Barbiturice

Barbituricele sunt derivați ai acidului barbituric. De la începutul și punerea lor în practică în 1903, au fost utilizate pe scară largă în întreaga lume ca pastile de dormit și anticonvulsivante. În practica anesteziei, ele sunt utilizate mai mult decât toate celelalte anestezice intravenoase.

În ultimii ani, ei au dat drumul la mijloacele hipnotice dominante, care au durat câteva decenii. În prezent, lista de barbiturice utilizate pentru anestezie este limitată la sodiu thiopental, methohexital și hexobarbital. Sodiul thiopental din 1934 până la introducerea propofolului în 1989 a fost un standard hipnotic pentru inducerea anesteziei. Ca mijloc de premedicare, se poate utiliza fenobarbital (vezi secțiunea III), care se administrează pe cale orală.

Clasificarea barbituricelor pe durata acțiunii nu este complet corectă, deoarece chiar și după utilizarea LS de acțiune ultrascurtă, concentrația și efectele sale plasmatice reziduale durează câteva ore. În plus, durata acțiunii variază semnificativ în funcție de metoda de administrare a perfuziei. Prin urmare, divizarea barbituricelor este justificată doar de natura substituției chimice a atomilor de carbon în acidul barbituric. Oxibibiturați (hexobarbital, methohexital, fenobarbital, pentobarbital, secobarbital) rețin atomul de oxigen în poziția atomului de carbon 2. În tiobarbiturice (tiopental sodiu, tiamilal) acest atom este înlocuit cu un atom de sulf.

Efectul și activitatea barbituricilor depind în mare măsură de structura lor. De exemplu, gradul de ramificare al lanțului în pozițiile celui de-al doilea și celui de-al cincilea atom de carbon din inelul barbituric determină rezistența și durata efectului hipnotic. De aceea, tiamilul și secobarbitalul sunt mai puternice decât sodiul thiopental și durează mai mult. Schimbare atom 2a carbon cu un atom de sulf (sulfurare) crește liposolubile și, prin urmare, face hipnoticele puternic barbiturice cu debut rapid și o durată mai scurtă de acțiune (tiopental de sodiu). Gruparea metil la atomul de azot determină durata scurtă a acțiunii medicamentului (metohexital), dar cauzează o probabilitate mai mare de reacții de excitație. Prezența unei grupări fenil în poziția celui de-al 5-lea atom dă activitate anticonvulsivantă crescută (fenobarbital).

Majoritatea barbituricilor au stereoizomeri datorită rotației în jurul celui de-al cincilea atom de carbon. La aceeași capacitate de a penetra SNC și farmacocinetica similare 1-izomeri ai tiopental de sodiu, tiamilala, pentobarbital și secobarbital aproape de 2 ori mai puternic decât d-izomerul. Methohexital are 4 stereoizomeri. Izomerul beta-1 este de 4-5 ori mai puternic decât izomerul a-1. Dar izomerul beta determină o activitate motorizată excesivă. Prin urmare, toate barbituricele sunt disponibile sub formă de amestecuri racemice.

[1], [2], [3]

Barbiturice: un loc în terapie

În prezent, barbituricele sunt utilizate în principal pentru a induce anestezia. De obicei, hexobarbitalul și methohexitalul sunt administrați sub formă de soluție 1%, iar soluția de sodiu thiopental - 1-2,5%. Pierderea conștiinței prin semne clinice și EEG nu reflectă profunzimea anesteziei și poate fi însoțită de hiperreflexie. Prin urmare, performanțele manipulărilor traumatice, incluzând intubarea traheei, ar trebui efectuate cu utilizarea suplimentară a altor medicamente (opioide). Avantajul methohexitalului este o recuperare mai rapidă a conștiinței după introducerea sa, ceea ce este important pentru condițiile ambulatorii. Dar, mai des decât sodiul thiopental, provoacă mioclonii, sughițurile și alte semne de excitare.

Ca o componentă pentru menținerea anesteziei, barbituricele sunt acum rareori utilizate. Acest lucru este determinat de prezența efectelor secundare și a farmacocineticii inadecvate. Acestea pot fi utilizate ca monoestetice în terapia cardioversiei și electroconvulsivă. Odată cu apariția DB, utilizarea barbituricelor ca mijloc de premedicare a fost extrem de limitată.

În unitatea de terapie intensivă (UTI), barbituricele sunt utilizate pentru a preveni și a stopa convulsiile, pentru a reduce ICP la pacienții neurochirurgicale și mai puțin des sedative. Utilizarea barbituricelor pentru a obține sedarea nu este justificată în condiții de durere. În unele cazuri, barbituricele sunt folosite pentru a opri agitația psihomotorie.

In experimentele pe animale a constatat ca doze mari de barbiturice duce la o reducere a tensiunii arteriale medii, MC și PM02 metohexital are un efect minim asupra metabolismului și vasoconstricția decât tiopental de sodiu și funcționează, de asemenea, mai scurt. Atunci când se creează o ocluzie a arterei cerebrale, barbituricele reduc zona infarctului, dar nu beneficiază de accident vascular cerebral sau stop cardiac.

