Diagnosticarea sindroamelor datorate aberațiilor cromozomilor sexuali

Sexul la oameni este determinat de o pereche de cromozomi, X și Y. Celulele feminine conțin doi cromozomi X, în timp ce celulele masculine conțin un cromozom X și un cromozom Y. Cromozomul Y este unul dintre cele mai mici din cariotip și conține doar câteva gene care nu sunt implicate în reglarea sexului. Cromozomul X, pe de altă parte, este unul dintre cele mai mari din grupa C și conține sute de gene, majoritatea nefiind implicate în determinarea sexului.

Deoarece unul dintre cei doi cromozomi X din fiecare celulă somatică a unei femei este inactivat genetic în stadiile embrionare incipiente ale dezvoltării (corpi Barr), organismele feminine și masculine sunt echilibrate în ceea ce privește numărul de gene legate de sex funcționale, deoarece bărbații au un cromozom X și, în consecință, un set de gene ale cromozomului X. La femei, indiferent de numărul de cromozomi X din genom, unul rămâne activ, iar restul sunt inactivați. Numărul de corpii Barr este întotdeauna cu unul mai mic decât numărul de cromozomi X.

Inactivarea cromozomului X este de mare importanță pentru practica clinică. Acest factor determină faptul că anomaliile numărului de cromozomi X sunt clinic relativ mai benigne decât anomaliile autozomilor. O femeie cu trei cromozomi X poate avea o dezvoltare mentală și fizică normală, spre deosebire de pacientele cu aberații autozomale (sindromul Down, trisomiile 13 și 18), care manifestă simptome clinice foarte severe. În mod similar, absența unuia dintre autozomi este letală, în timp ce absența unuia dintre cromozomii X, deși însoțită de dezvoltarea unui sindrom specific (Shereshevsky-Turner), poate fi considerată o afecțiune relativ benignă.

Inactivarea cromozomului X poate explica, de asemenea, heterogenitatea tabloului clinic la heterozigoți pentru boli recesive legate de X. Femeile heterozigote pentru genele hemofiliei sau distrofiei musculare au uneori tendința de a sângera sau, respectiv, de a prezenta slăbiciune musculară. Conform ipotezei lui Lyon, inactivarea cromozomului X este un eveniment aleatoriu, astfel încât la fiecare femeie, în medie, 50% din cromozomii X materni și 50% din cei paterni sunt inactivați. Procesul aleatoriu este supus unei distribuții normale, astfel încât, în cazuri rare, aproape toți cromozomii X materni sau, dimpotrivă, aproape toți cromozomii X paterni pot fi inactivați. Dacă alela normală este inactivată accidental în majoritatea celulelor unui anumit țesut al unei femei heterozigote, atunci simptomul bolii la ea va fi același ca la un bărbat homozigot.

Sindromul Turner (disgenezie gonadică). Boala este cauzată de o încălcare a divergenței cromozomilor sexuali, rezultând monosomia completă sau parțială a cromozomului X. Manifestările clinice tipice sunt asociate cu cariotipul 45, X0. Mulți nou-născuți au edem limfatic pronunțat al dorsului mâinilor și picioarelor, precum și al spatelui gâtului, acesta din urmă fiind aproape patognomonic pentru sindromul Turner. Fetele mai mari și adulții se caracterizează prin statură mică, pliuri pterigoidiene ale gâtului, torace în formă de butoi, nevi multipli, coarctație de aortă, amenoree, subdezvoltare a glandelor mamare și a organelor genitale externe.

În unele cazuri, se detectează o variantă mozaică a sindromului Shereshevsky-Turner, adică unele celule ale corpului conțin un set de cromozomi 45, X0, cealaltă parte - 46, XX sau 45, X0/47, XXX. Fenotipul în astfel de cazuri variază de la tipic pentru sindromul Shereshevsky-Turner la aproape normal, multe femei fiind fertile. Cariotiparea permite diagnosticarea bolii.

Uneori, la pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner, cariotiparea relevă faptul că unul dintre cromozomii X are o formă normală, în timp ce celălalt formează un inel. Această variantă se dezvoltă din cauza pierderii fragmentelor brațelor scurt și lung.

La unii pacienți, un cromozom X este normal, iar celălalt este un izocromozom cu braț lung. Acesta din urmă se formează prin pierderea brațelor scurte, urmată de formarea unui nou cromozom care conține doar brațele lungi.

În mai multe familii, băieții au prezentat multe caracteristici ale sindromului Shereshevsky-Turner, dar cariotipurile acestor copii erau normale, adică 46, XY. Fenotipul sindromului Shereshevsky-Turner la băieții cu un cariotip normal a fost numit sindrom Noonan. Acest sindrom este caracterizat prin unele diferențe fenotipice față de sindromul Shereshevsky-Turner: pacienții sunt mai înalți, dezvoltarea lor sexuală este normală, sunt fertili, stenoza arterei pulmonare este detectată mai des decât coarctația de aortă, retardul mintal nu este de obicei sever.

