneori analizele efectuate în aceeași zi în diferite laboratoare diferă atât de mult. La urma urmei, este suficient să se recolteze sânge nu într-un vacutainer, ci într-o eprubetă deschisă, să se lase eprubeta la temperatura camerei timp de 10-15 minute sau să se utilizeze o centrifugă nerăcită - iar rezultatul analizei se poate schimba semnificativ spre subestimarea concentrației. De regulă, în practică, apare tocmai o subestimare falsă a rezultatelor studiului, motiv pentru care, din mai multe studii seriale efectuate într-un timp scurt, ar trebui să se aibă încredere în cel mai mare rezultat. Prin urmare, nu numai standardizarea studiului hormonal în sine este de o importanță critică, ci și etapa de recoltare a sângelui și pregătirea serului pentru analiză. Acest lucru ar trebui făcut cu cel mai scurt timp posibil de răcire a sângelui. Pe scurt, cu cât procesul de colectare și analiză a sângelui este mai standardizat și automatizat, cu atât rezultatele sunt mai fiabile.

În ultimul deceniu au apărut reactivi de generația a II-a și a III-a, precum și dispozitive automate pentru testarea instantanee a sângelui pentru hormonul paratiroidian, utilizate în principal intraoperator pentru a evalua radicalitatea operației. Cea mai recentă dezvoltare a companiei olandeze Phillips, anunțată la congresul Societății Europene a Chirurgilor Endocrini (ESES-2010, Viena) promite să simplifice procedura la minimum, să automatizeze toate procesele (nu se încarcă plasma, ci sângele integral în dispozitiv!) și să reducă timpul studiului la 3-5 minute.

La evaluarea rezultatelor unui studiu al hormonului paratiroidian din sânge, este necesar să se țină cont de ritmul zilnic al secreției de hormoni (cu o concentrație maximă la ora 2 dimineața și o concentrație minimă la ora 14) și de posibilitatea interferențelor în timpul funcționării nocturne.

Unele medicamente pot modifica concentrația naturală a hormonului paratiroidian. De exemplu, fosfații, anticonvulsivantele, steroizii, izoniazida, litiul, rifampicina cresc concentrația, iar cimetidina și propranololul scad nivelul hormonului paratiroidian din sânge.

Se pare că cel mai semnificativ impact asupra evaluării corecte a principalelor perechi de criterii de laborator - calciu/hormon paratiroidian - este exercitat de scăderea funcției renale și de deficitul de vitamina D, a căror frecvență este semnificativ subestimată de medici.

Insuficiența renală are un impact multiplu atât asupra diagnosticului inițial, cât și asupra evaluării clinice a evoluției hiperparatiroidismului primar. Astfel, o scădere cu 30% a clearance-ului creatininei și, în ultima ediție a ghidurilor pentru hiperparatiroidismul primar asimptomatic, o scădere a filtrării glomerulare sub 60 ml/min sunt recunoscute ca indicații pentru tratamentul chirurgical al variantelor cu simptome reduse ale bolii. Cu toate acestea, disfuncția renală pe termen lung, care ar putea fi cauzată de acțiunea directă a hormonului paratiroidian sau de pielonefrita secundară datorată urolitiazei, este însoțită de o pierdere crescută de calciu în urină (în principal ca răspuns la excreția redusă de fosfat din cauza pierderii excreției acestuia de către rinichii afectați). Apariția precoce a deficitului de 1,25(OH)2-vitamină D3 activă în insuficiența renală (datorită scăderii activității la-hidroxilazei renale) contribuie, de asemenea, la o oarecare scădere a concentrației serice de calciu din cauza absorbției intestinale scăzute. Acești factori pot explica în mare măsură cazurile frecvente de hiperparatiroidism primar normocalcemic sau absența hipercalcemiei persistente, ceea ce complică diagnosticul.

Hiperparatiroidismul primar normocalcemic, conform oamenilor de știință moderni autorizați, reprezintă o problemă reală de diagnostic și o provocare pentru diagnosticul de laborator modern; acesta trebuie diferențiat de cazurile de hipercalciurie idiopatică asociată cu absorbție intestinală crescută a calciului, reabsorbție tubulară scăzută a calciului sau hiperfosfaturie primară pentru a evita operațiile inutile. Pe de altă parte, diagnosticarea precoce a hiperparatiroidismului normocalcemic primar va duce la o creștere a insuficienței renale, la formarea de noi calculi urinari.

Un test cu diuretice tiazidice poate ajuta la diferențierea acestor două afecțiuni, care sunt similare ca semne de laborator. Acestea din urmă vor corecta hipercalciuria asociată cu „eliminarea” excesului de calciu și vor normaliza nivelul hormonului paratiroidian. În hiperparatiroidismul primar normocalcemic, diureticele tiazidice vor favoriza hipercalcemia și nu vor reduce nivelul hormonului paratiroidian.

În legătură cu circumstanțele menționate mai sus, este necesar să menționăm un alt criteriu foarte important al diagnosticului de laborator - nivelul calciuriei zilnice. Acest indicator are o valoare mai degrabă diferențială decât diagnostică. Permite diferențierea unei boli similare în criteriile sale principale (creșterea simultană a nivelului de calciu și hormon paratiroidian în sânge) - hipercalcemia hipocalciurică benignă familială. Această patologie a devenit acum mai ușor de înțeles și nu este mai degrabă una, ci un întreg grup de afecțiuni asociate cu o încălcare a reglării metabolismului calciului, care se bazează pe mutații ale genei receptorului de calciu (mai mult de 30 dintre ele sunt deja cunoscute). Diferența fundamentală a acestei afecțiuni, în care se observă hipercalcemie stabilă și o ușoară creștere a nivelului de hormon paratiroidian, este o scădere a nivelului de calciurie (de obicei mai puțin de 2 mmol / zi), în timp ce în hiperparatiroidismul primar nivelul calciuriei rămâne normal sau crește (mai mult de 6-8 mmol / l), în funcție de severitatea procesului și de starea funcției renale.

Cea mai precisă metodă de evaluare a calciuriei este calcularea raportului dintre clearance-ul calciului și clearance-ul creatininei, deoarece excreția de calciu depinde direct de rata de filtrare glomerulară. Formula de calcul este următoarea:

Clearance Ca / Clearance Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Unde Cau este calciul urinar, Cr este creatinina serică, Cru este creatinina urinară, Cas este calciul seric.