La om, sodiul thiopental la o doză de 30-40 mg / kg greutate corporală a oferit protecție în operațiile supapei cardiace în condițiile circulației artificiale normotermice (IC). Tiopental de sodiu slaboperfuziruemye protejează părțile creierului la pacienții cu creșterea presiunii intracraniene pe fondul endarterectomia carotidei și anevrism al aortei toracice. Dar astfel de doze mari de barbiturice cauzează hipotensiune sistemică pronunțată, necesită un suport inotropic și sunt însoțite de o perioadă lungă de trezire.

Capacitatea barbituricelor de a îmbunătăți supraviețuirea creierului după ischemie generală și hipoxie din cauza traumei craniene sau a stopării circulației nu este confirmată.

[4], [5], [6], [7], [8],

Mecanism de acțiune și efecte farmacologice

Mecanismul de supresie a SNC de droguri pentru anestezie intravenoasă nu este complet clar. Conform conceptelor moderne, nu există un mecanism universal pentru toate anestezicele generale. Teoria canalelor ionice și a neurotransmițătorilor a înlocuit teoriile lipidice, proteice. După cum știți, funcționarea sistemului nervos central apare într-un echilibru al sistemelor care activează și inhibă conducerea impulsurilor nervoase. Principalul neurotransmițător inhibitor al sistemului nervos central al mamiferelor este GABA. Principalul loc al acțiunii sale este receptorul GABA, care este un complex glicoproteic hetero-oligomeric, constând din cel puțin 5 situsuri, unite în jurul canalelor așa-numitelor cloruri. Activarea receptorului GABA conduce la un aport crescut de ioni de clor în celulă, la hiperpolarizarea membranei și la o scădere a reacției neuronului postsynaptic la neurotransmițătorii excitatori. În plus față de complexul receptor GABA conține benzodiazepină, barbiturică, steroid, picrotoxină și alte situsuri de legare. In / în anestezice pot interacționa diferit cu diferitele situsuri ale complexului receptor GABA.

Barbituricele, în primul rând, reduc rata de disociere a GABA de la receptorul activat, prelungind astfel deschiderea canalului ionic. În al doilea rând, în câteva concentrații mari, ele imită GABA chiar și în absența sa, activează direct canalele de clor. Spre deosebire de baza de date, barbituricele nu sunt atât de selective în acțiunea lor, ele pot suprima activitatea neurotransmițătorilor excitatori, în afara sinapselor. Acest lucru poate explica capacitatea lor de a provoca o etapă chirurgicală de anestezie. Acestea inhibă selectiv impulsurile din ganglionile sistemului nervos simpatic, care, de exemplu, este însoțită de o scădere a tensiunii arteriale.

Efectul barbituricelor asupra sistemului nervos central

Barbituricele au un sedativ dependent de doză, hipnotic și, de asemenea, un efect anticonvulsivant.

În funcție de dozele de barbiturice, provoacă sedare, somn și în cazuri de supradozaj - stadiul chirurgical al anesteziei și la cine. În diferite barbiturice, severitatea efectelor sedative-hipnotice și anticonvulsivante nu este aceeași. În funcție de puterea relativă a efectului asupra sistemului nervos central și asupra sistemului nervos vag, ele sunt aranjate în următoarea ordine: metohexital> tiamilal> tiopental sodium> hexobarbital. Și în doze echivalente, meteohexitalul este de aproximativ 2,5 ori mai puternic decât tiopentalul de sodiu și efectul său este de 2 ori mai scurt. Efectul barbituricelor rămase este mai puțin sever.

Hiperalgezie, care este însoțită de lăcrimare tahipnee, tahicardie, hipertensiune arterială, agitație - în doze sub-anestezice barbiturice poate determina sensibilitatea la durere a crescut. Pe această bază, barbituricele au fost considerate chiar și anti-analgezice, ceea ce nu a fost confirmat în viitor.

Proprietăți anticonvulsive barbituricelor datorate în principal activării GABA postsinaptic, o schimbare în conductivitatea membranei a ionilor de clor și glutaminerge antagonism și excitație colinergic. În plus, este posibilă blocarea presinaptică a intrării ionilor de calciu în terminațiile nervoase și o scădere a eliberării emițătorului. Barbituricele au un efect diferit asupra activității convulsive. Deci, tiopental sodic și fenobarbital sunt capabili să oprească repede convulsiile atunci când alte medicamente sunt ineficiente. Methohexital poate provoca convulsii atunci când este utilizat în doze mari și perfuzie prelungită.

Modificari electroencefalografice induse de barbiturice, in functie de doza si de faza lor diferă de activitatea rapidă de tensiune scăzută după administrarea de doze mici, amestecate, de mare amplitudine și frecvență joasă de 5 și 9-valuri în exploziile adâncituri anesteziei și EEG plat supresie. Imaginea după pierderea conștiinței este ca un vis fiziologic. Dar chiar și cu o astfel de imagine a EEG, stimularea intensă a durerii poate provoca trezire.

Efectul barbituricelor asupra potențialilor evocați are caracteristici. Există o schimbare dependentă de doză în potențialele somatosensorii evocate (SSVP) și potențialul evocat de sunet (SVP) al creierului. Dar chiar și atunci când EEG izoelectric este obținut pe fundalul introducerii de sodiu thiopental, componentele SSEP sunt disponibile pentru înregistrare. Thiopental sodic reduce amplitudinea potențialului evocat de motor (MAP) într-o măsură mai mare decât metohexitalul. Indicele bispectral (BIS) este un criteriu bun pentru efectul hipnotic al barbituricelor.

