Benzodiazepine

Termenul „benzodiazepine” reflectă afilierea chimică cu medicamentele cu structură 5-aril-1,4-benzodiazepină, apărute ca urmare a combinării unui inel benzenic într-o diazepină cu șapte membri. Diverse benzodiazepine și-au găsit aplicații largi în medicină. Trei medicamente au fost bine studiate și sunt cele mai utilizate pe scară largă pentru nevoile anesteziologiei în toate țările: midazolam, diazepam și lorazepam.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Benzodiazepinele: locul lor în terapie

În anestezia clinică și terapia intensivă, benzodiazepinele sunt utilizate pentru premedicație, inducerea anesteziei, menținerea acesteia, în scopul sedării în timpul intervențiilor sub anestezie regională și locală, în timpul diferitelor proceduri diagnostice (de exemplu, endoscopie, chirurgie endovasculară) și sedare în unitățile de terapie intensivă.

Ca parte a premedicației, benzodiazepinele au înlocuit practic barbituricele și neurolepticele datorită numărului mai mic de efecte adverse. În acest scop, medicamentul este prescris pe cale orală sau intramusculară. Midazolam se distinge prin posibilitatea administrării rectale (avantaj la copii); în plus, nu numai sub formă de comprimate, ci și sub formă de soluție injectabilă poate fi administrată pe cale orală. Efectele anxiolitice și sedative sunt cele mai pronunțate și apar mai rapid atunci când se utilizează midazolam. În cazul lorazepamului, dezvoltarea efectelor are loc mai lent. Trebuie ținut cont de faptul că 10 mg de diazepam sunt echivalente cu 1-2 mg de lorazepam sau 3-5 mg de midazolam.

Benzodiazepinele sunt utilizate pe scară largă pentru a asigura sedarea conștientă în timpul anesteziei regionale și locale. Printre proprietățile deosebit de dorite se numără anxioliza, amnezia și creșterea pragului convulsivant pentru anestezicele locale. Benzodiazepinele trebuie titrate pentru a obține o sedare adecvată sau o dizartrie. Acest lucru se realizează prin administrarea unei doze de încărcare urmată de injecții repetate în bolus sau perfuzie continuă. Nu există întotdeauna o corespondență între nivelul de sedare și amnezie (apariția stării de veghe și lipsa memoriei acesteia) cauzate de toate benzodiazepinele. Însă durata amneziei este deosebit de imprevizibilă în cazul lorazepamului.

Per total, printre alte medicamente sedative-hipnotice, benzodiazepinele oferă cel mai bun grad de sedare și amnezie.

În secția de terapie intensivă, benzodiazepinele sunt utilizate pentru a obține sedarea conștientă și sedarea profundă pentru a sincroniza respirația pacientului cu ventilatorul din secția de terapie intensivă. Benzodiazepinele sunt, de asemenea, utilizate pentru a preveni și trata convulsiile și delirul.

Instalarea rapidă a efectului și absența complicațiilor venoase fac ca midazolam să fie preferabil altor benzodiazepine pentru inducerea anesteziei generale. Cu toate acestea, în ceea ce privește viteza de instalare a somnului, midazolam este inferior hipnoticelor din alte grupuri, cum ar fi tiopentalul sodic și propofolul. Viteza de acțiune a benzodiazepinelor este afectată de doza utilizată, viteza de administrare, calitatea premedicației, vârstă și starea fizică generală, precum și de asocierea cu alte medicamente. De obicei, doza de inducție este redusă cu 20% sau mai mult la pacienții cu vârsta peste 55 de ani și la pacienții cu risc crescut de complicații (ASA (Asociația Americană a Anesteziștilor) clasa III și superioară). O combinație rațională a două sau mai multe anestezice (coinducție) reduce cantitatea fiecărui medicament administrat. În intervențiile pe termen scurt, administrarea dozelor de inducție de benzodiazepine nu este pe deplin justificată, deoarece aceasta prelungește timpul de trezire.

Benzodiazepinele sunt capabile în unele cazuri să protejeze creierul de hipoxie și sunt utilizate în afecțiuni critice. Midazolam demonstrează cea mai mare eficacitate în acest caz, deși este inferior barbituricelor.

Antagonistul receptorilor benzodiazepinici flumazenil este utilizat în anesteziologie în scopuri terapeutice - pentru a elimina efectele agoniștilor receptorilor benzodiazepinici după intervenții chirurgicale și proceduri diagnostice. În acest caz, elimină somnul, sedarea și depresia respiratorie mai activ decât amnezia. Medicamentul trebuie administrat intravenos prin titrare până la obținerea efectului dorit. Este important de reținut că benzodiazepinele mai puternice vor necesita doze mai mari. În plus, din cauza probabilității de resedare, benzodiazepinele cu acțiune prelungită pot necesita doze repetate sau perfuzii cu flumazenil. Utilizarea flumazenilului pentru neutralizarea efectelor BD nu oferă motive pentru a permite pacienților să conducă un vehicul.

O altă utilizare a flumazenilului este diagnostică. Se administrează pentru diagnosticul diferențial al unei posibile intoxicații cu benzodiazepine. În acest caz, dacă gradul de sedare nu scade, sunt cel mai probabile alte cauze ale depresiei SNC.

