Tulburări de anxietate

În prezent, opinia larg acceptată este că tulburările de anxietate reprezintă un grup de stări apropiate, dar în același timp, de condiții psihopatologice diferite. Aceasta se reflectă în relativ mici modificări în clasificarea de bază a tulburărilor de anxietate, care au fost introduse în a patra revizuire a „Ghidului pentru statisticile de sănătate mintală diagnosticul și» (Manualul de diagnostic si statistica a tulburarilor psihice - DSM), nici o comparație cu a treia revizuire a DSM. Conform DSM-W, la primar „tulburări de anxietate“ clasificate nouă state: tulburarea de panică cu agorafobie și fără agorafobie; agorafobie fără tulburări de panică; fobii specifice; fobia socială; tulburare obsesiv-compulsiva; stres post-traumatic; tulburare de stres acut și tulburare de anxietate generalizată.

[1], [2], [3]

Cauze tulburări de anxietate

Cauzele dezvoltării tulburărilor de anxietate sunt complet necunoscute, factori psihici și somatici importanți. Mulți oameni dezvoltă tulburări de anxietate fără declanșatoare clare. Anxietatea poate fi un răspuns la factorii externi de stres, cum ar fi încheierea unor relații importante sau existența unui pericol pentru viață. Unele tulburări medicale sunt ele însele cauza alarmei, cum ar fi hipertiroidism, feocromocitom, hiperadrenocorticismul, insuficiență cardiacă, aritmie, astm și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Alte motive fizice includ utilizarea de droguri; efectele glucocorticoizilor, cocainei, amfetaminelor și chiar cafeinei pot imita tulburările de anxietate. Abolirea alcoolului, a sedativelor și a unor substanțe psihoactive interzise poate fi, de asemenea, îngrijorătoare.

[4], [5]

Patogeneza

Fiecare persoană trăiește periodic frică și anxietate. Frica este un răspuns emoțional, somat și comportamental la o amenințare externă direct recunoscută (de exemplu, un atac sau riscul unui accident de mașină). Anxietatea este o stare emoțională neplăcută de nervozitate și anxietate; cauzele sale nu sunt la fel de evidente ca în frică.

Anxietatea este mai puțin legată de timp cu o amenințare, poate anticipa o amenințare sau poate persista după ce pericolul dispare sau se manifestă în absența unei anumite amenințări. Anxietatea este adesea însoțită de schimbări somatice și comportament similar cu cel al fricii.

Un anumit grad de anxietate este adaptabil, vă permite să pregătiți și să îmbunătățiți nivelul de funcționare al corpului, ceea ce permite unei persoane să fie mai atentă în situații potențial periculoase. Cu toate acestea, depășirea unui anumit nivel, anxietatea provoacă disfuncționalități și primejdie marcată. În această situație, anxietatea este dezadaptativă și este văzută ca o tulburare.

Anxietatea are loc cu diferite boli mentale și fizice, dar cu unele dintre ele este simptomul dominant. Tulburările de anxietate sunt mai frecvente decât alte tipuri de patologie mintală. Cu toate acestea, uneori nu sunt recunoscute și, ca o consecință, nu sunt tratate. Anxietatea cronică neadaptabilă care rămâne netratată poate agrava sau împiedica tratamentul unui număr de boli somatice.

În literatura medicală, termenul "anxietate" este înțeles ca frică sau frică excesivă în raport cu o situație specifică a vieții. Astfel, gradul extrem de teamă sau îngrijorare sunt definite ca „anxietatea patologică“, în cazul în care acestea sunt niveluri inadecvate ale dezvoltării umane - de exemplu, teama de a părăsi casa în circumstanțele senior, sau personale de viață - de exemplu, teama de a pierde locurile de muncă într-o persoană să facă față cu ea. Studiile clinice din ultimii 30 de ani au fost însoțite de o îmbunătățire constantă a noțiunii de structură nosologică a tulburărilor de anxietate. La începutul secolului XX înțelegerea tulburărilor de anxietate a fost destul de vag, dar în cele din urmă locul de tulburări de anxietate într-o varietate de alte tulburări mintale a fost mai clar definite, parțial sub influența studiilor farmacologice.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Simptome tulburări de anxietate

Anxietatea poate să apară brusc, ca o panică, sau să crească treptat în câteva minute, ore și chiar zile. Anxietatea poate dura de la câteva secunde până la câțiva ani, durata mai lungă fiind mai tipică pentru tulburările de anxietate. Anxietatea variază de la anxietate subtilă la panică.