Barbituricele sunt considerate medicamente care asigură protecția creierului. În special, fenobarbitalul și sodiul de thiopental suprimă modificările electrofiziologice, biochimice și morfologice rezultate din ischemie, îmbunătățind recuperarea celulelor piramidale ale creierului. O astfel de protecție se poate datora unui număr de efecte directe neuroprotectoare și mediate:

• reducerea metabolismului cerebral în zonele cu activitate cerebrală ridicată;
• suprimarea excitație prin inactivarea oxidului nitric (NO), activitatea convulsiilor slăbire glutamat (în timpul ischemiei prin canalele receptorilor glutamat cationice ale K + neuronale out și includ Na + și Ca2 +, provocând un dezechilibru al potențialului membranei neuronale);
• vasoconstricția zonelor sănătoase ale creierului și ocolirea sângelui în zonele afectate;
• scăderea presiunii intracraniene;
• creșterea presiunii de perfuzie cerebrală (CPD);
• stabilizarea membranelor lipozomale;
• o scădere a producției de radicali liberi.

Cu toate acestea, trebuie amintit faptul că dozele mari de barbiturice, împreună cu efectul lor hemodinamic negativ, cresc imunosupresia, ceea ce poate limita eficacitatea lor clinică. Sodiul tioftan poate fi util la pacienții neurochirurgicali cu ICP crescut (reduce MC și consumul de oxigen de către creier - PM02), cu ocluzia vaselor intracraniene, adică cu ischemie focală.

Efectul barbituricelor asupra sistemului cardiovascular

Efectele cardiovasculare ale PM sunt modul de administrare definit și / în injectarea depinde de doza utilizată, precum și la pornirea volumului sanguin (CBV), iar starea sistemului nervos autonom cardiovascular. La pacienții normovolemici, după introducerea unei doze de inducție, există o scădere tranzitorie a tensiunii arteriale cu 10-20%, cu o creștere compensatorie a frecvenței cardiace de 15-20 / min. Cauza principală este venodilarea periferică, care este rezultatul depresiei centrului vasomotor al medulla oblongata și scăderea stimulării simpatice din sistemul nervos central. Dilatarea vaselor capacitive, reducând revenirea venelor, determină o reducere a debitului cardiac (CB) și a tensiunii arteriale. Contraactilitatea miocardică este redusă într-o măsură mai mică decât prin utilizarea anestezicelor inhalatorii, dar mai mult decât prin utilizarea altor anestezice intravenoase. Mecanismele posibile sunt efectul asupra curentului supra-membranar al calciului și captarea oxidului de azot. Baroreflexul se modifică nesemnificativ, iar ritmul cardiac crește ca urmare a hipotensiunii mai semnificative atunci când se utilizează methohexital decât sodiul thiopental. O creștere a frecvenței cardiace duce la creșterea consumului de oxigen de către miocard. OPSS nu se schimbă de obicei. În absența hipoxemiei și a hipercariei, nu se observă tulburări de ritm. Dozele mai mari au un efect direct asupra miocardului. Sensibilitatea miocardului la catecolamini scade. În cazuri rare, poate să apară stop cardiac.

Barbituricele îngust vasele creierului, reducând MC și ICP. BP scade mai puțin decât presiunea intracraniană, astfel încât perfuzia creierului nu se schimbă semnificativ (de obicei CPD chiar crește). Acest lucru este extrem de important pentru pacienții cu ICP crescut.

Gradul de PM02 depinde, de asemenea, de doză și reflectă o scădere a cerinței neuronale, dar nu metabolice, pentru oxigen. Concentrațiile de lactat, piruvat, fosfocreatină, adenozin trifosfat (ATP), glucoza nu se modifică semnificativ. O adevărată reducere a nevoilor metabolice ale creierului în oxigen este realizată doar prin crearea hipotermiei.

După introducerea barbituricelor în timpul inducerii, presiunea intraoculară scade cu aproximativ 40%. Acest lucru face ca utilizarea lor să fie sigură pentru toate intervențiile oftalmice. Utilizarea suxamethoniului returnează presiunea intraoculară la nivelul de bază sau chiar o depășește.

Barbituricele reduc metabolismul bazal, duc la o pierdere de căldură din cauza vasodilatației. O scădere a temperaturii corpului și o încălcare a termoregulării pot fi însoțite de un tremor postoperator.

Efectul barbituricelor asupra sistemului respirator

Efectele medicamentelor depind de doza, de administrarea și de calitatea premedicației. Ca și alte anestezice, barbituricele determină o scădere a sensibilității centrului respirator la stimulanții naturali ai activității sale - CO2 și O2. Ca rezultat al acestei depresii centrale, adâncimea și frecvența respirației (BH) scade până la apnee. Normalizarea parametrilor de ventilație are loc mai repede decât recuperarea răspunsului centrului respirator la hipercapnie și hipoxemie. Tusea, hicculul și mioclonul complică ventilația pulmonară.