Când se efectuează sedare prelungită cu benzodiazepine, flumazenilul poate fi utilizat pentru a crea o „fereastră de diagnostic”.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Benzodiazepinele au numeroase proprietăți dezirabile pentru anesteziști. La nivelul sistemului nervos central, acestea au diverse efecte farmacologice, dintre care cele mai importante sunt sedative, anxiolitice (reducerea anxietății), hipnotice, anticonvulsivante, miorelaxante și amnestice (amnezie anterogradă).

Benzodiazepinele își exercită toate efectele farmacologice prin facilitarea acțiunii GABA, principalul neurotransmițător inhibitor din SNC, care contrabalansează efectul neurotransmițătorilor activatori. Descoperirea receptorului benzodiazepinelor în anii 1970 a explicat în mare măsură mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor asupra SNC. Unul dintre cei doi receptori GABA, complexul pentametric al receptorului GABA, este o macromoleculă mare și conține subdiviziuni proteice (alfa, beta și gamma) care includ diverse situsuri de legare a ligandului pentru GABA, benzodiazepine, barbiturice și alcool. Au fost descoperite mai multe subunități diferite de același tip (șase a diferite, patru beta și trei gamma) cu abilități diferite de a forma un canal de clorură. Structura receptorilor din diferite părți ale SNC poate fi diferită (de exemplu, alfa1, beta și gamma2 sau alfa3, beta1 și gamma2), ceea ce determină proprietăți farmacologice diferite. Pentru afinitate față de BD, receptorul trebuie să aibă o subunitate γ2. Există o anumită corespondență structurală între receptorul GABAA și receptorul nicotinic al acetilcolinei.

Prin legarea la situsuri specifice ale complexului receptor GABAA situate pe membrana subsinaptică a neuronului efector, benzodiazepinele întăresc conexiunea receptorului cu GABA, ceea ce crește deschiderea canalelor pentru ionii de clorură. Creșterea pătrunderii ionilor de clorură în celulă duce la hiperpolarizarea membranei postsinaptice și la rezistența neuronilor la excitație. Spre deosebire de barbiturice, care cresc durata deschiderii canalelor ionice, benzodiazepinele cresc frecvența deschiderii acestora.

Efectul benzodiazepinelor depinde în mare măsură de doza medicamentului utilizat. Ordinea de apariție a efectelor centrale este următoarea: efect anticonvulsivant, efect anxiolitic, sedare ușoară, scăderea concentrației, inhibiție intelectuală, amnezie, sedare profundă, relaxare, somn. Se presupune că legarea receptorului benzodiazepinelor cu 20% produce anxioliză, captarea a 30-50% din receptor este însoțită de sedare, iar stimularea a > 60% din receptor este necesară pentru a dezactiva conștiența. Este posibil ca diferența în efectele benzodiazepinelor asupra SNC să fie asociată cu efectul asupra diferitelor subtipuri de receptori și/sau asupra unui număr diferit de receptori ocupați.

De asemenea, este posibil ca efectele anxiolitice, anticonvulsivante și miorelaxante să fie realizate prin intermediul receptorului GABAA, iar efectul hipnotic să fie mediat de modificarea fluxului de ioni de calciu prin canalele dependente de potențial. Somnul este aproape de cel fiziologic, cu fazele sale caracteristice EEG.

Cea mai mare densitate de receptori benzodiazepinici se găsește în cortexul cerebral, hipotalamus, cerebel, hipocampus, bulbul olfactiv, substantia nigra și coliculus inferior; o densitate mai mică se găsește în striat, partea inferioară a trunchiului cerebral și măduva spinării. Gradul de modulare a receptorilor GABA este limitat (așa-numitul „efect marginal” al benzodiazepinelor în raport cu depresia SNC), ceea ce determină siguranța destul de ridicată a utilizării BD. Localizarea predominantă a receptorilor GABA în SNC determină efectele minime ale medicamentelor în afara acestuia (efecte circulatorii minime).

Există trei tipuri de liganzi care acționează asupra receptorului benzodiazepinelor: agoniști, antagoniști și agoniști inverși. Acțiunea agoniștilor (de exemplu, diazepam) este descrisă mai sus. Agoniștii și antagoniștii se leagă de aceleași situsuri (sau de situsuri care se suprapun) pe receptor, formând diverse legături reversibile cu acesta. Antagoniștii (de exemplu, flumazenil) ocupă receptorul, dar nu au activitate proprie și, prin urmare, blochează acțiunea atât a agoniștilor, cât și a agoniștilor inverși. Agoniștii inverși (de exemplu, beta-carbolinele) reduc efectul inhibitor al GABA, ceea ce duce la anxietate și convulsii. Există, de asemenea, agoniști endogeni cu proprietăți asemănătoare benzodiazepinelor.

Benzodiazepinele variază în potența fiecărei acțiuni farmacologice, în funcție de afinitatea, stereospecificitatea și intensitatea legării la receptor. Potența ligandului este determinată de afinitatea sa pentru receptorul benzodiazepinicilor, iar durata efectului este determinată de viteza de eliminare a medicamentului din receptor. Ordinea potenței acțiunii hipnotice a benzodiazepinelor este lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

Majoritatea benzodiazepinelor, spre deosebire de toți ceilalți agenți sedativi-hipnotici, au un antagonist specific al receptorilor - flumazenil. Acesta aparține grupului imidobenzodiazepinelor. Având o similaritate structurală cu principalele benzodiazepine, gruparea fenil din flumazenil este înlocuită cu o grupare carbonil.

