Cauzele și patogeneza sindromului de galactoree-amenoree persistentă

Geneza hiperprolactinemiei patologice este eterogenă. Se presupune că sindromul de galactoree-amenoree persistentă, cauzat de afectarea primară a sistemului hipotalamo-hipofizar, se bazează pe o încălcare a controlului inhibitor dopaminergic tonic al secreției de prolactină.

Conceptul de geneză hipotalamică primară sugerează că o scădere sau absență a efectului inhibitor al hipotalamusului asupra secreției de prolactină duce mai întâi la hiperplazia prolactotrofelor și apoi la formarea prolactinoamelor hipofizare. Este admisă posibilitatea persistenței hiperplaziei sau microprolactinomului care nu se transformă într-o etapă ulterioară a bolii (adică în macroprolactinom - o tumoră care se extinde dincolo de sella turcica). În prezent, ipoteza dominantă este o leziune organică primară a glandei hipofize (adenom), nedetectată în stadii incipiente prin metode convenționale. Acest adenom este monoclonal și este rezultatul unei mutații spontane sau induse; eliberarea de hormoni, numeroși factori de creștere (factorul de creștere transformant-alfa, factorul de creștere a fibroblastelor etc.) și dezechilibrul dintre influențele reglatoare pot acționa ca promotori ai creșterii tumorale. În acest caz, excesul de prolactină duce la producerea de dopamină în exces de către neuronii sistemului tuberoinfundibular.

Întrucât sindromul galactore-amenoree persistent se dezvoltă adesea pe fondul hipertensiunii intracraniene cronice și multe paciente prezintă semne de endocranioză, nu poate fi exclus rolul neuroinfecției sau al traumatismelor craniene, inclusiv în perioada perinatală, ca și cauză a inferiorității structurilor hipotalamice.

Se studiază rolul factorilor emoționali în formarea sindromului de galactore-amenoree persistent. Este posibil ca emoțiile negative, în special în timpul pubertății, să poată provoca hiperprolactinemie de stres și anovulație.

Deși au fost descrise cazuri izolate de galactore care se dezvoltă la surori, nu există dovezi convingătoare care să susțină existența unei predispoziții ereditare.

Pe lângă sindromul galactore-amenoree persistent ca boală independentă, hiperprolactinemia se poate dezvolta secundar în diverse boli endocrine și non-endocrine, iar hipogonadismul în acest caz este de natură mixtă și este cauzat nu numai de hiperprolactinemie, ci și de o boală concomitentă. Leziunile organice ale hipotalamusului (xantomatoză, sarcoidoză, histiocitoză X, tumori hormonal inactive etc.) pot fi cauza sintezei sau eliberării afectate de dopamină din neuronii tuberoinfundibulari. Orice proces care perturbă transportul dopaminei de-a lungul axonilor către vasele portale sau întrerupe transportul acesteia de-a lungul capilarelor duce la hiperprolactinemie. Compresia tulpinii hipofizare de către o tumoră, un proces inflamator în această zonă, transecția acesteia etc. sunt factori etiologici în dezvoltarea hiperprolactinemiei.

Unii pacienți prezintă un sindrom de șelă goală sau un chist în zona acesteia. Coexistența sindromului de șelă goală și a microadenomului hipofizar este posibilă.

Formele simptomatice secundare de hiperprolactinemie se observă în afecțiuni însoțite de o producție excesivă de steroizi sexuali (sindromul Stein-Leventhal, disfuncție congenitală a cortexului suprarenal), hipotiroidism primar, administrarea diverselor medicamente, influențe reflexe (prezența unui contraceptiv intrauterin, arsuri și leziuni toracice), insuficiență renală și hepatică cronică. Până de curând, se presupunea că prolactina este sintetizată exclusiv în glanda pituitară. Cu toate acestea, metodele de cercetare imunohistochimică au relevat prezența prolactinei în țesuturile tumorilor maligne, mucoasa intestinală, endometru, decidua, celulele granuloase, tubulilor renali proximali, prostată și glandele suprarenale. Probabil, prolactina extrahipofizară poate acționa ca o citokină, iar acțiunile sale paracrine și autocrine nu sunt mai puțin importante pentru asigurarea funcțiilor vitale ale organismului decât efectele endocrine bine studiate.

S-a stabilit că celulele deciduale ale endometrului produc prolactină, care este identică cu cea a glandei pituitare în ceea ce privește proprietățile sale chimice, imunologice și biologice. O astfel de sinteză locală a prolactinăi este determinată de la inițierea procesului de decidualizare, crește după implantarea ovulului fertilizat, atinge un vârf până în săptămânile 20-25 de sarcină și scade imediat înainte de travaliu. Principalul factor stimulator al secreției deciduale este progesteronul, regulatorii clasici ai prolactinei pituitare - dopamina, VIP, tiroliberina - nu au un efect real în acest caz.

Aproape toate formele moleculare de prolactină se găsesc în lichidul amniotic, sursa sintezei sale fiind țesutul decidual. Ipotetic, prolactina deciduală previne respingerea blastocistului în timpul implantării, suprimă contractilitatea uterină în timpul sarcinii, promovează dezvoltarea sistemului imunitar și formarea de surfactant la făt și participă la osmoreglare.