Efectul vagotonic pronunțat al barbituricelor într-o serie de cazuri poate provoca hipersecreție a mucusului. Este posibilă laringospasmul și bronhospasmul. În mod obișnuit, aceste complicații apar atunci când se stabilește un căi respiratorii (tubul de intubație, masca laringiană) pe fundalul anesteziei de suprafață. Trebuie remarcat faptul că atunci când sunt induse barbiturice, reflexele laringiene sunt suprimate într-o măsură mai mică decât după administrarea de doze echivalente de propofol. Barbituricele suprimă mecanismul de protecție al curățării mucociliare a arborelui traheobronchial (TBD).

[9], [10]

Efecte asupra tractului gastro-intestinal, ficatului și rinichilor

Inducerea anesteziei cu barbiturice nu are un efect semnificativ asupra funcției ficatului și a tractului gastrointestinal la pacienții sănătoși. Barbituricele, crescând activitatea nervului vag, sporesc secreția de saliva și mucus în tractul digestiv. Heckobarbital suprimă activitatea motrică a intestinului. Atunci când este folosit pe stomacul gol, greața și vărsăturile apar rar.

Ca urmare a scăderii presiunii arteriale sistemice, barbituricele pot reduce fluxul sanguin renal, filtrarea glomerulară și secreția tubulară. Terapia adecvată cu perfuzie și corecția hipotensiunii previn efectele semnificative clinic ale barbituricelor asupra rinichilor.

[11], [12], [13], [14], [15]

Efectul asupra răspunsului endocrin

Thiopental sodic reduce concentrația de cortizol în plasmă. Cu toate acestea, spre deosebire de etomidatele, acest lucru nu împiedică stimularea adrenocorticală ca urmare a stresului operațional. Sensibilitatea sporită la sodiul thiopental este detectată de pacienții cu mixedem.

[16], [17], [18], [19], [20],

Efectul asupra transmiterii neuromusculare

Barbituricele nu afectează joncțiunea neuromusculară și nu provoacă relaxare musculară. În doze mari, acestea reduc sensibilitatea membranei sinaptice a sinapselor neuromusculare la acțiunea acetilcolinei și reduc tonul musculaturii scheletice.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Toleranță

Barbituricele pot induce enzimele hepatice microzomale implicate în propriul lor metabolism. O astfel de autoinducție este un posibil mecanism pentru dezvoltarea toleranței față de ele. Dar toleranța acută la barbiturice depășește în timp dezvoltarea inducției enzimelor. Toleranța, exprimată în cea mai mare măsură, conduce la o creștere de șase ori a nevoii de droguri. Toleranța la efectul sedativ al barbituricelor se dezvoltă mai rapid și mai pronunțat decât la anticonvulsivant.

Nu este exclusă toleranța încrucișată la medicamente sedative-hipnotice. Acest lucru ar trebui luat în considerare în legătură cu abuzurile urbane cunoscute ale acestor medicamente și cu prevalența abuzului multidrog.

Farmacocinetica

Ca acizi slabi, barbituricele sunt absorbite foarte repede in stomac si intestinul subtire. În acest caz, sărurile de sodiu sunt absorbite mai rapid decât acizii liberi, cum ar fi barbitolul și fenobarbitalul.

Barbamil, hexobarbitalul, metohexitalul și tiopentalul sodic pot fi administrați intramuscular. Barbatul se administrează, de asemenea, rectal sub formă de clisme (de preferință la copii). Methohexitalul, sodiul tiopental și hexobarbitalul pot fi, de asemenea, administrate rectal sub forma unei soluții de 5%; acțiunea este mai lentă.

Principalul mod de administrare a barbituricelor este IV. Viteza și caracterul complet al penetrării medicamentului prin bariera hemato-encefalică (GEB) sunt determinate de caracteristicile lor fizico-chimice. LS cu o mărime mai mică a moleculelor, o mai mare solubilitate a grăsimilor și un grad mai mic de legătură cu proteinele plasmatice au o putere mai mare de penetrare.

Solubilitatea în grăsimi a barbituricelor este determinată aproape în întregime de solubilitatea în grăsime a porțiunii neionizate (nedisociată) a medicamentului. Gradul de disociere depinde de capacitatea lor de a forma ioni în mediul apos și la pH-ul acestui mediu. Barbituricele sunt acizi slabi cu o constantă de disociere (pKa) puțin mai mare de 7. Aceasta înseamnă că, la valorile fiziologice ale pH-ului sanguin, aproximativ jumătate din medicament este în stare neionizată. Cu acidoză, capacitatea acizilor slabi de a disocia scade, ceea ce înseamnă o creștere a formei neionizate a medicamentului, adică forma în care medicamentul poate pătrunde prin BBB și oferă un efect anestezic. Cu toate acestea, nu toate medicamentele neionizate intră în sistemul nervos central. O anumită parte a acestuia se leagă de proteinele plasmatice, acest complex, datorită dimensiunilor mari, își pierde capacitatea de a trece prin barierele de țesut. Astfel, o scădere a disocierii și o creștere simultană a legării la proteinele plasmatice sunt procese contraproductive.

Datorită prezenței unui atom de sulf, tiobarbiturații se leagă mai puternic la proteine decât la oxibarbiturice. Condițiile care conduc la scăderea legării medicamentelor la proteine (cu ciroză hepatică, uremie, la nou-născuți) pot determina o sensibilitate crescută la barbiturice.