Tulburările de anxietate pot fi însoțite de depresie și există simultan, sau depresia se poate dezvolta mai întâi, iar simptomele tulburării de anxietate pot apărea mai târziu.

Decizia dacă anxietatea este atât de dominantă și pronunțată, ceea ce constituie o tulburare, este determinată de o serie de factori. Medicul evaluează măsura în care determină diagnosticul. Mai întâi, medicul trebuie să afle, pe baza anamnezei, examinarea fizică și testele de laborator adecvate, dacă anxietatea este rezultatul unei boli fizice sau al utilizării substanțelor psihoactive. De asemenea, este necesar să se stabilească dacă anxietatea este un simptom al unei alte tulburări mentale. Dacă nu există alte cauze de anxietate, dacă anxietatea provoacă o suferință semnificativă și perturbe funcționarea, nu trece prin spontan în câteva zile, atunci este probabil să existe o tulburare de anxietate care necesită tratament.

[15], [16], [17]

Diagnostice tulburări de anxietate

Diagnosticul unei anumite tulburări de anxietate se bazează pe simptome și semne caracteristice. Prezența antecedente familiale de tulburări de anxietate (cu exceptia tulburarea de stres acut și post-traumatic) ajuta in diagnosticul, deoarece unii pacienți au o predispoziție genetică pentru tulburările de anxietate la fel ca și cea a familiei, precum și predispoziția generală a tulburărilor de anxietate. Cu toate acestea, unii pacienți pot să apară aceeași tulburare ca și cea a familiilor lor, prin intermediul mecanismului de a învăța de la modele de comportament.

[18], [19],

Tratament tulburări de anxietate

Trebuie accentuată în special importanța diagnosticării condițiilor comorbide. De exemplu, pacienții cu tulburare de anxietate suferă adesea de depresie, numai atunci când sunt recunoscuți și corectați, tratamentul va avea succes. În plus, tulburările de anxietate sunt adesea complicate de formarea dependenței de medicamentele psihotrope, ceea ce necesită o abordare specială a tratamentului. Un alt exemplu: în necomplicate generalizată de droguri tulburare de anxietate de alegere poate fi o benzodiazepină, dar acestea nu sunt eficiente în cazul în care tulburarea de anxietate generalizată combinată cu depresie majoră, și nu sunt recomandate la pacienții care abuzul de substanțe psihotrope.

Selectarea tratamentului tulburărilor de anxietate necesită, de asemenea, luarea în considerare a stării somatice a pacientului. Toți pacienții cu o anxietate recentă trebuie supuși unui examen fizic aprofundat pentru a identifica semnele bolilor somatice sau neurologice care pot provoca simptome de tulburări de anxietate. Este important, alegerea terapiei este, de asemenea, colectate cu atenție istoricul medicamentelor pe care pacientul le ia în prezent și pe care le-a luat în trecut. Dacă bănuiți că există o utilizare necorespunzătoare a medicamentelor psihotrope, aveți nevoie de un test de laborator. De obicei, nu este nevoie să consultați un neurolog, însă examinarea neurologică necesită o examinare neurologică aprofundată atunci când identificați simptomele.

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sunt o clasă unică de medicamente. Înainte de crearea lor în anii 1980, căutarea de noi medicamente pentru tratamentul anxietății, precum și cele mai multe alte tulburări mintale, a fost efectuată empiric - pe baza observațiilor clinice aleatorii. S-au dezvoltat medicamente psihotrope înainte ca SSRI să funcționeze pe mai multe sisteme de neurotransmițători. Dimpotrivă, SSRI s-au creat astfel încât să acționeze selectiv numai asupra zonei de reabsorbție presinaptică a serotoninei în terminile neuronilor serotoninergici. Această alegere a fost predeterminată prin observații care au arătat că proprietatea comună a medicamentelor eficiente în anxietate și depresie este capacitatea de a inhiba recaptarea serotoninei în creier.