Este important ca toți indicatorii să fie convertiți în aceleași unități de măsură (de exemplu, mmol/l). Raportul de 1:100 (sau 0,01) este diferențiator (în favoarea hipercalcemiei hipocalciurice familiale), în timp ce în hiperparatiroidismul primar este de obicei 3:100 - 4:100. Un studiu al rudelor de sânge (frați de primă linie) va ajuta, de asemenea, la diagnostic, deoarece boala este autosomal dominantă și afectează probabil jumătate din descendenți (cu dezvoltarea manifestărilor de laborator deja în copilăria timpurie). Datorită evoluției cu simptome reduse a bolii, tratamentul nu este de obicei necesar, iar intervenția chirurgicală nu are un efect clinic semnificativ.

Influența deficitului de vitamina D asupra manifestărilor clinice și diagnosticului de laborator al hiperparatiroidismului primar pare a fi la fel de complexă.

Vitamina D acționează în general sinergic cu hormonul paratiroidian, exercitând un efect hipercalcemiant. Există însă și o interacțiune negativă directă a vitaminei D cu paratirocitele, inhibând sinteza hormonului paratiroidian (în cazul unui exces de vitamină) și stimulând producția acestuia (în cazul unui deficit) prin mecanisme moleculare de transcripție genică și, eventual, prin acțiune directă asupra anumitor receptori.

Deficitul de vitamina D, asociat anterior exclusiv cu probleme pediatrice, s-a dovedit a fi extrem de frecvent la toate grupele de vârstă, chiar și în țările dezvoltate prospere. Astfel, în rândul pacienților spitalizați din Statele Unite, deficitul de vitamina D a fost detectat cu o frecvență de 57%. Problema este acum atât de urgentă încât se discută problema revizuirii limitelor normale ale concentrațiilor de hormon paratiroidian în sânge (cu stabilirea unui minim optim și a unei limite superioare sigure), ținând cont de gradul de deficit de vitamina D. Ghidurile consensuale pentru diagnosticul și tratamentul hiperparatiroidismului primar asimptomatic prevăd determinarea nivelului de 25(OH) vitamina D la toți pacienții suspectați de hiperparatiroidism primar.

În cazul detectării unui nivel scăzut (mai puțin de 20 ng/ml) sau mai scăzut decât nivelul normal al vitaminei 25(OH), trebuie efectuată o corecție atentă, cu examinări ulterioare repetate pentru a decide tacticile de tratament. În același timp, mulți autori se concentrează pe modificarea cursului clinic al hiperparatiroidismului primar în condiții de deficit de vitamina D (în principal spre agravare), în ciuda modificărilor biochimice mai puțin pronunțate. Din păcate, determinarea concentrației de vitamina D în Ucraina rămâne inaccesibilă din cauza costului ridicat al studiului și a implementării acestuia doar în laboratoare comerciale.

Criteriile suplimentare principale pentru diagnosticarea și diferențierea hiperparatiroidismului primar de alte afecțiuni cu parametri clinici și de laborator similari includ nivelul fosforului din sânge. Valoarea normală a fosfatemiei la adulți este cuprinsă între 0,85-1,45 mmol/l. Hiperparatiroidismul primar se caracterizează printr-o scădere a acestui indicator până la limita inferioară a normei sau sub aceasta în hipercalcemia severă, care apare la aproximativ 30% dintre pacienți. Acest parametru este indicativ în special atunci când se detectează o creștere simultană a excreției renale de fosfor asociată cu inhibarea reabsorbției fosfatului de către hormonul paratiroidian. Hipofosfatemia poate apărea la unii pacienți cu boală hepatică colestatică.

Să ne reamintim că nivelurile de calciu și fosfor din sânge sunt extrem de strâns legate într-o relație invers proporțională; produsul concentrațiilor serice de calciu și fosfor total (Ca x P) este un parametru foarte important și stabil al homeostaziei umane, controlat de numeroase sisteme. Depășirea acestui produs la valori mai mari de 4,5 (mmol/l)2 sau 70 (mg/l)2 duce la formarea masivă de compuși insolubili de fosfat de calciu în sânge, care pot provoca tot felul de leziuni ischemice și necrotice. Pe lângă valoarea sa diagnostică (pentru confirmarea diagnosticului de hiperparatiroidism primar), nivelul de fosfor din sânge servește drept criteriu de diferențiere pentru a distinge între hiperparatiroidismul primar și cel secundar cauzat de insuficiența renală cronică.

În acest caz, nivelul fosforului tinde să crească în funcție de severitatea disfuncției renale, care este asociată cu pierderea capacității de a excreta activ fosfați. Hiperfosfatemia severă în stadiile terminale ale insuficienței renale cronice poate fi corectată doar prin hemodializă, așa că indicatorul trebuie evaluat înainte de dializă. Pe lângă hiperfosfatemie, o caracteristică distinctivă a hiperparatiroidismului secundar va fi întotdeauna un nivel normal sau redus de calciu în sânge până când boala trece la următoarea fază - hiperparatiroidismul terțiar (dezvoltarea de adenoame pe fondul hiperplaziei pe termen lung a glandelor paratiroide cu autonomizarea funcției acestora).

Hipercloremia moderată este, de asemenea, un criteriu suplimentar de diagnostic de laborator. Este legată de simptome inconstante. Un indicator mai precis este raportul dintre concentrația de clor și cea de fosfor din sânge - în hiperparatiroidismul primar depășește 100 atunci când este măsurată în mmol/l și, în mod normal, este mai mică de 100.

Indicatorii creșterii remodelării osoase și a osteoresorbției sub influența secreției excesive prelungite de hormon paratiroidian în sânge sunt utili pentru diagnosticarea și determinarea severității bolii. Markerii osteoresorbției includ niveluri crescute de fosfatază alcalină (fracția sa osoasă), osteocalcină din sânge și excreție urinară de hidroxiprolină și adenozin monofosfat ciclic. Cu toate acestea, acești indicatori sunt nespecifici și pot fi întâlniți în orice formă de hiperparatiroidism și în alte afecțiuni asociate cu remodelarea osoasă activă (de exemplu, în boala Paget). Valorile lor sunt mai informative ca indicatori ai severității afectării osoase.

Astfel, rezumând principiile diagnosticului de laborator al hiperparatiroidismului primar, pot fi formulate următoarele puncte cheie.

Screeningul pentru hipercalcemie este cea mai rațională metodă de identificare a hiperparatiroidismului primar în populație.

Cei mai importanți indicatori de diagnostic sunt creșterea simultană a calciului și a hormonului paratiroidian în sânge. În acest caz, trebuie luate în considerare anumite proporții ale acestei creșteri: calciul în hiperparatiroidismul primar depășește rareori 3 mmol/l; hipercalcemia severă este de obicei însoțită de un nivel foarte ridicat de hormon paratiroidian (de cel puțin 5-10 ori).