Distribuția barbituricelor este determinată de solubilitatea lor în grăsimi și de fluxul sanguin în țesuturi. Tiobarbituraty și metohexital sunt ușor solubile în grăsimi, astfel încât efectul lor asupra sistemului nervos central incepe foarte repede - în aproximativ o buclă de circulație antebraț-creier. Într-o perioadă scurtă de timp este contrabalansată de concentrația de medicament în sânge și creier, iar apoi sunt supuse în continuare redistribuirea intensivă a altor țesuturi (Vdss - volum de distribuție la starea de echilibru), ceea ce determină reducerea concentrației de droguri în sistemul nervos central și terminarea rapidă a efectului, după un singur bolus. Datorită faptului că alimentarea cu sânge a creierului este redus hipovolemie nu este la fel de tare ca țesutul muscular și adipos, concentrația barbiturice în camera centrală (plasma, creier) este crescută, ceea ce definește un grad mare de depresie cerebrale și cardiovasculare.

Thiopental sodiu și alte barbiturice se acumulează bine în țesutul adipos, dar acest proces se dezvoltă încet din cauza perfuziei slabe a țesutului adipos. Cu injecții repetate sau perfuzii prelungite, țesuturile musculare și grase sunt în mare parte saturate cu medicamente, iar revenirea lor la sânge este întârziată. Terminarea medicamentului devine dependentă de absorbția lentă a LS a țesutului gras și de clearance-ul acestuia. Aceasta conduce la o creștere semnificativă a timpului de înjumătățire, adică timpul necesar pentru a reduce concentrația plasmatică a medicamentelor la jumătate. Prezența depozitelor mari de grăsimi contribuie la prelungirea efectului barbituricelor.

Datorită faptului că barbituricele sunt acizi slabi, acidoza va crește fracțiunea lor neionizată, care este mai solubilă în grăsimi decât ionizată și, prin urmare, va pătrunde mai rapid în TVA. Astfel, acidoza crește, iar alcaloza reduce severitatea efectului barbituricelor. Dar modificările respiratorii ale pH-ului sanguin, spre deosebire de cele metabolice, nu sunt însoțite de schimbări atât de semnificative în gradul de ionizare și capacitatea drogurilor de a penetra BBB.

Metabolizarea oxibarbituricelor apare numai în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor, iar tiobarbituricele sunt metabolizate într-o oarecare măsură în afara ficatului (probabil în rinichi, CNS). Barbituricele suferă oxidarea lanțurilor laterale în poziția celui de-al 5-lea atom de carbon. Alcoolii, acizii și cetonele formate sunt, de regulă, inactive. Oxidarea are loc mult mai lent decât redistribuirea în țesuturi.

Prin oxidarea lanțului lateral la C5, poziția de desulfurare C2 și hidroliza inelului barbituric, sodiul thiopental este metabolizat la derivații de hidroxitiopental și instabili ai acidului carboxilic. Când se utilizează doze mari, desulfurarea poate continua până la formarea de pentobarbital. Rata metabolică a sodiului thiopental după o singură injecție este de 12-16% pe oră.

Methohexitalul este metabolizat prin demetilare și oxidare. Se descompune mai repede decât tiopentalul de sodiu, datorită solubilității sale scăzute în grăsime și a disponibilității mai mari pentru metabolism. La oxidarea lanțului lateral se formează un hidrometohexital inactiv. Legarea de proteinele plasmatice a ambelor medicamente, mai degrabă semnificativă, dar clearance-ul de sodiu tiopental de mai puțin din cauza extracție hepatică mai puțin. Datorită faptului că T1 / 2p direct proporțională cu distribuția volumului și invers proporțional cu clearance-ul, diferența de T1 / 2 (3 între tiopental de sodiu și metogeksitalom legate de viteza de eliminare. În ciuda diferenței de trei ori în clearance-ul, un factor de închidere doză mare efect de inducție a fiecăreia dintre PM este procesul de redistribuire. După 30 de minute după administrarea în creier este mai mic de 10% din barbiturice. După aproximativ 15 min echilibrării are loc concentrațiile lor în mușchi, după 30 minute conținutul în țesutul gras cu continuat este în creștere, atingând un maxim după 2,5 ore. Funcții psihomotorii recuperare completă determinată de rata metabolismului și are loc mai rapid după administrarea de metohexital decât tiopental de sodiu. In plus, metohexital clearance-ul hepatic, tiopental comparativ cu sodiu, este mult mai dependentă de fluxul sanguin sistemic și hepatic. Farmacocinetica hexobarbitalului este apropiată de cea a tiopentalului de sodiu.

Clearance-ul hepatic al barbituricelor poate fi afectat de încălcări ale funcției hepatice datorate bolilor sau vârstei, suprimării activității enzimelor microzomale, dar nu și a fluxului sanguin hepatic. Inducerea enzimelor microzomale sub influența unor factori externi, de exemplu, la fumători, la locuitorii orașelor mari, poate duce la creșterea nevoilor de barbiturice.