Eficacitatea SSRI în terapia anxietății și a depresiei a indicat rolul important al serotoninei în patogeneza acestor afecțiuni. Acest lucru a dus la crearea de noi modele de tulburări psihice la animalele de laborator și a dat o nouă direcție cercetării genetice la om. Eficacitatea SSRI într-o gamă largă de tulburări mintale a stimulat, de asemenea, căutarea similitudinilor și diferențelor în baza neurochimică a anxietății și tulburărilor depresive. În practica clinică, SSRI au câștigat popularitate largă, deoarece combină eficiența ridicată cu o varietate de afecțiuni mentale, cu o bună tolerabilitate și siguranță.

În prezent, există cinci medicamente legate de SSRI: fluoxetină, sertralină, paroxetină, fluvoxamină, citalopram. Al șaselea medicament, zimelidina, a fost retras, deoarece s-au observat mai multe cazuri de sindrom Guillain-Barre. Acest capitol oferă o descriere generală a tuturor celor cinci medicamente ca un singur grup, diferențele individuale în ceea ce privește medicamentele sunt evidențiate numai atunci când sunt de importanță clinică.

Mai multe studii clinice mari controlate, randomizate, au demonstrat eficacitatea SSRI în tratamentul episoadelor acute de diferite tipuri de tulburări de anxietate. Dacă nu luăm în considerare tulburarea obsesiv-compulsivă, atunci cea mai mare experiență cu utilizarea SSRI este acumulată în tulburarea de panică. În această condiție, sa observat eficacitatea fluvoxaminei, paroxetinei, sertralinei, citalopramului. Deși nu există aproape date privind eficacitatea comparativă a diferitelor ISRS, se poate presupune că acestea sunt toate la fel de eficiente în tulburarea de panică. Diferențele dintre preparate se referă în principal la durata perioadei de eliminare și la capacitatea de a interacționa cu alte medicamente. Ultima caracteristică depinde în principal de diferențele de efect asupra enzimelor hepatice care metabolizează medicamentele.

Există doar câteva publicații privind eficacitatea SSRI în alte tulburări de anxietate (în plus față de tulburarea de panică). Două din cele trei studii mici au demonstrat eficacitatea fluvoxaminei și sertralinei în fobia socială, în timp ce paroxetina a dat rezultate mai puțin definitive. Un studiu a arătat eficacitatea fluoxetinei în PTSD și sa dovedit a fi eficientă în urma rănilor la populația civilă, dar nu la veterani ai războaielor. Nu există publicații privind eficacitatea SSRI în tulburarea de anxietate generalizată izolată. Deși datele privind eficacitatea majorității ISRS au fost acumulate în tulburarea de panică, numai pentru paroxetină această indicație este aprobată de FDA.

SSRI s-au dovedit eficiente în tratamentul depresiei majore și a distimiei, care sunt adesea combinate cu tulburări de panică. Mai mult, studiile clinice controlate ale SSRI în tulburările de anxietate nu au exclus întotdeauna pacienții cu simptome afective conjunctive. Prin urmare, rămâne neclar care dintre grupurile de SSRI anxioase sunt mai eficiente: la pacienții cu sau fără depresie comorbidă. Se știe că SSRI-urile sunt capabile să prevină recidiva depresiei majore, dar numai în câteva studii această proprietate a fost studiată în apendicele tulburărilor de anxietate. Cu toate acestea, SSRI-urile sunt prescrise pentru prevenirea recăderilor tulburărilor de anxietate de luni și ani, când s-au dovedit eficiente în tratarea episoadelor acute.

Au fost puține studii comparative directe privind eficacitatea SSRI și a altor medicamente eficiente în tulburările de anxietate. Clinicienii prefera adesea antidepresive SSRI triciclice, inhibitori MAO, și benzodiazepine, deoarece acestea au un profil de efect secundar mai favorabil, ei practic nu provoacă dependență de droguri, nu creează un pericol grav a unei supradoze.