Hipercalcemia marcată și o ușoară creștere a hormonului paratiroidian (sau a valorilor sale normale superioare) sunt mai caracteristice hipercalcemiei hipocalciurice familiale. Aceasta poate fi confirmată prin studierea calciuriei zilnice (trebuie redusă), de preferință în raport cu clearance-ul creatininei, precum și prin examinarea rudelor de sânge.

O creștere moderată (sau valori normale superioare) a calciului din sânge și o ușoară creștere a nivelului de hormon paratiroidian sunt mai indicative pentru hiperparatiroidismul primar (formele sale latente) din cauza nivelului nesuprimat de hormon paratiroidian, care în mod normal scade rapid din cauza unei scăderi reactive memonale a secreției sale de către glandele paratiroide, ca răspuns la o ușoară creștere a nivelului de calciu din sânge.

Toate cazurile de hipercalcemie de origine endogenă (tumori maligne, mielom, granulomatoză, tireotoxicoză etc.) sau exogenă (hipervitaminoza D, diuretice tiazidice, sindromul lapte-alcalin etc.) sunt însoțite de un nivel scăzut sau chiar zero al hormonului paratiroidian în sânge.

Hiperparatiroidismul secundar este o problemă de diagnostic mai frecventă în deficitul primar de vitamina D, când există o creștere moderată a nivelului hormonului paratiroidian și niveluri normale de calciu din sânge. Hiperparatiroidismul secundar de geneză renală este mai ușor de diagnosticat datorită prezenței hiperfosfatemiei și a nivelului scăzut sau sub normal al calciului din sânge, precum și a semnelor de afectare a funcției renale.

În oricare dintre variantele clinice ale bolii, o decizie echilibrată privind diagnosticul final, examinarea serială a parametrilor și studiul factorilor de diagnostic suplimentari sunt foarte importante datorită diferențelor fundamentale în tacticile de tratament pentru hiperparatiroidismul primar și alte afecțiuni.

Testele de laborator necesare pentru hiperparatiroidismul primar ar trebui să includă și testarea genetică pentru posibile mutații care determină dezvoltarea formelor ereditare de hiperparatiroidism (MEN-1, MEN-2a, sindromul PHT-JT) și variante ale patologiei genei care codifică receptorul de calciu. Cu toate acestea, deocamdată trebuie să recunoaștem inaccesibilitatea practică a metodelor genetice pentru utilizare clinică largă în Ucraina.

Cum se diagnostichează hiperparatiroidismul primar?

Metodele instrumentale de cercetare pentru hiperparatiroidismul primar vizează:

1. confirmarea diagnosticului;
2. determinarea severității bolii și a afectării altor organe și sisteme (oase, rinichi);
3. Diagnostic topic și vizualizare a glandelor paratiroide alterate patologic și hiperfuncționale.

Adevăratul rol diagnostic al metodelor instrumentale de examinare a pacienților cu suspiciune de hiperparatiroidism primar este mic. Depistarea anumitor simptome indirecte va fi totuși de natură auxiliară și nu va fi valabilă în stabilirea unui diagnostic fără principalele criterii de laborator ale bolii. În același timp, nu trebuie uitat că, pentru o parte semnificativă a pacienților, impulsul pentru diagnostice specifice este încă detectarea accidentală a anumitor semne clinice, radiologice, sonografice sau densitometrice ale bolii. Prin urmare, în totalitatea datelor care permit o reflecție asupra diagnosticului, merită cu siguranță luate în considerare datele examinării ecografice a cavității abdominale și a spațiului retroperitoneal: calculi eco-pozitivi în rinichi și tract urinar, calculi în canalele biliare și vezica biliară, nefrocalcinoză. Calculii renali recurenți și calculii corali ar trebui să fie deosebit de alarmanți. Frecvența hiperparatiroidismului primar în rândul proprietarilor acestora ajunge la 17%.

Deși examinarea cu ultrasunete a rinichilor nu este considerată o examinare obligatorie pentru hiperparatiroidismul primar, prezența urolitiazei, chiar și cu modificări biochimice minore, va indica o boală manifestată clinic care necesită tratament chirurgical.

Metodele de examinare radiologică pentru hiperparatiroidismul primar includ radiografia simplă a toracelui, cavității abdominale (permit detectarea incidentală a fracturilor costale consolidate, calcificării valvelor cardiace, pericardului și aortei, calculilor renali radiopozitivi, așa-numitelor tumori „brune” sau excrescențe granulomatoase în oasele spongioase - creasta iliacă, coaste, vertebre, pentru a stabili curbura cifoscoliotică a coloanei vertebrale, pentru a detecta focare de calcificare metastatică a țesuturilor moi, calcificării tendoanelor, pungilor sinoviale, articulațiilor), precum și examinarea cu raze X țintită a oaselor scheletice.

Cea mai vastă experiență în semiotica radiografică a hiperparatiroidismului primar a fost acumulată în perioada prevalenței enorme a formelor osoase de hiperparatiroidism primar, în epoca pre-screening-ului din prima jumătate a secolului XX. Acum, când boala este recunoscută în principal prin metode de laborator în stadii incipiente ale dezvoltării patologiei, frecvența semnelor radiografice de hiperparatiroidism a scăzut semnificativ. Și mai inacceptabile sunt greșelile radiologilor care nu observă sau interpretează incorect modificările osteodistrofice pronunțate ale scheletului, caracteristice hiperparatiroidismului primar.

În ordinea descrescătoare a frecvenței apariției modificărilor radiografice osoase în hiperparatiroidismul primar, se disting următoarele:

1. subțierea difuză a cortexului osos;
2. osteoscleroză (în principal a oaselor pelvine și a craniului);
3. osteoliza falangelor unghiale ale mâinilor și picioarelor;
4. resorbție subperiostală (în principal a suprafețelor radiale ale falangelor medii ale degetelor, partea distală a ulnei);
5. formarea chisturilor osoase în oasele tubulare lungi și maxilarele superioare și inferioare, coaste, claviculă;
6. fracturi patologice și urme ale consolidării lor întârziate.

Semne radiografice de afectare scheletică în hiperparatiroidismul primar (resorbție focală inegală și remodelare a substanței osoase a craniului - „sare și piper”).

Una dintre trăsăturile caracteristice ale hiperparatiroidismului secundar sever sunt depozitele masive difuze și focale de compuși insolubili de calciu-fosfat în țesuturile moi de diferite localizări, care pot fi observate clar atât pe radiografia planară convențională, cât și pe tomografia computerizată. În hiperparatiroidismul primar și funcția renală prezervată, depozitele metastatice de calcificări sunt rare datorită scăderii simultane a nivelului de fosfor din sânge cu hipercalcemia.