Barbituricele (cu excepția fenobarbitalului) sunt eliberate neschimbate în cantități mici (nu mai mult de 1%). Glucuronurile solubile în apă ale metaboliților sunt excretați în principal prin rinichi prin filtrare glomerulară. Astfel, disfuncția renală nu afectează în mod semnificativ eliminarea barbituricelor. În ciuda faptului că volumul de distribuție nu se modifică odată cu vârsta, rata de tranziție a sodiului thiopental de la sectorul central la periferic la vârstnici și vârstnici este încetinită (cu aproximativ 30%) comparativ cu adulții mai tineri. Această încetinire a clearance-ului intersectorial creează o concentrație mare de medicamente în plasmă și creier, oferind un efect anestezic mai pronunțat la vârstnici.

Concentrația de barbituric în plasmă, necesară pentru a opri conștiința, nu se schimbă odată cu vârsta. La copii, legarea de proteine și distribuția volumului de tiopental de sodiu nu diferă de cele ale adulților, dar T1 / 2 este mai scurtă datorită clearance-ului hepatic mai rapid. Prin urmare, restaurarea conștienței la sugari și copii este mai rapidă. În timpul sarcinii, T1 / 2 crește datorită legării mai bune la proteine. T1 / 2 este alungită la pacienții obezi datorită unei distribuții mai mari la acumularea excesului de grăsimi.

Contraindicații

Barbituricele sunt contraindicate pentru intoleranța individuală, cu boli organice ale ficatului și rinichilor, însoțite de insuficiență severă, cu porfirie familială (inclusiv latentă). Ele nu pot fi folosite pentru șocuri, colaps, insuficiență circulatorie severă.

[28], [29]

Dependența de barbiturice și de sindromul de întrerupere

Utilizarea pe termen lung a oricărui medicament sedativ-hipnotic poate provoca dependență fizică. Severitatea sindromului va depinde de doza utilizată și de rata de eliminare a unui medicament anume.

Dependența fizică de barbiturice este strâns legată de toleranța la acestea.

Retragerea barbituricelor seamănă cu alcoolul (anxietate, tremurături, bătăi musculare, greață, vărsături etc.). În acest caz, crampele sunt o manifestare destul de târzie. Scăderea simptomelor de sevraj poate fi numirea barbituratului cu acțiune scurtă, a clonidinei, a propranololului. Severitatea sindromului de întrerupere depinde de rata de eliminare. Astfel, barbituricele cu o eliminare lentă vor avea o imagine clinică întârziată și mai ușoară a sindromului de abstinență. Cu toate acestea, o întrerupere bruscă a dozei chiar mici de fenobarbital în tratamentul epilepsiei poate duce la convulsii mai mari.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Toleranța și efectele secundare

Barbituricele sunt în general bine tolerate. Apariția efectelor secundare și a toxicității barbiturice se datorează în principal supradozajului lor și introducerii de soluții concentrate. Cele mai frecvente efecte secundare ale barbituricelor sunt depresia dependentă de doză a circulației și respirației sanguine, iar excitația inițială a SNC în timpul inducerii este un efect paradoxal. Se observă mai puțină durere la administrare și reacții anafilactice.

Efectul paradoxal al barbituricelor se dezvoltă în suprimarea efectelor inhibitoare ale SNC manifestat lumina de excitație în formă de hipertonia musculară, tremor sau convulsii, precum tuse și sughiț. Severitatea acestor simptome este mai mare la methohexital decât la sodiul thiopental, în special dacă doza din prima depășește 1,5 mg / kg. Excizia este eliminată prin aprofundarea anesteziei. În plus, efectele stimulative sunt reduse la minim prin administrarea preliminară a atropinei sau a opioidelor și sunt sporite după premedicație cu scopolamină sau fenotiazine.

Supradozajul cu barbiturice se manifestă ca un simptom în creștere al depresiei conștiinței până la comă și este însoțit de depresia circulației sângelui și a respirației. Barbituricele nu au antagoniști farmacologici specifici pentru tratamentul supradozajului. Naloxona și analogii săi nu elimină efectele acestora. Ca antidot barbiturice utilizate medicamente analeptice (bemegrid, etizol), dar mai târziu a fost constatat că probabilitatea de efectele nedorite pe care le provoacă depășește utilitatea lor. În special, pe lângă efectul de "trezire" și stimularea centrului respirator, bemegridul stimulează centrul vasomotor și are activitate convulsivă. Etimizolul stimulează într-o mai mică măsură hemodinamica, nu are activitate convulsivă, dar nu are activitate de "trezire" și chiar sporește efectul anestezic.

Reacțiile alergice la utilizarea oxicarbituricelor sunt rare și pot fi exprimate sub formă de mâncărime și o erupție urticară care trece rapid în partea superioară a pieptului, a gâtului și a feței. După inducerea de către tiobarbiturice, reacțiile alergice sunt observate mai des și se manifestă sub formă de urticarie, edem al feței, bronhospasm și șoc. În plus față de anafilactic, există, deși mai puțin frecvent, reacții anafilactoide. Spre deosebire de oxibibiturați, sodiul thiopental și, în special, tiamilul cauzează o eliberare dependentă de doză a histaminei (în limita a 20%), dar acest lucru este rareori important din punct de vedere clinic. În cele mai multe cazuri, pacienții au o istorie alergică.

Reacțiile alergice severe la barbiturice sunt rare (1 la 30 000 de pacienți), dar sunt însoțite de o mortalitate ridicată. De aceea, tratamentul trebuie să fie viguros și să includă introducerea epinefrinei (1 ml la o diluție de 1: 10 000), perfuzarea lichidelor, precum și teofilina pentru bronhospasmul cupping.