SSRI inhibă reabsorbția serotoninei în capătul presinaptic. Numeroase studii științifice confirmă faptul că acest mecanism este asociat cu efectul antidepresiv. În particular, sa demonstrat că medicamentele care inhibă reabsorbția serotoninei sunt eficiente în modelele de depresie la animale. Rezultatele studiilor privind modelele de anxietate animală au fost mai variabile, dar acest lucru poate fi atribuit insuficienței modelului însuși. De exemplu, rămâne neclar dacă experimentul cu crearea situației de conflict "abordare-evitare" poate servi drept model de tulburare de panică.

Este recunoscută în general că blocarea recaptării serotoninei este în centrul efectului terapeutic al SSRI, dar rămâne neclar modul în care acest mecanism neurochimic conduce la îmbunătățirea clinică. Prin urmare, efectul terapeutic al SSRI, atât la animale experimentale cât și la om, apare abia după multe zile. Se pare că nu poate fi explicată direct prin blocarea capturării inverse, care se dezvoltă imediat. Se presupune că, cu administrarea prelungită a medicamentului, se intensifică efectul neuronilor serotoninergici ai nucleelor de sutură asupra cortexului prefrontal și asupra structurilor limbice. Dar cum acest lucru se referă la reducerea anxietății și a tulburărilor depresive la om rămâne necunoscut.

Principalul avantaj al SSRI asupra altor medicamente este un profil mai favorabil al efectelor secundare. Este deosebit de important ca ISRS să aibă un efect minim asupra sistemului cardiovascular. În contrast, antidepresivele triciclice pot determina anomalii ale conducerii cardiace și o scădere a tensiunii arteriale. Cele mai frecvente efecte secundare ale SSRI includ iritabilitatea și anxietatea, care pot tulbura somnul (mai ales dacă tratamentul începe cu doze mari), precum și cefaleea. Frecvent observate și tulburări gastro-intestinale: greață, constipație, diaree, anorexie. Unul dintre aspectele cele mai neplăcute ale utilizării ISRS este că acestea cauzează adesea disfuncții sexuale la ambele sexe, în special - o scădere a libidoului și a anorgasmiei. Reacțiile adverse rare includ retenție urinară, transpirație, insuficiență vizuală, acatizie, amețeli, oboseală și insuficiență motorie. Ca și alte antidepresive, SSRI pot provoca manie. Deoarece nu s-au efectuat studii comparative directe ale riscului de apariție a maniei prin utilizarea antidepresivelor din diferite grupuri, nu este clar dacă SSRI-urile sunt sau nu mai sigure în acest sens.

Nu există practic contraindicații absolute pentru utilizarea SSRI. Cu toate acestea, acestea trebuie combinate cu prudență cu alte medicamente. SSRI inhibă activitatea diferitelor izoenzime ale citocromului P450, o familie de enzime hepatice care metabolizează multe medicamente. Ca urmare, concentrația în sânge a anumitor medicamente, dacă sunt prescrise împreună cu SSRI, poate atinge niveluri toxice. De exemplu, aceasta se întâmplă cu o combinație de antidepresive triciclice cu fluoxetină sau sertralină, teofilină sau haloperidol cu fluvoxamină, fenitoină cu fluoxetină. Cu toate acestea, ISRS pot fi combinate cu un antidepresiv triciclic, dar sub rezerva monitorizării regulate a concentrației medicamentului triciclic în sânge. În același timp, ar trebui evitate combinațiile de SSRI cu inhibitori MAO din cauza riscului de reacții adverse grave, cum ar fi sindromul serotoninergic. În orice caz, înainte de a numi SSRI, trebuie să fie consultată în publicațiile relevante despre posibilitatea interacțiunii lor cu alte medicamente pe care pacientul le ia.