Modificările electrocardiografice caracteristice hiperparatiroidismului primar și care reflectă predominant starea hipercalcemică a pacienților, precum și hipertrofia miocardică, au, de asemenea, o anumită valoare diagnostică. Astfel de modificări ale curbei ECG includ scurtarea intervalului QT, prelungirea intervalului PR, lărgirea complexului QRS, scurtarea intervalului ST, aplatizarea sau inversarea undei T și lărgirea acesteia.

Rezultatele studiilor densitometrice osoase au o importanță diagnostică și prognostică deosebită. Acumularea tumorală de fosfați de calciu (calcificare extravasculară metastatică) în articulația șoldului unui pacient cu hiperparatiroidism secundar sever a dobândit o importanță deosebită în ultimele două decenii, când semnele radiografice clasice ale afectării osoase și-au pierdut relevanța pentru majoritatea pacienților. Metodele neinvazive precise pentru evaluarea efectului osteoresorbtiv al excesului cronic de hormon paratiroidian în astfel de condiții ajută la prevenirea complicațiilor scheletice grave, la prezicerea dezvoltării nefavorabile a bolii și la prevenirea prelungirii acesteia prin tratament chirurgical.

O metodă de studiere a densității minerale osoase folosind absorptiometria duală cu raze X (DXA) a devenit larg răspândită în lume. Dispozitivul este un complex computerizat care conține două surse de radiații X cu niveluri de energie diferite, direcționate către zone ale scheletului pacientului. După scăderea radiației absorbite de țesuturile moi, se calculează absorbția energiei de la fiecare emițător de către țesutul osos și se calculează indicatorul final al densității minerale osoase. Această metodă nu este doar cea mai precisă, standardizată, dar nici nu prezintă riscul de radiații din cauza încărcărilor minime de doză (aproximativ 1 μSv). De obicei, studiul vizează studierea densității minerale a zonelor scheletice cele mai susceptibile la fracturi datorate osteoporozei (șold, vertebre, radius), dar poate măsura și densitatea materiei osoase din întregul corp. Este important nu numai să se înregistreze o scădere a densității minerale osoase, ci și să se evalueze cu exactitate această scădere, precum și răspunsul sistemului osos la tratament și dinamica modificărilor atunci când se monitorizează pacienții.

Alte metode de determinare a masei și densității osoase sunt, de asemenea, cunoscute și utilizate în practică. Acestea includ DXA periferică (pDXA), care efectuează densitometria fragmentelor osoase periferice (degete, încheietura mâinii, călcâi); tomografia computerizată cantitativă periferică (pQCT), care necesită echipament special și este utilizată în principal în scopuri de cercetare pentru a studia substanța osoasă corticală și spongioasă; tomografia computerizată cantitativă pe echipament convențional, dar cu programe volumetrice speciale (deși implică mai multe radiații, poate servi ca alternativă la DXA); densitometria cantitativă cu ultrasunete care vizează studierea fragmentelor osoase distale (calcaneus, cot, încheietura mâinii), utilizând o estimare aproximativă a densității minerale osoase bazată pe modificările vitezei undelor ultrasonice (utilizată ca metodă de screening și evaluare, oferă un indicator calculat echivalent criteriului T); absorptiometria radiografică (sau fotodensitometria), care utilizează raze X convenționale pentru a realiza imagini ale oaselor degetelor și apoi analizează imaginile folosind un software; Absorbțiometrie cu raze X unice (cu un emițător de raze X), care este utilizată pentru a studia densitatea segmentelor osoase periferice (calcaneus, încheietura mâinii) imersate în apă.

Pentru diagnosticarea și tratamentul osteoporozei, experții OMS recomandă doar absorptiometria duală cu raze X pentru uz clinic.

Este important să înțelegem indicatorii de bază ai densitometriei osoase. Aceștia sunt scorul T și scorul Z. Scorul T arată densitatea minerală a substanței osoase a unui individ atunci când este comparată cu indicatorii medii ai unui grup de voluntari tineri adulți sănătoși despre care se consideră că au atins masa osoasă maximă (de obicei, femei cu vârsta cuprinsă între 30 și 40 de ani).

Abaterea de la medie, măsurată prin numărul de abateri standard din diagrama simplă de distribuție, va determina caracteristica numerică a criteriului T.

În 1994, un grup de lucru al OMS a elaborat o clasificare a osteoporozei bazată pe indicele densității minerale osoase obținut prin absorptiometrie duală cu raze X. Cele patru categorii de clasificare propuse reflectă riscul general de fractură pe parcursul vieții:

• normă: densitatea minerală osoasă în femurul proximal este cu o deviație standard sub valoarea medie de referință pentru femeile tinere adulte - scor T mai mare de -1;
• masă osoasă scăzută (osteopenie) - criteriul T în intervalul -1...-2,5;
• osteoporoză - scor T femural mai mic de -2,5 comparativ cu femeile tinere adulte;
• osteoporoză severă (sau osteoporoză manifestată clinic) - scor T mai mic de -2,5 și prezența uneia sau mai multor fracturi de fragilitate.

Un alt indicator cheie utilizat în studierea densității minerale osoase este scorul Z, care compară starea materiei osoase a unui individ cu o normă relativă selectată pentru vârstă, sex și grup etnic. Astfel, scorul Z permite evaluarea modului în care densitatea minerală osoasă individuală se compară cu valoarea așteptată pentru o anumită vârstă și greutate corporală.

Atât scorurile T, cât și scorurile Z sunt utilizate în ghidurile pentru tratamentul hiperparatiroidismului primar. Cu toate acestea, în timp ce primul consens NIH (1991) a sugerat evaluarea indicațiilor pentru intervenția chirurgicală doar pe baza scorului T (mai mic de -2), ghidurile ulterioare indică importanța studierii și a scorului Z la femeile premenopauzale și la bărbații sub 50 de ani.

Întrucât efectul osteoresorbtiv al hormonului paratiroidian este cel mai pronunțat în țesutul osos compact, și anume în partea distală a radiusului, mai puțin în femur, care conține o cantitate egală de țesut compact și spongios, și chiar mai puțin în vertebre, se recomandă utilizarea tuturor acestor trei puncte pentru densitometrie la pacienții cu hiperparatiroidism.