Semnificația producției de prolactină de către celulele miometriale rămâne neclară. De interes deosebit este faptul că progesteronul are un efect inhibitor asupra activității secretoare de prolactină a celulelor stratului muscular.

Prolactina se găsește în laptele matern al oamenilor și al unui număr de mamifere. Acumularea hormonului în secreția glandelor mamare se datorează atât transportului său din capilarele care înconjoară celulele alveolare, cât și sintezei locale. În prezent, nu s-a găsit nicio corelație convingătoare între nivelul prolactinăi circulante și incidența cancerului de sân, dar prezența producției locale a hormonului nu ne permite să excludem complet rolul său în dezvoltarea sau, dimpotrivă, inhibarea dezvoltării acestor tumori.

Prezența prolactinei este determinată în lichidul cefalorahidian chiar și după hipofizectomie, ceea ce indică posibilitatea producerii de prolactină de către neuronii creierului. Se presupune că în creier hormonul poate îndeplini numeroase funcții, inclusiv asigurarea constanței compoziției lichidului cefalorahidian, efectul mitogen asupra astrocitelor, controlul asupra producției diferiților factori de eliberare și inhibitori, reglarea modificărilor ciclurilor de somn și veghe, modificarea comportamentului alimentar.

Prolactina este produsă de piele și glandele exocrine asociate; fibroblastele din țesutul conjunctiv sunt o sursă potențială de sinteză locală. În acest caz, cercetătorii cred că prolactina poate regla concentrația de sare din transpirație și lacrimi, poate stimula proliferarea celulelor epiteliale și poate accelera creșterea părului.

S-a stabilit că timocitele și limfocitele umane sintetizează și secretă prolactină. Aproape toate celulele imunocompetente exprimă receptori pentru prolactină. Hiperprolactinemia însoțește adesea boli autoimune precum lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoidă, tiroidita autoimună, gușa toxică difuză, scleroza multiplă. Nivelul hormonal depășește, de asemenea, norma la majoritatea pacienților cu mieloleucemie acută. Aceste date sugerează că prolactina joacă rolul unui imunomodulator.

Hiperprolactinemia, probabil de origine extrahipofizară, este adesea prezentă într-o serie de boli oncologice, inclusiv cancerul de rect, limbă, col uterin și plămâni.

Hiperprolactinemia cronică perturbă eliberarea ciclică a gonadotropinelor, reduce frecvența și amplitudinea „vârfurilor” de secreție de LH, inhibă acțiunea gonadotropinelor asupra glandelor sexuale, ceea ce duce la formarea sindromului de hipogonadism. Galactoreea este un simptom frecvent, dar nu obligatoriu.

Anatomie patologică. În ciuda numeroaselor date care indică apariția pe scară largă a microadenomelor în cazul modificărilor radiologic intacte sau minime, interpretabile ambiguu, ale șeii turcice, o serie de cercetători admit posibilitatea existenței așa-numitelor forme idiopatice, funcționale, de hiperprolactinemie cauzată de hiperplazia prolactotrofă datorată stimulării hipotalamice. Hiperplazia prolactotrofă fără formarea de microadenom a fost adesea observată în adenohipofiza îndepărtată a pacientelor cu sindrom galactoree-amenoree persistent. Există cazuri cunoscute de infiltrare limfocitară postpartum a adenohipofizei, ceea ce duce la dezvoltarea sindromului galactoree-amenoree persistent. Probabil, sunt posibile diverse variante de dezvoltare a acestui sindrom din punct de vedere al mecanismului.

Conform microscopiei optice, majoritatea prolactinoamelor constau din celule ovale sau poligonale uniforme, cu un nucleu oval mare și un nucleol convex. Cu metodele convenționale de colorare, inclusiv hematoxilina și eozina, prolactinoamele apar adesea cromofobe. Examinarea imunohistochimică relevă o reacție pozitivă pentru prezența prolactinei. În unele cazuri, celulele tumorale sunt pozitive pentru antiserurile STH, ACTH și LH (cu niveluri normale ale acestor hormoni în serul sanguin). Pe baza studiilor de microscopie electronică, se disting două subtipuri de prolactinoame: cele mai caracteristice sunt rareori granulare, cu un diametru al granulelor de 100 până la 300 nm, și dens granulare, conținând granule cu dimensiuni de până la 600 nm. Reticulul endoplasmatic și complexul Golgi sunt bine dezvoltate. Prezența incluziunilor de calciu - microcalciferite - ajută adesea la clarificarea diagnosticului, deoarece aceste componente sunt extrem de rare în alte tipuri de adenoame.

Adenoamele cromofobe adevărate (tumori hipofizare hormonal inactive) pot fi însoțite de sindromul galactore-amenoree persistent, datorat hipersecreției de prolactină de către prolactotrofele care înconjoară adenomul. Uneori, hiperprolactinemia se observă în bolile hipotalamice și hipofizare, în special în acromegalie, boala Itsenko-Cushing. În acest caz, se detectează fie adenoame formate din două tipuri de celule, fie adenoame pluripotente capabile să secrete mai mulți hormoni. Mai rar, se detectează coexistența a două sau mai multe adenoame din tipuri celulare diferite, sau sursa excesului de secreție de prolactină este țesutul care înconjoară adenohipofiza.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]