Interesant este faptul că aproximativ o treime din pacienții adulți de ambele sexe (în special adulții tineri) raportează apariția mirosului și a gustului bulbos sau usturoi când se administrează tiopental de sodiu. Introducerea barbituricelor în vene mari ale antebratului, de regulă, nu este însoțită de durere. Dar, prin inserarea unei încheieturi sau încheietura mâinii în vene mici, frecvența senzației de durere cu injecția methohexital este de aproximativ două ori mai mare decât cea a injectării de tiopental sodiu. Probabilitatea trombozei venoase este mai mare atunci când se utilizează soluții concentrate.

Problema introducerii neintenționate a barbituricelor în artera sau sub piele este extrem de importantă. Dacă se injectează o soluție 1% de oxibarbiturice în arteră sau sub piele, pot apărea disconfort local moderat fără consecințe nedorite. Dar dacă soluțiile mai concentrate sau tiobarbituricele sunt injectate extravazal, pot apărea dureri, umflături și roșeață a țesuturilor la locul injectării și necroza larg răspândită. Severitatea acestor simptome depinde de concentrația și cantitatea totală de medicamente administrate. Administrarea intraarterială eronată a soluțiilor concentrate de tiobarbiturice cauzează un spasm arterial intens. Acest lucru este imediat însoțit de o durere intensă de arsură de la locul injectării până la degete, care poate persista ore întregi, precum și înnegrirea. În condiții de anestezie, pot fi observate cianoză punctată și întunecare a membrelor. În viitor, pot apărea hiperestezie, edeme și restricții privind mobilitatea. Aceste manifestări caracterizează endarteria chimică cu adâncimea de deteriorare de la endotel la stratul muscular.

În cazurile cele mai severe, tromboza, gangrena membrelor, leziunile nervoase se dezvoltă. În scopul reliefului vasospasmului și papaverina diluție a arterei barbiturate administrată (40-80 mg în 10-20 ml de soluție salină) sau 5,10 ml de 1% lidocaină. Reducerea spasmului poate, de asemenea, blocarea simpatică (ganglionul stelat sau plexul brahial). Prezența unui puls periferic nu exclude dezvoltarea trombozei. Profilaxia trombozei poate fi facilitată prin administrarea intraarterială de heparină, GCS cu administrare sistemică ulterioară.

Administrarea prelungită de barbiturice stimulează creșterea nivelului enzimelor microzomale ale ficatului. Acest lucru se manifestă în mod clar prin numirea dozelor de întreținere și este cel mai pronunțat atunci când se utilizează fenobarbital. Există, de asemenea, stimularea enzimelor mitocondriale. Ca urmare a activării sintezei 5-aminolevulinate, formarea porfirinei și a hemei este accelerată, ceea ce poate agrava cursul porfirului intermitent sau familial.

Barbituricele, în special în doze mari, deprimă funcția de neutrofile (chemotaxie, fagocitoză, etc.). Aceasta duce la o slăbire a imunității celulare nespecifice și la un mecanism antibacterian de protecție.

Nu există date privind efectele cancerigene, mutagene ale barbituricelor. Nu există nici un efect advers asupra funcției de reproducere.

Interacțiune

Amploarea depresia SNC folosind barbituricele creste cu utilizarea combinatie de alte deprimante cum ar fi etanolul, medicamente antihistaminice, inhibitori MAO, izoniazida și altele. Administrarea concomitentă cu teofilină reduce adâncimea și durata efectului tiopental de sodiu.

In contrast, in timpul barbiturice prelungite utilizare cauza inducției enzimelor microzomale hepatice și afectează cinetica medicamentelor metabolizate cu ajutorul sistemului citocrom P450. Deci, ei accelerează metabolismul halotan, anticoagulante orale, fenitoină, digoxină, medicamente care conțin propilenglicol, corticosteroizi, vitamina K, acizii biliari, dar lent biotransformarea antidepresive triciclice.

Combinații favorabile

De regulă, barbituricele sunt folosite pentru a induce anestezia. Orice alt anestezic intravenos și / sau inhalator poate fi utilizat pentru a menține anestezia. Barbituricele, atunci când sunt utilizate cu DB sau opioide, asigură o reducere reciprocă a cerințelor fiecărui medicament individual. De asemenea, acestea funcționează bine cu relaxanți musculare.

[36], [37], [38], [39]

Combinații care necesită o atenție deosebită

Combinat cu barbiturice, utilizarea altor anestezice și opioide pentru inducție crește gradul de depresie în circulația sângelui și probabilitatea de apnee. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienților slăbiți, epuizați, la pacienții vârstnici, cu hipovolemie și bolile cardiovasculare concomitente. Efectele hemodinamice ale barbituricelor sunt mult îmbunătățite prin acțiunea propranololului. Dispozitivele de contrast cu raze X și sulfonamidele, înlocuind barbituricele din legătura cu proteinele plasmatice, măresc fracțiunea fracțiunii libere a LS, îmbunătățind efectele acestora.

[40], [41], [42], [43]

Combinări nedorite

Împărțirea barbituricelor cu medicamente care au un efect similar asupra hemodinamicii (de exemplu, cu propofol) nu este adecvată. Thiopental sodic nu trebuie amestecat cu soluții acide de alte medicamente, deoarece acestea pot precipita (de exemplu, cu suxameton, atropină, ketamină, ioduri).