Cele mai recente ghiduri ale Institutelor Naționale de Sănătate utilizează un scor T de -2,5 sau mai puțin pentru femeile și bărbații post- și perimenopauză cu vârsta peste 50 de ani la examinarea coloanei lombare, a colului femural, a întregului femur sau a radiusului distal ca și criterii pentru determinarea indicației chirurgicale în hiperparatiroidismul primar asimptomatic. Pentru femeile premenopauză și bărbații sub 50 de ani, un scor Z de -2,5 sau mai puțin este considerat mai potrivit.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Tehnici imagistice pentru glandele paratiroide hiperfuncționale

Ultimele două decenii au fost marcate de schimbări revoluționare în aplicarea clinică a metodelor moderne de imagistică a glandelor paratiroide. Paratiroidologia clasică este sceptică cu privire la valoarea metodelor imagistice pentru diagnosticul și îmbunătățirea tratamentului hiperparatiroidismului primar. Ghidul consensual pentru tratamentul hiperparatiroidismului asimptomatic din 2002 a reafirmat postulatul binecunoscut conform căruia cea mai bună tehnologie pentru detectarea glandelor paratiroide este prezența unui chirurg experimentat care efectuează o operație tradițională cu revizia tuturor celor patru glande paratiroide.

Un exemplu al eficacității unei astfel de abordări poate fi experiența uneia dintre personalitățile chirurgiei endocrine moderne, J.A. Van Heerden, care citează rezultate de neegalat (99,5%) ale tratamentului chirurgical al pacienților cu hiperparatiroidism primar într-o serie de 384 de operații consecutive folosind o metodă tradițională pe o perioadă de doi ani, obținute fără utilizarea niciunui mijloc tehnic de vizualizare preoperatorie a adenoamelor paratiroidiene.

Cu toate acestea, dezvoltarea de noi metode imagistice, în principal scintigrafia glandelor paratiroide utilizând radiofarmaceutic 99mTc-MIBI, oferă o oportunitate unică de a verifica localizarea ectopică a adenomului paratiroidian înainte de intervenția chirurgicală, ceea ce în sine nu poate să nu atragă chirurgii.

Următoarele metode sunt utilizate pentru vizualizarea glandelor paratiroide:

• Ecografie în timp real cu examinare Doppler;
• scintigrafia glandelor paratiroide cu diverse radiofarmaceutice și izotopi;
• tomografie computerizată spiralată;
• imagistica prin rezonanță magnetică;
• angiografia vaselor glandelor paratiroide;
• tomografie cu emisie de pozitroni.

Cea mai accesibilă și atractivă metodă, datorită posibilității de examinare volumetrică și structurală a glandei paratiroide patologice, este examinarea cu ultrasunete, care este capabilă să detecteze glandele paratiroide hiperplazice mai mari de 5-7 mm în localizarea lor cervicală. Dezavantajele metodei includ inutilitatea sa în cazul localizării retrosternale (intratimice sau mediastinale) a adenoamelor, precum și dependența direct proporțională a succesului localizării de dimensiunea glandei și de experiența medicului. Sensibilitatea metodei sonografice pentru vizualizarea glandelor paratiroide hiperfuncționale este în medie de 75-80% (de la 40% la 86% conform diverselor date). Specificitatea metodei este mult mai mică (35-50%), datorită multor factori obiectivi și subiectivi (prezența unei glande tiroide mărite și formarea de noduli în aceasta, tiroidită autoimună, limfadenită cervicală, modificări cicatriciale asociate cu operații anterioare, caracteristici individuale ale structurii anatomice a gâtului, experiența și intuiția ecografistului).

Acest din urmă factor joacă în prezent un rol decisiv în Ucraina. Odată cu utilizarea pe scară largă a aparatelor cu ultrasunete în orașele mari și mici, în instituțiile specializate și nespecializate, se menține „pasiunea” răspândită a ecografiștilor pentru problemele tiroidiene, cu o lipsă aproape completă de experiență în diagnosticarea hiperparatiroidismului primar și a glandelor paratiroide mărite. La urma urmei, chiar și în cazul detectării accidentale a unei formațiuni suspecte de adenom paratiroidian pe gât, mii de pacienți noi ar fi diagnosticați în țară în fiecare an, având în vedere numărul imens de examinări tiroidiene (adesea nefondate și inutile) care se efectuează în clinici, centre de diagnostic și spitale. În realitate, avem de-a face cu monitorizarea ecografică pe termen lung (uneori timp de 5-10 ani) a nodulilor tiroidieni, adesea chiar și cu o biopsie punctiformă a acestora din urmă (!), care sunt de fapt adenoame paratiroidiene.

Prezența unui feedback constant între ecografiști, endocrinologi și chirurgi în cadrul aceleiași instituții specializate, în condițiile în care este posibilă urmărirea procesului de verificare a diagnosticului de hiperparatiroidism primar de la suspiciune (conform datelor sonografice) până la confirmarea de laborator și intraoperatorie, permite creșterea semnificativă a competenței medicilor și a eficienței diagnosticului ecografic al glandelor paratiroide mărite. Este necesar să se încurajeze la maximum practicarea formării avansate intra- și interinstituționale a medicilor, pentru a trimite medicii ecografici care examinează organele gâtului la cursuri de formare avansată în centre medicale specializate în endocrinologie.

Examinarea ecografică a glandelor paratiroide se efectuează cu pacientul în decubit dorsal, cu capul ușor dat pe spate și o pernă mică sub umeri (aceasta din urmă este deosebit de importantă în cazul unui gât scurt). Se utilizează un traductor liniar (similar cu senzorul pentru glanda tiroidă) cu o frecvență de 5-7,5 MHz, care asigură o adâncime optimă de examinare de 3-5 cm. Scanarea se efectuează sistematic, bilateral și comparativ pentru ambele părți. Mai întâi se efectuează scanarea transversală, apoi longitudinală. Inițial, se examinează zona locației tipice a glandelor paratiroide - de la mușchii lungi ai gâtului în spate până la glanda tiroidă în față și de la trahee medial până la arterele carotide lateral.

Examinarea continuă apoi în limite mai largi, acoperind zonele submandibulare, fasciculele vasculare ale gâtului și mediastinul antero-superior (pentru aceasta, senzorul este imersat maxim în incizura jugulară). În stânga, este necesară examinarea spațiului paraesofagian, pentru care capul pacientului este întors în direcția opusă. Se studiază atât dimensiunile liniare ale glandelor paratiroide, cât și forma, ecogenitatea, omogenitatea și localizarea acestora. În final, studiul este suplimentat cu cartografiere Doppler color pentru a evalua vascularizația, interpoziția cu vase mari. În plus, se studiază structura glandei tiroide, prezența formațiunilor focale în aceasta și posibila localizare intratiroidiană a glandelor paratiroide.