Ca antagonist competitiv, flumazenilul nu deplasează agonistul de receptor, ci ocupă receptorul în momentul separării agonistului de acesta. Deoarece perioada de legare ligand-receptor durează până la câteva secunde, are loc o reînnoire dinamică a legării receptorului cu agonistul sau antagonistul. Receptorul este ocupat de ligandul care are o afinitate mai mare pentru receptor și a cărui concentrație este mai mare. Afinitatea flumazenilului pentru receptorul benzodiazepinelor este extrem de mare și o depășește pe cea a agoniștilor, în special a diazepamului. Concentrația medicamentului în zona receptorului este determinată de doza utilizată și de viteza de eliminare a acestuia.

Efect asupra fluxului sanguin cerebral

Gradul de reducere a MC, a PMOa metabolică și reducerea presiunii intracraniene depind de doza de benzodiazepină și este inferior celui de barbiturice. În ciuda unei ușoare creșteri a PaCO2, benzodiazepinele în doze de inducție determină o scădere a MC, dar raportul dintre MC și PMO2 nu se modifică.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Imagine electroencefalografică

Tabloul electroencefalografic în timpul anesteziei cu benzodiazepine este caracterizat prin apariția activității beta ritmice. Nu se observă toleranță la efectele benzodiazepinelor asupra EEG. Spre deosebire de barbiturice și propofol, midazolam nu provoacă un EEG izoelectric.

Când se administrează BD, amplitudinea SSEP-urilor corticale scade, latența potențialului timpuriu este scurtată, iar latența de vârf este prelungită. Midazolam scade, de asemenea, amplitudinea vârfurilor SEP-urilor cu latență medie ale creierului. Alte criterii pentru profunzimea anesteziei cu benzodiazepine pot fi înregistrarea BIS și indicele AAI™ ARX (o versiune îmbunătățită a procesării SEP).

Benzodiazepinele rareori provoacă greață și vărsături. Efectul antiemetic atribuit acestora de unii autori este mic și se datorează mai probabil efectului sedativ.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Efect asupra sistemului cardiovascular

Utilizate singure, benzodiazepinele au un efect moderat asupra sistemului cardiovascular. Atât la subiecții sănătoși, cât și la pacienții cu boli de inimă, modificarea hemodinamică predominantă este o ușoară scădere a tensiunii arteriale din cauza scăderii rezistenței vasculare periferice totale. Frecvența cardiacă, debitul cardiac și presiunea de umplere ventriculară sunt modificate într-o măsură mai mică.

În plus, odată ce medicamentul atinge echilibrul plasmatic, nu există o altă reducere a tensiunii arteriale. Se presupune că un astfel de efect relativ ușor asupra hemodinamicii este asociat cu păstrarea mecanismelor reflexe de protecție, deși baroreflexul se modifică. Efectul asupra tensiunii arteriale depinde de doza de medicament și este cel mai pronunțat în cazul midazolamului. Cu toate acestea, chiar și în doze mari și la pacienții cu intervenții chirurgicale cardiace, hipotensiunea arterială nu este excesivă. Prin reducerea pre- și postsarcinii la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, benzodiazepinele pot chiar crește debitul cardiac.

Situația se schimbă atunci când benzodiazepinele sunt combinate cu opioide. În acest caz, scăderea tensiunii arteriale este mai semnificativă decât în cazul fiecărui medicament în parte, datorită efectului aditiv pronunțat. Este posibil ca un astfel de sinergism să se datoreze unei scăderi a tonusului sistemului nervos simpatic. O depresie hemodinamică mai semnificativă se observă la pacienții cu hipovolemie.

Benzodiazepinele au proprietăți analgezice minore și nu previn reacția la manipulări traumatice, în special la intubația traheală. Utilizarea suplimentară a opioidelor este cel mai bine justificată în astfel de etape.

Efect asupra sistemului respirator

Benzodiazepinele au un efect central asupra respirației și, la fel ca majoritatea anestezicelor intravenoase, cresc nivelul prag de dioxid de carbon pentru stimularea centrului respirator. Rezultatul este o scădere a volumului curent (VT) și a volumului respirator minut (VM). Rata de dezvoltare a depresiei respiratorii și gradul de severitate a acesteia sunt mai mari în cazul midazolamului. În plus, administrarea mai rapidă a medicamentului duce la o dezvoltare mai rapidă a depresiei respiratorii. Depresia respiratorie este mai pronunțată și durează mai mult la pacienții cu BPOC. Lorazepamul deprimă respirația într-o măsură mai mică decât midazolam și diazepam, dar în combinație cu opioide, toate benzodiazepinele au un efect depresiv sinergic asupra sistemului respirator. Benzodiazepinele suprimă reflexul de înghițire și activitatea reflexă a tractului respirator superior. Ca și alte hipnotice, benzodiazepinele pot provoca stop respirator. Probabilitatea de apnee depinde de doza de benzodiazepină utilizată și de combinația cu alte medicamente (opioide). În plus, frecvența și severitatea depresiei respiratorii cresc în bolile debilitante și la pacienții vârstnici. Există dovezi ale unui ușor efect sinergic asupra respirației între midazolam și anestezicele locale administrate subarahnoidian.