Măsuri de precauție

La fel ca toate celelalte anestezice, barbituricele nu pot fi utilizate de către persoane special pregătite și fără disponibilitatea unui suport ventilator și ameliorarea modificărilor cardiovasculare. Atunci când se lucrează cu barbiturice, trebuie luați în considerare următorii factori:

• vârsta pacienților. Pacienții vârstnici și senile sunt mai sensibili la barbiturice din cauza încetinirii redistribuirii intersectoriale. În plus, vârstnicii au adesea reacții paradoxale de excitație pe fondul utilizării barbituricelor. La copii, recuperarea din doze mari sau repetate de sodiu thiopental poate fi mai rapidă decât la adulți. La copiii cu vârsta de până la un an, recuperarea după utilizarea methohexitalului este mai rapidă decât după tratamentul cu sodiu de thiopental;
• durata intervenției. Cu injecții repetate sau perfuzie prelungită, trebuie luat în considerare efectul cumulativ al tuturor barbituricelor, inclusiv metohexitalul;
• boli cardiovasculare concomitente. Barbituricele trebuie utilizat cu precauție la pacienții la care creșterea nedorită a frecvenței cardiace sau scăderea presarcinii (de exemplu, hipovolemie, comprese pericardita, tamponada cardiaca, stenoza, insuficiență cardiacă congestivă, ischemie miocardică, blocada sympathicotonia inițială). La pacienții cu hipertensiune arterială, hipotensiune arterială este mai pronunțată decât în normotensivi, indiferent de terapia de bază. Atunci când Baroreflex redusă la pacienții care au primit beta-blocante sau care acționează la nivel central efectul medicamentelor antihipertensive va fi mai pronunțată. Reducerea ratei de administrare a unei doze de inducție nu optimizează situația. Hexobarbital stimulează nervul vag, prin urmare, atunci când este utilizat expediente profilactice M-anticolinergice;
• boli concomitente ale sistemului respirator. Se crede că tiopentalul sodic și methohexital sunt sigure pentru pacienții cu astm bronșic, deși, spre deosebire de ketamină, nu provoacă bronhodilatare. Cu toate acestea, barbituricele trebuie utilizate cu prudență la pacienții cu astm bronșic și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC);
• concomitent cu boala hepatică. Barbituricele sunt metabolizate în principal în ficat, deci nu este recomandat pentru utilizare cu disfuncții severe. De asemenea, sodiul thiopental poate reduce fluxul sanguin hepatic. Hipoproteinemia pe fondul bolilor hepatice determină o creștere a proporției fracției nelegate și a efectului sporit al medicamentelor. Prin urmare, la pacienții cu ciroză hepatică, barbituricele trebuie administrate mai lent, în doze reduse cu 25-50%. La pacienții cu insuficiență hepatică, durata efectului poate fi mai lungă;
• boala renală concomitentă. Hipoalbuminemia împotriva uremiei este motivul pentru care se leagă mai puțin de proteine și o mai mare sensibilitate la medicamente. Afecțiunile renale asociate afectează eliminarea hexametonului;
• anestezia la naștere, influența asupra fătului. Sodiul tioftan nu modifică tonul uterului gravid. Barbituricele penetrează bariera placentară, iar efectul lor asupra fătului depinde de doza administrată. Într-o doză de inducție de 6 mg / kg într-o secțiune cezariană, sodiul thiopental nu afectează negativ fătul. Dar într-o doză de 8 mg / kg există o depresie a activității vitale a fătului. O cantitate limitată de barbiturice din creier fetal se datorează distribuției rapide a corpului mamei lor, circulația placentară, clearance-ul hepatic al fătului, precum și cultivarea de droguri de sange fetale. Utilizarea de sodiu thiopental este considerată sigură pentru făt dacă este recuperată în 10 minute după inducție. T1 / 2 tiopental de sodiu la nou-născuți după mama în timpul administrării prin cezariana variază de la 11 la 43 de ore, urmată de utilizarea tiopental de sodiu mai puțin inhibarea CNS funcții nou-născuților decât inducerea midazolam, dar mai mare decât atunci când se utilizează ketamină .; Volumul de distribuție al modificărilor sodiu tiopental deja la 7-13 săptămâni de gestație, și în ciuda creșterii SV, necesitatea Barbituricele gestante redus cu aproximativ 20%. Utilizarea barbituricelor la mamele care alăptează necesită prudență;
• patologie intracraniană. Barbituricele sunt utilizate pe scară largă în neurochirurgie și neuroanesthesiologie datorită efectului lor benefic asupra MK, CPR, PMO, ICP și a activității anticonvulsivante. Methohexital nu trebuie utilizat la pacienții cu epilepsie;
• anestezie pe bază de ambulatoriu. După o singură doză de metohexital în bolus, trezirea se produce mai repede decât după administrarea de sodiu thiopental. În ciuda acestui fapt, recuperarea testelor psihofiziologice și a imaginilor EEG cu methohexital este mai lent decât cu sodiul thiopental. Aceasta este baza pentru recomandarea pacienților de a se abține timp de 24 de ore după anestezia generală.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]