În cazurile tipice, imaginea ecografică a unui singur adenom paratiroidian este destul de caracteristică și prezintă o serie de semne specifice. Un cercetător experimentat nu numai că poate detecta un adenom paratiroidian (sau o hiperplazie semnificativă) și îl poate diferenția de ganglionii tiroidieni și ganglionii limfatici ai gâtului, dar poate și determina probabila sa apartenență la glandele paratiroidiene superioare sau inferioare. Mai mult, această din urmă problemă este rezolvată nu atât de înălțimea substratului patologic de-a lungul axei longitudinale a glandei tiroide, cât de relațiile spațiale cu suprafața posterioară a glandei tiroide, traheea și esofagul.

Adenoamele care provin din glandele paratiroide superioare sunt de obicei situate la nivelul celor două treimi superioare ale lobului tiroidian, adiacent suprafeței sale posterioare, ocupând adesea spațiul dintre suprafața laterală a traheei și suprafața posteromedială a glandei tiroide. În acest caz, adenomul paratiroidian se formează sub presiunea acestor organe vecine și, fiind mult mai moale și mai delicat decât acestea ca consistență, capătă contururi poligonale-neregulate (de obicei triunghiulare, uneori rotunjite cu constricții provenite de la vasele din apropiere sau de la nervul laringian recurent, situat de obicei de-a lungul suprafeței ventrale a unui astfel de adenom).

O imagine sonografică tipică a unui adenom paratiroidian este o formațiune hipoecogenă mică (1-2 cm), clar definită, de formă ovoidă neregulată, cu flux sanguin intraglandular crescut, situată în spatele glandei tiroide, separată de aceasta printr-un strat fascial. Adenomul (hiperplazia) glandei paratiroide se caracterizează printr-o ecogenitate foarte scăzută, care este întotdeauna mai mică decât ecogenitatea glandei tiroide, uneori aproape imposibil de distins de ecogenitatea unei formațiuni de lichid chistic. Structura ecogenă a țesutului paratiroidian este foarte delicată, cu granulație fină, adesea absolut omogenă.

Excepții fac adenoamele de lungă durată cu modificări secundare (scleroză, hemoragii, calcificări) sau tumorile maligne, care sunt de obicei mari (peste 3-4 cm) și însoțite de caracteristici clinice de hipercalcemie severă. Pot apărea dificultăți în diferențierea adenoamelor intratiroidiene ale glandei paratiroide și ale ganglionilor tiroidieni.

De asemenea, trebuie reținut faptul că migrarea naturală a adenoamelor glandelor paratiroide superioare are loc în direcția mediastinului posterior superior, în stânga - de-a lungul șanțului traheoesofagian, în dreapta - retrotraheal în fața coloanei vertebrale. Adenoamele inferioare migrează către mediastinul anterior superior, situat într-un plan mai superficial în raport cu peretele toracic anterior.

Glandele paratiroide inferioare mărite patologic sunt de obicei situate în apropierea polilor inferiori ai glandei tiroide, uneori de-a lungul părții posterioare, alteori de-a lungul suprafeței anterolaterale.

În 40-50% din cazuri, acestea sunt localizate în tractul tireotimic sau la polii superiori ai timusului. În general, cu cât adenomul este mai superficial, cu atât este mai probabil să provină din glandele paratiroide inferioare.

Biopsia punctivă a adenoamelor glandelor paratiroide este un element nedorit al examinării pacientului din cauza unui posibil paratiroidism (seminarea celulelor tumorale) din țesutul înconjurător. Cu toate acestea, dacă s-a efectuat un astfel de studiu (diferențiere cu noduli tiroidieni), atunci ar trebui luată în considerare probabila similaritate a imaginii citologice cu noduli tiroidieni coloizi sau atipici (suspecți de cancer). Criteriul de diferențiere în astfel de cazuri ar fi colorarea pentru tireoglobulină sau hormon paratiroidian, dar posibilitățile reale ale unor astfel de studii sunt foarte limitate și necesită cel puțin o suspiciune inițială de hiperparatiroidism.

A doua cea mai frecvent utilizată și prima în capacitățile de imagistică diagnostică este examinarea scintigrafică cu radioizotopi a glandelor paratiroide utilizând radiofarmaceutic 99mTc-MIBI.

Anterior, în anii '80-'90 ai secolului XX, studiul glandelor paratiroide cu izotopul taliu (201T1) a fost utilizat independent sau în metoda de substracție a imaginii împreună cu scintigrafia cu 99mTc cu o sensibilitate de aproximativ 40-70%. Odată cu descoperirea la începutul anilor 1990 a selectivității absorbției de către țesutul paratiroidian a radiofarmaceuticului 91raTc-M1B1 - un izotop al tehnețiului combinat cu metoxi-izobutil-izonitril (un derivat lipofil cationic al izonitrilului), alte preparate izotopice și-au pierdut semnificația. Scintigrafia cu 99rаTc-MGB1 are un anumit caracter funcțional, deși nu este absolut specifică pentru țesutul paratiroidian, deoarece izotopul legat organic are tropism pentru alte țesuturi cu activitate mitocondrială ridicată (în zona gâtului - acestea sunt glandele tiroidă și paratiroidă, glandele salivare). Imaginile obținute în timpul scanării pot fi o imagine planară statică sau pot fi combinate cu tomografie computerizată (așa-numita tomografie computerizată cu emisie de fotoni unici - SPECT), care oferă o imagine tridimensională.

Pentru a obține o imagine a glandelor paratiroide, se utilizează fie un protocol bifazic, fie un protocol cu izotopi dubli (scădere, bazat pe scăderea imaginii). Protocolul bifazic se bazează pe rate diferite de spălare a izotopilor din glandele tiroidă și paratiroidă. Imaginile statice sunt realizate la 10-15, 60 și 120 de minute de studiu după administrarea intravenoasă a 740 MBq 99gaTc-M1B1. Un rezultat pozitiv este considerat a fi retenția izotopului în zona de posibilă localizare a adenomului paratiroidian pe imaginile întârziate. Este important să se facă imagini atât la minutul 60, cât și la cel 120 (în Ucraina, se utilizează în principal doar intervalul de 120 de minute), deoarece rata de spălare a izotopilor poate varia semnificativ (Fig. 10.14).

Protocolul de subtracție al scintigrafiei se bazează pe „scăderea” din imaginea obținută folosind 99mTc-MIBI (se acumulează atât de glandele tiroidă, cât și de cele paratiroide) a imaginii glandei tiroide obținute folosind un singur izotop triplu - este de preferat să se utilizeze iod-123 (în Ucraina, din cauza costului ridicat al acestuia din urmă, se utilizează pertehnetat de technețiu-99m-sodiu). În acest scop, inițial se prescriu 12 MBq de iod-123 cu 2 ore înainte de examinare. Două ore mai târziu, se efectuează prima scanare, apoi se administrează 740 MBq de 99mTc-MIBI și se repetă scanarea. Imaginea este evaluată după „scăderea” imaginilor normalizate în funcție de poziția pacientului. Focarul de acumulare obținut după „scădere” este considerat pozitiv.