SSRI nu provoacă complicații grave, chiar dacă doza lor este de cinci sau zece ori mai mare decât doza terapeutică. Deși, în acest caz, adulții pot fi excitați, vomitați, ocazional - convulsii epileptice, nu un singur rezultat letal în cazul unei supradoze de numai un SSRI nu este înregistrat. În același timp, sunt descrise două rezultate fatale, după administrarea de doze mari de fluoxetină (nu mai puțin de 1800 mg) în asociere cu alte medicamente.

Azapirony

Azapirony - clasa de medicamente cu afinitate mare pentru receptorii serotonina 5-HT1A localizate pe corp și în terminațiile neuronilor serotoninergici, precum si in dendritele neuronilor postsinaptici care serotoninergic de contact terminații. Acest grup include trei medicamente: buspironă, gepironă, ipsapironă. Pe modele de anxietate de laborator la animale, azapironele acționează ca benzodiazepinele, deși efectul acestora este mai puțin pronunțat. Se pare că acest efect se datorează faptului că aceștia sunt agoniști parțiali ai receptorilor presinaptici 5-HT1A. Eficacitatea azapironului este de asemenea prezentată în modelele de depresie la animale.

Buspirone este înregistrat ca un medicament pentru tratamentul tulburării de anxietate generalizată. Ca și în cazul SSRI, efectul buspironei în tulburarea de anxietate generalizată se manifestă numai după câteva zile de admitere constantă. Buspirona nu este inferior în ceea ce privește eficacitatea benzodiazepinelor la această boală, deși nu funcționează la fel de rapid ca și ei (Rickels și colab., 1988). Un studiu clinic randomizat a demonstrat eficacitatea buspironei chiar și în depresie severă, în special dacă este însoțită de anxietate severă; Cu toate acestea, validitatea acestor rezultate a fost pusă la îndoială din cauza numărului mare de pacienți care au părăsit studiul. Într-un studiu randomizat, sa demonstrat, de asemenea, că buspirona reduce anxietatea alcoolicilor care suferă de tulburare de anxietate generalizată comorbid după detoxifiere.

În același timp, spre deosebire de ISRS, azapironii, conform mai multor studii, au fost ineficienți în tulburările de panică. Deși există date privind eficacitatea posibilă a azapirononei în fobia socială, nu a fost posibil să se demonstreze acest lucru într-un studiu controlat. Astfel, datele existente indică eficacitatea azapironilor numai cu tulburare de anxietate generalizată. În acest caz, azapironii diferă în mod favorabil de benzodiazepinele - principalul agent terapeutic în această boală - lipsa de toleranță și riscul de dependență de droguri.

Deși punctul de aplicare al azapironelor este cunoscut, rămâne neclar modul în care acest mecanism conduce la un efect terapeutic. Azapirony pot acționa ca agoniști parțiali la receptorii serotoninei postsinaptici 5-HT1A și vgippokampe cortexul prefrontal, precum Autoreceptorii presinapti-cal pe corpurile neuronale serotoninergici. Deoarece efectul azapironilor se dezvoltă în câteva zile, se pare că nu este legat de acțiunea lor directă asupra receptorilor. Studiile pe animale sugerează că efectul anxiolitic al acestor medicamente este asociată cu efectul lor asupra receptorilor presinaptici și efect antidepresiv - cu o acțiune asupra receptorilor postsinaptici.

Azapironii rareori produc efecte secundare. Cel mai important, acestea nu duc la toleranță, dependență de droguri, efecte secundare psihomotorii și cognitive, care sunt caracteristice benzodiazepinelor și cu sindrom de retragere, retragere. Spre deosebire de antidepresivele triciclice, azapironele nu afectează negativ sistemul cardiovascular. Cu toate acestea, atunci când sunt luate, tulburări gastrointestinale, cefalee, uneori anxietate, iritabilitate și tulburări de somn sunt posibile. Aceste reacții adverse sunt rareori atât de pronunțate încât necesită întreruperea tratamentului. Există câteva rapoarte privind dezvoltarea tulburărilor extrapiramidale cu administrarea de azapironi, însă sunt de natură casuistică.

Azapirones trebuie combinat cu prudență cu inhibitori de MAO din cauza riscului de creștere a tensiunii arteriale.