Efect asupra tractului gastrointestinal

Benzodiazepinele nu au efecte adverse asupra tractului gastrointestinal, inclusiv atunci când sunt administrate oral și rectal (midazolam). Nu provoacă inducție a enzimelor hepatice.

Există dovezi ale scăderii secreției nocturne de suc gastric și ale motilității intestinale mai lente în cazul administrării de diazepam și midazolam, dar aceste manifestări sunt probabile în cazul utilizării prelungite a medicamentului. În cazuri rare, pot apărea greață, vărsături, sughiț și uscăciune a gurii în cazul administrării orale de benzodiazepine.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Efect asupra răspunsului endocrin

Există dovezi că benzodiazepinele reduc nivelurile de catecolamine (cortizol). Această proprietate nu este aceeași pentru toate benzodiazepinele. Se crede că capacitatea crescută a alprazolamului de a suprima secreția de hormon adrenocorticotrop (ACTH) și cortizol contribuie la eficacitatea sa pronunțată în tratamentul sindroamelor depresive.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Efect asupra transmiterii neuromusculare

Benzodiazepinele nu au un efect direct asupra transmiterii neuromusculare. Efectul lor miorelaxant apare la nivelul interneuronilor măduvei spinării, nu la periferie. Cu toate acestea, severitatea relaxării musculare cauzate de benzodiazepine este insuficientă pentru efectuarea intervențiilor chirurgicale. Benzodiazepinele nu determină modul de administrare a relaxantelor, deși pot potența efectul acestora într-o oarecare măsură. În experimentele pe animale, doze mari de benzodiazepine au suprimat conducerea impulsurilor de-a lungul joncțiunii neuromusculare.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Alte efecte

Benzodiazepinele cresc pragul convulsivant primar (important atunci când se utilizează anestezice locale) și sunt capabile într-o oarecare măsură să protejeze creierul de hipoxie.

Toleranţă

Administrarea pe termen lung a benzodiazepinelor determină o scădere a eficacității acestora. Mecanismul dezvoltării toleranței nu este pe deplin înțeles, dar se sugerează că expunerea prelungită la benzodiazepine determină o scădere a legării la receptorul GABAA. Aceasta explică necesitatea utilizării unor doze mai mari de benzodiazepine pentru anestezie la pacienții care le iau de mult timp.

Toleranța marcată la benzodiazepine este tipică dependenților de droguri. Este de așteptat să apară la pacienții cu arsuri care își schimbă frecvent pansamentele sub anestezie. În general, toleranța la benzodiazepine este mai puțin probabilă decât la barbiturice.

Farmacocinetică

În funcție de durata eliminării din organism, benzodiazepinele sunt împărțite în 3 grupe. Medicamentele cu un T1/2 lung (> 24 h) includ clordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam, alprazolam. Oxazepamul, lorazepam, flunitrazepam au o durată medie de eliminare (T1/2 de la 5 la 24 h). Midazolam, triazolam și temazepam au cel mai scurt T1/2 (< 5 h).

Benzodiazepinele pot fi administrate oral, rectal, intramuscular sau intravenos.

Toate benzodiazepinele sunt compuși liposolubili. Administrate oral sub formă de comprimate, acestea sunt bine și complet absorbite, în principal în duoden. Biodisponibilitatea lor este de 70-90%. Midazolam sub formă de soluție injectabilă este bine absorbit din tractul gastrointestinal atunci când este administrat oral, ceea ce este important în practica pediatrică. Midazolam este absorbit rapid atunci când este administrat rectal și atinge concentrația plasmatică maximă în 30 de minute. Biodisponibilitatea sa pe această cale de administrare se apropie de 50%.

Cu excepția lorazepamului și midazolamului, absorbția benzodiazepinelor din țesutul muscular este incompletă și inegală și, din cauza necesității utilizării unui solvent, este asociată cu dezvoltarea de reacții locale atunci când sunt administrate intramuscular.

În practica anesteziologiei și terapiei intensive, este preferabilă administrarea intravenoasă a benzodiazepinelor. Diazepamul și lorazepamul sunt insolubile în apă. Ca solvent se utilizează propilen glicol, care este responsabil pentru reacțiile locale la administrarea medicamentului. Inelul imidazolic al midazolamului îi conferă stabilitate în soluție, metabolism rapid, cea mai mare solubilitate lipidică și solubilitate în apă la pH scăzut. Midazolam este preparat special într-un tampon acid cu un pH de 3,5, deoarece deschiderea inelului imidazolic depinde de pH: la pH < 4, inelul este deschis și medicamentul este solubil în apă, la pH > 4 (valori fiziologice), inelul se închide și medicamentul devine solubil în lipide. Solubilitatea în apă a midazolamului nu necesită utilizarea unui solvent organic, ceea ce provoacă durere la administrare intravenoasă și previne absorbția la administrare intramusculară. În circulația sistemică, benzodiazepinele, cu excepția flumazenilului, sunt puternic legate de proteinele plasmatice (80-99%). Moleculele de benzodiazepină sunt relativ mici și foarte solubile în lipide la pH fiziologic. Aceasta explică volumul lor de distribuție relativ mare și efectul rapid asupra sistemului nervos central. Concentrațiile maxime ale medicamentului (Cmax) în circulația sistemică sunt atinse după 1-2 ore. Datorită solubilității lor mai mari în grăsimi, midazolam și diazepam au un debut de acțiune mai rapid decât lorazepam atunci când sunt administrate intravenos. Cu toate acestea, rata de stabilire a concentrației de echilibru a midazolamului în zona efectoare a creierului este semnificativ inferioară celei a tiopentalului sodic și propofolului. Debutul și durata de acțiune a unei doze unice în bolus de benzodiazepine depind de solubilitatea lor în grăsimi.