Examinarea SPECT (sau OREST) poate fi efectuată cu ambele opțiuni de protocol scintigrafic la 45 de minute după injectarea cu 99mTc-MIBI. Scanarea acoperă nu numai zona gâtului, ci și mediastinul și zona toracică. Un avantaj imens al metodei este capacitatea de a evalua poziția relativă a glandelor tiroidă și paratiroidă, precum și focarele de acumulare ectopică a izotopului cu referirea lor precisă la structurile anatomice.

Localizarea „posterioară” a focarului de acumulare a izotopilor față de planul frontal al glandei tiroide pe scintigramă, corespunzătoare glandei paratiroide superioare

Focarele de acumulare locală a izotopului sunt clasificate în posterioare și anterioare (în raport cu suprafața posterioară a glandei tiroide), ceea ce este mai informativ. Planul frontal care trece prin vârful polului inferior al glandei tiroide separă focarele posterioare (aproape întotdeauna corespund glandelor paratiroide superioare) de absorbția izotopilor de cele anterioare (mai des corespund glandelor paratiroide inferioare).

Imaginile seriale din studiul EFECT sunt semnificativ mai precise decât scintigrafia planară.

Utilizarea scintigrafiei paratiroidiene devine deosebit de importantă în cazurile de intervenții chirurgicale repetate la nivelul gâtului, după una sau mai multe încercări nereușite de tratament chirurgical al hiperparatiroidismului primar, în cazurile de recidivă a acestuia din urmă sau în cazurile de suspiciune de metastaze de carcinom paratiroidian.

Eficiența metodei atinge 80-95%, dar scade semnificativ odată cu activitatea hormonală scăzută și dimensiunea adenomului scăzută, cu hiperplazia glandelor paratiroide sau afectarea mai multor glande. Astfel, sensibilitatea pentru detectarea adenoamelor paratiroidiene unice ajunge la 95-100%, cu hiperplazia glandei scade la 50-62%, iar cu adenoame multiple - la 37%. Este necesar să se țină cont de posibilitatea unor date fals negative cu un adenom dublu, când o tumoră mare și mai activă domină imaginea și imită o singură leziune, deși detectarea corectă a adenoamelor duble nu este neobișnuită.

În prezent, se efectuează studii asupra altor radiofarmaceutice care promit o eficiență diagnostică mai mare în comparație cu 99mTc-MIBI - acestea sunt compuși de technețiu-99m cu tetrofosmin și furifosmin, dar nu au fost încă introduse în practica clinică.

Alte metode imagistice au o sensibilitate semnificativ mai mică, o specificitate semnificativ mai mică și sunt utilizate în principal atunci când metodele de mai sus sunt ineficiente.

Astfel, tomografia computerizată multidetector spirală utilizând secțiuni de 3 mm și creșterea contrastului intravenos (este necesar să se țină cont de dificultatea examinării ulterioare cu radioizotopi a glandei tiroide).

Imagistica prin rezonanță magnetică nu are avantaje semnificative față de tomografia computerizată și este utilizată mai rar. Dezavantajele sale, ca și în cazul tomografiei computerizate, includ apariția artefactelor asociate cu înghițirea, respirația și alte mișcări ale pacientului, precum și specificitatea scăzută a rezultatelor. De obicei, adenoamele paratiroidiene demonstrează o intensitate crescută a semnalului cu ponderare T2 și izointensitate cu semnal ponderat T1. Îmbunătățirea semnalului este posibilă cu substanță de contrast cu gadoliniu.

Angiografia vaselor care alimentează glandele paratiroide este utilizată cazuistic rar și în principal în cazurile de localizare nereușită a unei tumori recurente sau persistente (uneori împreună cu recoltarea de probe de sânge pentru a determina concentrația comparativă a hormonului paratiroidian din venele jugulare dreaptă și stângă pentru a localiza partea leziunii).

Metoda de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) a demonstrat o popularitate și promițătoare extraordinare în ultimii ani. Deja în primele studii comparative cu 11T-fluorodeoxiglucoză (FDG), aceasta a arătat o sensibilitate mai mare în comparație cu scintigrafia, precum și cu utilizarea nO-metioninei. Costul ridicat al studiului rămâne un obstacol în calea introducerii pe scară largă a metodei PET.

În ultimii ani, au existat rapoarte despre posibilitatea combinării (fuziune computerizată) a imaginilor obținute folosind mai multe metode de vizualizare - scintigrafie, tomografie computerizată, PET, angiografie, sonografie. O astfel de imagine „virtuală”, potrivit mai multor autori, a făcut posibilă creșterea semnificativă a eficacității tratamentului recidivelor de hiperparatiroidism primar.

Pe lângă avantajele menționate anterior ale localizării preoperatorii corecte a glandelor paratiroide alterate patologic, trebuie menționat că rezultatele pozitive și coincidente (ecografie + scintigrafie) ale studiilor de vizualizare reprezintă o condiție indispensabilă pentru efectuarea intervențiilor chirurgicale minim invazive pentru hiperparatiroidismul primar, care au devenit atât de populare în ultimul deceniu (în clinicile specializate, aceste operații reprezintă 45-80% din totalul intervențiilor).

Tratament hiperparatiroidism primar

Lipsa unei alternative eficiente la tratamentul chirurgical al hiperparatiroidismului primar, precum și efectul distructiv al bolii asupra multor sisteme ale organismului pe parcursul lungii sale evoluții, fac din chirurgie singura opțiune tactică corectă pentru gestionarea pacienților după diagnosticare. Acest lucru este facilitat și de progresele înregistrate în îmbunătățirea tehnicii de tratament chirurgical al hiperparatiroidismului primar, de un nivel ridicat de vindecare (până la 99%) și de un risc scăzut de complicații.

Experiența chirurgului în operațiile asupra glandelor paratiroide, ca și acum 80 de ani (în perioada înființării chirurgiei paratiroidiene), rămâne principalul factor care determină succesul intervenției chirurgicale. Acest lucru este ilustrat clar de următoarele declarații ale unor figuri importante în studiul hiperparatiroidismului primar.

„Succesul chirurgiei paratiroidiene trebuie să depindă de capacitatea chirurgului de a recunoaște glanda paratiroidă atunci când o vede, de a cunoaște probabilele locuri unde se află glandele ascunse și de a avea o tehnică operatorie delicată care să îi permită să aplice aceste cunoștințe.”