Toți pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner necesită cariotipizare pentru a exclude mozaicismul cu prezența unei linii celulare cu cromozomul Y, adică cariotipul 46, XY/45, X0. În astfel de cazuri, la unii pacienți se detectează intersexualitate. Datorită riscului ridicat de a dezvolta gonadoblastom la acești pacienți, li se recomandă îndepărtarea profilactică a gonadelor în copilărie.

Sindromul trisomiei X (47, XXX). La femeile cu acest sindrom, în timpul cariotipării se detectează trei cromozomi X, iar în celulele epiteliului cervical se pot găsi doi corpi Barr în timpul studiului cromatinei sexuale. Pacientele se caracterizează printr-o ușoară scădere a inteligenței, fertilitatea este adesea păstrată (este posibilă nașterea unor copii sănătoși cu un cariotip normal), în unele cazuri se detectează tulburări de vorbire.

În practica clinică, femeile prezintă și anomalii mai rare ale cromozomilor X: 48, XXXX și 49, XXXXX. Astfel de paciente nu au un fenotip specific, iar riscul de retard mintal și malformații congenitale crește odată cu creșterea numărului de cromozomi X.

Sindromul Klinefelter (47,XXY) este un tip destul de frecvent de anomalie cromozomială (observat la 1 din 700 de băieți nou-născuți). Pacienții sunt de obicei înalți, au un corp eunuchoid și prezintă ginecomastie. Pubertatea apare la momentul obișnuit. Majoritatea bărbaților au inteligență normală, dar sunt infertili (probabil toți pacienții cu 47,XXY sunt sterili).

Sunt posibile variante ale sindromului Klinefelter cu 3, 4 și chiar 5 cromozomi X (inteligența scade pe măsură ce numărul acestora crește). Unii pacienți au un cariotip 46, XX, caz în care o mică porțiune a cromozomului Y este transferată la unul dintre cromozomii X sau la un autosom. Translocația nu este întotdeauna detectabilă prin cariotipare; diagnosticul se confirmă folosind sonde ADN specifice cromozomului Y. Mozaicismul în sindromul Klinefelter este foarte rar.

Sindromul 47, XYY. Manifestările clinice ale sindromului sunt minore, sunt posibile tulburări de vorbire. Cariotiparea relevă doi cromozomi Y la pacienți.

Retard mintal legat de cromozomul X (sindromul X fragil). Există numeroase gene mutante legate de cromozomul X care cauzează retard mintal fără malformații congenitale (în mare parte la bărbați). La unii dintre acești pacienți, cromozomul X prezintă o caracteristică structurală în timpul cariotipării: brațul lung se îngustează brusc în apropierea capătului și apoi se lărgește brusc, drept urmare capătul brațului lung este conectat la restul cromozomului printr-o „tulpină” subțire. La prepararea preparatelor cromozomiale, această „tulpină” se rupe adesea, așa că trebuie utilizată o metodă specială de cultivare celulară pentru a o detecta.

Intersexualitatea. Intersexualitatea este determinată genetic. În cazul dualității structurii organelor genitale externe, este necesară efectuarea cariotipării. Folosind metoda citogenetică, este posibil să se identifice trei cauze principale ale intersexualității.

• Anomalii cromozomiale.
• Masculinizare 46, XX (pseudohermafroditism feminin).
• Masculinizare insuficientă 46, XY (pseudohermafroditism masculin).

Anomaliile cromozomilor sexuali includ diverse forme de mozaicism (cu sau fără cromozomul Y), sindroame de disgenezie gonadală (cariotipul 46,XX și 46,XY) și hermafroditism adevărat (cariotipul limfocitelor este adesea 46,XX, iar în celulele gonadale este mozaic). Dualitatea organelor genitale este posibilă și în cazul trisomiilor 13 și 18 și al anomaliilor altor autozomi.

Cea mai frecventă cauză a pseudohermafroditismului feminin este forma virilizantă congenitală a hiperplaziei cortexului suprarenal (sindromul adrenogenital). Sindromul adrenogenital este un grup de afecțiuni cauzate de deficitul enzimelor de biosinteză hormonală în cortexul suprarenal, moștenite autosomal recesiv. Androgenii exogeni (de exemplu, dacă femeia însărcinată are o tumoră care secretă androgeni) pot provoca, de asemenea, masculinizarea fetală.

Cauza pseudohermafroditismului masculin poate fi o deficiență a unor enzime în hiperplazia congenitală a cortexului suprarenal, ceea ce duce la formarea de androgeni inactivi care nu sunt capabili să ofere un fenotip masculin la un făt masculin. În plus, există un grup de sindroame de rezistență la androgeni care apar din cauza defectelor genelor (de obicei legate de cromozomul X) care codifică receptorii androgeni (de exemplu, sindromul de feminizare testiculară).

[ 1 ], [ 2 ]