La fel ca debutul acțiunii, durata efectului este, de asemenea, legată de solubilitatea lipidică și de concentrația plasmatică a medicamentului. Legarea benzodiazepinelor de proteinele plasmatice este paralelă cu solubilitatea lor lipidică, adică o solubilitate lipidică ridicată crește legarea de proteine. Legarea ridicată de proteine limitează eficacitatea hemodializei în supradozajul cu diazepam.

T1/2 lung în faza de eliminare a diazepamului se explică prin volumul său mare de distribuție și extracția lentă în ficat. Beta T1/2 mai scurtă a lorazepamului, comparativ cu diazepamul, se explică prin solubilitatea lipidică mai mică și volumul său de distribuție mai mic. În ciuda solubilității lipidice ridicate și a volumului mare de distribuție, midazolam are cel mai scurt beta T1/2, deoarece este extras de ficat la o rată mai mare decât alte benzodiazepine.

T1/2 al benzodiazepinelor la copii (cu excepția sugarilor) este oarecum mai scurt. La pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență hepatică (inclusiv cu insuficiență hepatică congestivă), T1/2 poate crește semnificativ. Creșterea T1/2 este deosebit de semnificativă (de până la 6 ori chiar și pentru midazolam) la concentrații mari de echilibru ale benzodiazepinei create în timpul perfuziei continue pentru sedare. Volumul de distribuție este crescut la pacienții obezi.

La începutul IR, concentrația de benzodiazepină în plasmă scade, iar după finalizarea acesteia, crește. Astfel de modificări sunt asociate cu redistribuirea compoziției fluidului din aparat în țesuturi, o modificare a proporției fracției de medicament care nu se leagă de proteine. Drept urmare, T1/2 al benzodiazepinelor după procedura IR este prelungit.

Eliminarea benzodiazepinelor depinde în mare măsură de rata de biotransformare care are loc în ficat. Benzodiazepinele sunt metabolizate prin două căi principale: oxidarea microsomală (N-dealchilare sau hidroxilare alifatică) sau conjugarea pentru a forma glucuronide mai solubile în apă. Predominanța uneia dintre căile de biotransformare este importantă clinic, deoarece procesele oxidative pot fi modificate de factori externi (de exemplu, vârsta, bolile hepatice, acțiunea altor medicamente), în timp ce conjugarea este mai puțin dependentă de acești factori.

Datorită prezenței inelului imidazolic, midazolam se oxidează mai rapid decât altele și are un clearance hepatic mai mare în comparație cu diazepamul. Vârsta scade, iar fumatul crește clearance-ul hepatic al diazepamului. În cazul midazolamului, acești factori nu sunt semnificativi, dar clearance-ul său crește odată cu abuzul de alcool. Inhibarea funcției enzimelor oxidative (de exemplu, cimetidina) reduce clearance-ul diazepamului, dar nu afectează conversia lorazepamului. Clearance-ul hepatic al midazolamului este de 5 ori mai mare decât cel al lorazepamului și de 10 ori mai mare decât cel al diazepamului. Clearance-ul hepatic al midazolamului este inhibat de fentanil, deoarece metabolismul său este, de asemenea, asociat cu participarea izoenzimelor citocromului P450. Trebuie avut în vedere faptul că mulți factori afectează activitatea enzimelor, inclusiv hipoxia, mediatorii inflamatori, astfel încât eliminarea midazolamului la pacienții din unitatea de terapie intensivă devine puțin previzibilă. Există, de asemenea, dovezi ale caracteristicilor genetice rasiale ale metabolismului benzodiazepinelor, în special o scădere a clearance-ului hepatic al diazepamului la asiatici.

Metaboliții benzodiazepinelor au activități farmacologice diferite și pot provoca un efect prelungit în cazul utilizării pe termen lung. Lorazepamul formează cinci metaboliți, dintre care doar principalul se leagă de glucuronidă, este inactiv metabolic și se excretă rapid în urină. Diazepamul are trei metaboliți activi: desmetildiazepam, oxazepam și temazepam. Desmetildiazepamul este metabolizat semnificativ mai mult decât oxazepamul și temazepamul și are doar puțin inferioară potență față de diazepam. T1/2 este de 80-100 de ore, motiv pentru care determină durata totală de acțiune a diazepamului. Administrat oral, până la 90% din diazepam este excretat prin rinichi sub formă de glucuronidă, până la 10% - prin fecale și doar aproximativ 2% este excretat neschimbat în urină. Flunitrazepamul este oxidat în trei metaboliți activi, principalul fiind demetilflunitrazepamul. Principalul metabolit al midazolamului, alfa-hidroximetilmidazolam (alfa-hidroximidazolam), are 20-30% din activitatea precursorului său. Se conjugă rapid și 60-80% este excretat în urină în decurs de 24 de ore. Ceilalți doi metaboliți se găsesc în cantități mici. La pacienții cu funcție renală și hepatică normală, semnificația metaboliților midazolamului este scăzută.