„Detectarea adenomului paratiroidian de către un chirurg paratiroidian cu experiență este mai eficientă decât utilizarea testelor imagistice preoperatorii; paratiroidectomia trebuie efectuată doar de către cei mai experimentați chirurgi, experți în domeniu, și aceștia au responsabilitatea de a instrui următoarea generație de experți în chirurgia paratiroidiană.”

„Chirurgia paratiroidiană necesită participarea doar a unui specialist cu vastă experiență în acest domeniu, altfel frecvența operațiilor nereușite și nivelul complicațiilor vor fi inacceptabil de mari.”

Scopul intervenției chirurgicale este îndepărtarea uneia sau mai multor glande paratiroide mărite patologic, asigurând restabilirea unei normocalcemii constante. Operația trebuie însoțită de un traumatism minim posibil al țesuturilor înconjurătoare și al glandelor paratiroide normale.

În ciuda avantajelor evidente ale tratamentului chirurgical rapid și eficient al hiperparatiroidismului primar, problema determinării echilibrate a indicațiilor pentru intervenție chirurgicală rămâne relevantă pentru un număr de pacienți. Motivul pentru aceasta este o serie de circumstanțe: un număr tot mai mare de cazuri cu simptome ușoare sau asimptomatice ale bolii, progresia foarte lentă a acesteia la 2/3 dintre pacienții cu o variantă asimptomatică a bolii, riscurile potențiale (deși scăzute) ale intervenției chirurgicale și anesteziei, care pot crește în condiții patologice intercurente. Semnificația acestui aspect al problemei este confirmată de trei ghiduri internaționale de consens pentru gestionarea pacienților cu hiperparatiroidism primar asimptomatic, elaborate sub auspiciile Institutului Național de Sănătate din SUA (NIH) și publicate în 1991, 2002 și 2009. Desigur, pentru Ucraina această problemă nu este atât de acută astăzi, deoarece în principal sunt detectate cazuri destul de pronunțate ale bolii, adesea într-o stare avansată, când nu există alternative la tratamentul chirurgical. Totuși, odată cu introducerea pe scară largă a screeningului pentru hiperparatiroidismul primar, ne vom confrunta inevitabil cu faptul că există un număr mare de pacienți cu forme „ușoare” ale bolii, pentru care riscul intervenției chirurgicale, din cauza unor probleme de sănătate legate de vârstă sau de altă natură, poate fi mai mare decât beneficiile potențiale ale tratamentului chirurgical.

Indicații pentru intervenție chirurgicală

Operația este indicată pentru toate formele clinic simptomatice de hiperparatiroidism primar, adică pentru boala confirmată de laborator cu manifestări clinice tipice sau consecințe ale hipercalcemiei pe termen lung sau ale nivelurilor crescute de hormon paratiroidian.

Am discutat deja manifestările clinice în secțiunea relevantă. Trebuie doar reamintit faptul că, în urma unui interogatoriu și examinării amănunțite a pacientului, înregistrând tulburări subtile ale stării psihoneurologice, vor exista foarte puține cazuri de variante asimptomatice reale ale bolii.

Sarcina nu este o contraindicație pentru tratamentul chirurgical. Este de preferat să se opereze în al doilea trimestru de sarcină, dar în caz de hipercalcemie severă, vârsta gestațională nu contează din cauza efectului negativ transplacentar al nivelurilor ridicate de calciu și a riscului de complicații pentru făt (80%), amenințării de avort spontan, slăbiciune în travaliu și alte complicații pentru mamă (67%). Intervenția chirurgicală în ultimele săptămâni de sarcină este indicată în caz de hipercalcemie critică, luând în considerare simultan problema nașterii prin cezariană.

Cu cât nivelul calciului din sânge este mai mare, cu atât intervenția chirurgicală trebuie să fie mai urgentă, deoarece prezicerea dezvoltării unei crize hipercalcemice, o complicație potențial fatală, este foarte dificilă.

Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie operați în condiții în care hemodializa este posibilă din cauza riscului de deteriorare temporară a filtrării renale.

În alegerea strategiilor de tratament pentru pacienții cu hiperparatiroidism primar cu adevărat asimptomatic, trebuie să se bazeze pe recomandările unui grup de lucru internațional, convocat pentru prima dată sub auspiciile Institutului Național de Sănătate din SUA în 1990. O a treia revizuire a acestor ghiduri, organizată la o reuniune din 2008, a fost publicată în 2009. Va fi interesant să urmărim tendințele în tratamentul hiperparatiroidismului asimptomatic din ultimii 20 de ani, comparând ghidurile anterioare cu cele actuale.

Autorii subliniază în repetate rânduri în aceste recomandări că doar tratamentul chirurgical este exhaustiv și definitiv, prin urmare, atunci când se aleg tactici de tratament observațional, este important nu numai să se respecte cu strictețe criteriile propuse, ci și să se țină cont de necesitatea monitorizării regulate a principalilor indicatori (nivelul de calciu, hormonul paratiroidian, rata de filtrare glomerulară sau clearance-ul creatininei, precum și dinamica densității minerale osoase), cel puțin o dată pe an.

În plus, trebuie subliniat faptul că pentru pacienții cu vârsta sub 50 de ani, intervenția chirurgicală este întotdeauna preferabilă, deoarece o scădere constantă a densității minerale osoase, cu un risc crescut de fracturi și un risc pe tot parcursul vieții de a dezvolta alte modificări sistemice ireversibile, este mai relevantă pentru pacienții de această vârstă. Un alt criteriu serios este gradul de hipercalcemie. Un nivel de calciu care depășește limita superioară a normalului cu mai mult de 0,25 mmol/l (adică > 2,8 mmol/l) este incompatibil cu conceptul de hiperparatiroidism primar asimptomatic și cu alegerea unei strategii de tratament, alta decât intervenția chirurgicală.

O atenție deosebită se acordă caracteristicilor funcției renale. În conformitate cu recomandările K/DOQI, s-a decis să se considere valoarea ratei estimate de filtrare glomerulară mai mică de 60 ml/min (adică boală renală cronică stadiul 3) ca un argument serios în favoarea intervenției chirurgicale, în ciuda faptului că cauzele care afectează funcția renală pot fi asociate nu doar cu hiperparatiroidismul.

Cele mai fundamentate prevederi par a fi cele privind necesitatea intervenției chirurgicale în cazul progresiei osteoporozei în hiperparatiroidismul primar. Acestea se bazează pe mai multe studii randomizate controlate care confirmă opinia că scăderea progresivă a densității minerale osoase se observă și în hiperparatiroidismul primar asimptomatic ușor și, pe de altă parte, că numai intervenția chirurgicală poate opri dezvoltarea și duce la regresia osteoporozei într-o boală precum hiperparatiroidismul primar.