Deoarece modificarea concentrației de benzodiazepine în sânge nu corespunde cineticii de ordinul întâi, T1/2 sensibil la context trebuie utilizat ca ghid la administrarea acestora prin perfuzie. Din figură este clar că acumularea de diazepam este de așa natură încât, după o perfuzie scurtă, T1/2 crește de câteva ori. Momentul de încetare a efectului poate fi prezis aproximativ doar prin perfuzie cu midazolam.

Recent, au fost studiate posibilitățile de aplicare clinică a doi agoniști ai receptorilor benzodiazepinici - RO 48-6791 și RO 48-8684, care au un volum de distribuție și un clearance mai mari în comparație cu midazolam. Prin urmare, recuperarea după anestezie are loc mai rapid (de aproximativ 2 ori). Apariția unor astfel de medicamente va apropia benzodiazepinele de propofol în ceea ce privește viteza de dezvoltare și sfârșitul acțiunii. Într-un viitor mai îndepărtat - crearea de benzodiazepine care sunt metabolizate rapid de esterazele sanguine.

Antagonistul specific al receptorilor benzodiazepinici, flumazenilul, este solubil atât în grăsimi, cât și în apă, permițându-i să fie eliberat sub formă de soluție apoasă. Este posibil ca legarea relativ scăzută de proteinele plasmatice să contribuie la debutul rapid al acțiunii flumazenilului. Flumazenilul are cel mai scurt T1/2 și cel mai mare clearance. Această caracteristică farmacocinetică explică posibilitatea resedării cu o doză relativ mare de agonist administrat, cu un T1/2 lung - T1/2 este mai variabil la copiii cu vârsta peste 1 an (de la 20 la 75 de minute), dar este în general mai scurt decât la adulți.

Flumazenilul este metabolizat aproape în întregime în ficat. Detaliile metabolismului nu sunt încă pe deplin înțelese. Se crede că metaboliții flumazenilului (N-desmetilflumazenil, acid N-desmetilflumazenilic și acid flumazenilic) formează glucuronidele corespunzătoare, care sunt excretate în urină. Există, de asemenea, dovezi ale metabolizării finale a flumazenilului în acid carbonic farmacologic neutru. Clearance-ul total al flumazenilului se apropie de viteza fluxului sanguin hepatic. Metabolismul și eliminarea sa sunt mai lente la pacienții cu insuficiență hepatică. Agoniștii și antagoniștii receptorilor benzodiazepinici nu își afectează reciproc farmacocinetica.

Dependența de benzodiazepine și sindromul de sevraj

Benzodiazepinele, chiar și în doze terapeutice, pot cauza dependență, evidențiată de apariția simptomelor fizice și psihologice după reducerea dozei sau întreruperea consumului de droguri. Simptomele de dependență se pot dezvolta după 6 luni sau mai mult de utilizare a benzodiazepinelor slabe prescrise în mod obișnuit. Severitatea manifestărilor dependenței și a sindromului de sevraj este semnificativ inferioară celei asociate cu alte medicamente psihotrope (de exemplu, opioide și barbiturice).

Simptomele de sevraj includ de obicei iritabilitate, insomnie, tremor, pierderea poftei de mâncare, transpirații și confuzie. Momentul dezvoltării sindromului de sevraj corespunde duratei T1/2 a medicamentului. Simptomele de sevraj apar de obicei în decurs de 1-2 zile pentru medicamentele cu acțiune scurtă și în decurs de 2-5 zile (uneori până la câteva săptămâni) pentru medicamentele cu acțiune lungă. La pacienții cu epilepsie, întreruperea bruscă a benzodiazepinelor poate duce la convulsii.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Efectele farmacologice ale flumazenilului

Flumazenilul are efecte farmacologice slabe asupra sistemului nervos central. Nu afectează EEG-ul și metabolismul cerebral. Ordinea de eliminare a efectelor benzodiazepinelor este inversă ordinii de debut a acestora. Efectul hipnotic și sedativ al benzodiazepinelor după administrare intravenoasă este eliminat rapid (în 1-2 minute).

Flumazenilul nu provoacă depresie respiratorie, nu afectează circulația sângelui nici măcar în doze mari și la pacienții cu boli coronariene. Este extrem de important să nu provoace hiperdinamie (ca naloxona) și să nu crească nivelul catecolaminelor. Efectul său asupra receptorilor benzodiazepinici este selectiv, deci nu elimină analgezia și depresia respiratorie cauzate de opioide, nu modifică MAC-ul anestezicelor volatile, nu afectează efectele barbituricelor și etanolului.

Contraindicații pentru utilizarea benzodiazepinelor

Contraindicațiile pentru utilizarea benzodiazepinelor sunt intoleranța individuală sau hipersensibilitatea la componentele formei farmaceutice, în special la propilen glicol. În anesteziologie, majoritatea contraindicațiilor sunt relative. Acestea sunt miastenia, insuficiența hepatică și renală severă, primul trimestru de sarcină, alăptarea și glaucomul cu unghi închis.

Contraindicația pentru utilizarea antagoniștilor receptorilor benzodiazepinici este hipersensibilitatea la flumazenil. Deși nu există dovezi convingătoare ale reacțiilor de sevraj la administrare, flumazenilul nu este recomandat în situațiile în care benzodiazepinele sunt utilizate în afecțiuni care pot pune viața în pericol (de exemplu, epilepsie, hipertensiune intracraniană, traumatisme cranio-cerebrale). Trebuie utilizat cu precauție în cazurile de supradozaj cu medicamente mixte, când benzodiazepinele „acoperă” efectele toxice ale altor medicamente (de exemplu, antidepresive ciclice).

Un factor care limitează semnificativ utilizarea flumazenilului este costul său ridicat. Disponibilitatea medicamentului poate crește frecvența utilizării benzodiazepinelor, deși nu va afecta siguranța acestora.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Tolerabilitate și efecte secundare

În general, benzodiazepinele sunt medicamente relativ sigure, de exemplu, în comparație cu barbituricele. Midazolam este cel mai bine tolerat.

Spectrul și severitatea efectelor secundare ale benzodiazepinelor depind de scopul, durata utilizării și calea de administrare. În cazul utilizării continue, somnolența și oboseala sunt tipice. Atunci când benzodiazepinele sunt utilizate pentru sedare, inducerea sau menținerea anesteziei, acestea pot provoca depresie respiratorie, amnezie postoperatorie severă și prelungită, sedare. Aceste efecte reziduale pot fi eliminate prin administrare de flumazenil. Depresia respiratorie este eliminată prin suport respirator și/sau administrarea de flumazenil. Depresia circulatorie necesită rareori măsuri specifice.

Reacțiile adverse semnificative ale diazepamului și lorazepamului includ iritația venoasă și tromboflebita întârziată, care se datorează solubilității reduse în apă a medicamentului și utilizării solvenților. Din același motiv, benzodiazepinele insolubile în apă nu trebuie injectate într-o arteră. În funcție de severitatea efectului iritant local, benzodiazepinele sunt aranjate în următoarea ordine:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Acest efect secundar poate fi redus prin diluarea suficientă a medicamentului, administrarea medicamentului în vene mari sau reducerea vitezei de administrare a medicamentului. Încorporarea diazepamului în forma farmaceutică ca solvent pentru emulsia de grăsime reduce, de asemenea, efectul său iritant. Injectarea intraarterială accidentală (în special, flunitrazepam) poate duce la necroză.

Un avantaj important al utilizării benzodiazepinelor (în special midazolam) este riscul scăzut de reacții alergice.

În cazuri rare, sunt posibile reacții paradoxale (excitație, activitate excesivă, agresivitate, pregătire pentru convulsii, halucinații, insomnie) la utilizarea benzodiazepinelor.

Benzodiazepinele nu au efecte embriotoxice, teratogene sau mutagene. Toate celelalte efecte toxice sunt asociate cu supradozajul.

Siguranța flumazenilului depășește cea a agoniștilor LS. Este bine tolerat de pacienții de toate grupele de vârstă, nu are efect iritant local. În doze de 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru utilizare clinică, nu provoacă efect agonist. Flumazenilul nu provoacă reacții toxice la animale, deși efectul asupra fătului uman nu a fost stabilit.

Interacţiune

Benzodiazepinele interacționează cu diverse grupuri de medicamente utilizate atât pentru intervenții chirurgicale, cât și pentru tratarea bolilor subiacente și concomitente.

Combinații favorabile

Utilizarea combinată a benzodiazepinelor și a altor medicamente anestezice este în mare măsură benefică, deoarece sinergismul lor permite o reducere a cantității fiecărui medicament în parte și, prin urmare, o reducere a efectelor secundare ale acestora. În plus, sunt posibile economii semnificative la medicamentele scumpe fără a deteriora calitatea anesteziei.

Adesea, utilizarea diazepamului pentru premedicație nu oferă efectul dorit. Prin urmare, este recomandabil să se combine cu alte medicamente. Calitatea premedicației determină în mare măsură numărul de agenți de inducție administrați și, prin urmare, probabilitatea apariției efectelor secundare.

Benzodiazepinele reduc nevoia de opioide, barbiturice, propofol. Acestea neutralizează efectele adverse ale ketaminei (psihomimetic), acidului gama-hidroxibutiric (GHB) și etomidatului (mioclonie). Toate acestea servesc drept bază pentru utilizarea combinațiilor raționale ale acestor medicamente pentru a realiza conducerea. În etapa de menținere a anesteziei, astfel de combinații oferă o stabilitate mai mare a anesteziei și reduc, de asemenea, timpul de trezire. Midazolam reduce MAC-ul anestezicelor volatile (în special, halotan) cu 30%.

[ 60 ], [ 61 ]

Combinații care necesită o atenție specială

Efectul sedativ-hipnotic al benzodiazepinelor este amplificat de utilizarea combinată a medicamentelor care provoacă depresie a SNC (alte somnifere, sedative, anticonvulsivante, neuroleptice, antidepresive). Analgezicele narcotice și alcoolul, în plus, cresc deprimarea respirației și a circulației sanguine (scădere mai pronunțată a OPSS și a TA).

Eliminarea majorității benzodiazepinelor și a metaboliților lor activi este prelungită de unii inhibitori ai enzimelor hepatice (eritromicină, cimetidină, omeprazol, verapamil, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, fluconazol). Cimetidina nu modifică metabolismul midazolamului, iar alte medicamente din grupele indicate (de exemplu, ranitidină, nitrendipină) sau ciclosporina nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului P450. Valproatul de sodiu deplasează midazolam din legarea sa de proteinele plasmatice și, prin urmare, poate spori efectele acestuia. Analepticele, psihostimulantele și rifampicina pot reduce activitatea diazepamului prin accelerarea metabolismului său. Scopolamina sporește sedarea și provoacă halucinații atunci când este administrată în combinație cu lorazepam.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

Combinații nedorite

Diazepamul nu trebuie amestecat în seringă cu alte medicamente (formează un precipitat). Din același motiv, midazolam este incompatibil cu soluțiile alcaline.

Precauții

În ciuda marjelor largi de siguranță ale benzodiazepinelor, trebuie luate anumite precauții cu privire la următorii factori:

• Vârstă. Sensibilitatea pacienților vârstnici la benzodiazepine, ca și la majoritatea celorlalte medicamente, este mai mare decât cea a pacienților tineri. Acest lucru se explică prin sensibilitatea mai mare a receptorilor SNC, modificările farmacocinetice ale benzodiazepinelor legate de vârstă (modificări ale legării de proteine, scăderea fluxului sanguin hepatic, a metabolismului și a excreției). Prin urmare, dozele de benzodiazepine pentru premedicație și anestezie trebuie reduse semnificativ. Modificările legate de vârstă au un efect mai mic asupra glucuronidației decât asupra căii oxidative a metabolismului benzodiazepinelor. Prin urmare, la vârstnici, este preferabil să se utilizeze midazolam și lorazepam, care sunt supuse glucuronidației în ficat, decât diazepam, care este metabolizat prin oxidare. La prescrierea premedicației, este important să se țină cont de faptul că midazolam la vârstnici poate provoca rapid depresie respiratorie;
• durata intervenției. Durata diferită de acțiune a benzodiazepinelor sugerează o abordare diferențiată a alegerii lor pentru intervenții pe termen scurt (alegerea midazolamului, în special pentru proceduri diagnostice) și, evident, operații de lungă durată (orice benzodiazepine), inclusiv cu ventilație artificială prelungită a plămânilor (ALV) așteptată;
• boli respiratorii concomitente. Deprimarea respiratorie la prescrierea benzodiazepinelor la pacienții cu BPOC este mai pronunțată ca grad și durată, în special atunci când este utilizată în combinație cu opioide. Se recomandă prudență la prescrierea benzodiazepinelor ca parte a premedicației la pacienții cu sindrom de apnee în somn;
• Boli hepatice concomitente. Datorită faptului că benzodiazepinele sunt aproape complet biotransformate în ficat, afectarea severă a sistemelor enzimatice microsomale și scăderea fluxului sanguin hepatic (de exemplu, în ciroză) încetinesc metabolismul medicamentului (oxidare, dar nu și glucuronidare). În plus, proporția fracției libere de benzodiazepine din plasmă și volumul de distribuție al medicamentului cresc. T1/2 al diazepamului poate crește de 5 ori. Efectul sedativ al benzodiazepinelor este în principal amplificat și prelungit. De asemenea, trebuie luat în considerare faptul că, dacă o singură administrare în bolus de benzodiazepine nu este însoțită de modificări semnificative ale farmacocineticii, atunci în cazul administrărilor repetate sau al perfuziilor prelungite, aceste modificări farmacocinetice se pot manifesta clinic. La pacienții care abuzează de alcool și droguri, se poate dezvolta toleranță la benzodiazepine și reacții de excitație paradoxale. Dimpotrivă, la persoanele intoxicate, efectul medicamentului este cel mai probabil să fie amplificat;
• Bolile renale însoțite de hiperproteinurie cresc fracția liberă de benzodiazepine și, prin urmare, pot spori efectul acestora. Aceasta este baza pentru titrarea dozei de medicament până la efectul dorit. În insuficiența renală, utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor duce de obicei la acumularea medicamentului și a metaboliților lor activi. Prin urmare, odată cu creșterea duratei sedării, doza totală administrată trebuie redusă și schema de dozare trebuie modificată. Insuficiența renală nu afectează T1/2, volumul de distribuție și clearance-ul renal al midazolamului;
• ameliorarea durerii în timpul nașterii, efecte asupra fătului. Midazolam și flunitrazepam traversează placenta și se găsesc, de asemenea, în cantități mici în laptele matern. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea lor în primul trimestru de sarcină și utilizarea în doze mari în timpul nașterii și în timpul alăptării;
• Patologie intracraniană. Depresia respiratorie sub influența benzodiazepinelor cu dezvoltarea hipercapniei duce la dilatarea vaselor cerebrale și la o creștere a PIC, ceea ce nu este recomandat pacienților cu leziuni intracraniene ocupante de spațiu;
• anestezie ambulatorie.

Atunci când se utilizează benzodiazepinele pentru anestezie în regim ambulatoriu, criteriile de externare în condiții de siguranță trebuie evaluate cu atenție, iar pacienții trebuie sfătuiți să se abțină de la conducerea vehiculelor.

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]