[20], [21], [22], [23], [24],

Antidepresive triciclice

Ca și în cazul majorității altor medicamente care au fost utilizate mult timp, efectul terapeutic al antidepresivelor triciclice în depresie și tulburări de anxietate a fost descoperit întâmplător. Capacitatea acestor medicamente pentru a reduce depresia a fost observate în studiile clinice cu psihoză, și efectele lor benefice în tulburările de anxietate - rezultat empiric încearcă diferite medicamente în încercarea de a ajuta la astfel de pacienți (Carlsson, 1987).

Termenul "antidepresive triciclice" indică structura chimică generală a medicamentelor. Toate acestea sunt alcătuite din două inele de benzen, conectate printr-un inel de separare. În funcție de structura chimică, antidepresivele triciclice sunt împărțite în mai multe grupuri. Astfel, una dintre grupările includ amine terțiare (imipramină, amitriptilină, doxepină și clomipramină), iar celălalt - aminele secundare (desipramina, nortriptilina, protriptilină iamoksapin). Două amine secundare (desipramină și nortriptilină) sunt derivați demetilici ai aminei terțiare (respectiv imipramină și amitriptilină). Deoarece aminele terțiare sunt parțial metabolizate prin demetilare, la pacienții care iau amitriptilină și imipramină, ambele amine terțiare și secundare circulă în sânge. Antidepresivele triciclice în trecut au fost considerate un medicament de alegere pentru o varietate de tulburări de anxietate, dar în prezent acestea sunt utilizate mai rar. Declinul popularității lor nu se datorează faptului că acestea sunt mai puțin eficiente decât noile medicamente, ci mai degrabă pentru că le depășesc cu siguranță. Antidepresivele triciclice sunt încă considerate un tratament foarte eficient pentru diferite tulburări de anxietate.

În tulburarea de panică, antidepresivele triciclice sunt folosite în mod obișnuit. Istoricul aplicării lor a început cu observație clinică - la pacienții care au luat compuși triciclici, a fost observată regresia atacurilor de panică. Ulterior, un număr de cercetători au remarcat eficacitatea acestor medicamente în tulburarea de panică cu și fără agorafobie. Inițial, imipramină a fost utilizată în primul rând pentru tratamentul atacurilor de panică, însă studiile controlate ulterioare au demonstrat, de asemenea, eficacitatea clomipraminei, nortriptilinei și a altor medicamente din acest grup. Studiul eficacității inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei sugereaza ca un efect terapeutic depinde de efectul asupra sistemului serotonergic care - de antidepresive triciclice - în special pronunțat în clomipramina. Totuși, aceasta este probabil o ipoteză prea simplificată. SSRI pot afecta indirect sistemul noradrenergic. Într-adevăr, faptul că desipramină, afectând în principal transmiterea noradrenergică este eficient pentru tulburarea de panică, confirmă faptul că efectul terapeutic în această stare poate fi obținută prin acționarea pe ambele sisteme noradrenergice și serotoninergici.

In studiile inițiale Klein a subliniat diferentele farmacologice dintre tulburarea de panica receptive la antidepresive triciclice, dar nu și pe benzodiazepine și tulburarea de anxietate generalizată, în care o benzodiazepină eficace, dar nu și antidepresive triciclice. Recent, cu toate acestea, valabilitatea acestei concluzii a fost pusă în discuție, pentru că într-un studiu controlat de eficacitatea antidepresive triciclice și tulburarea de anxietate generalizată a fost demonstrată. Astfel, antidepresive triciclice pot fi, de asemenea, utilizat în tratamentul tulburării de anxietate generalizată, mai ales dacă aveți preocupări cu privire la posibilitatea de a dependenței de droguri pe benzodiazepine.

Deși au fost efectuate relativ puține studii controlate privind eficacitatea medicamentului în PTSD, cel puțin patru studii au evaluat eficacitatea antidepresivelor triciclice în PTSD, dar rezultatele lor sunt variabile. Un studiu a observat o anumită eficacitate a amitriptilină, imipramină alta sa dovedit a fi ineficiente, în a treia sa constatat că imipramina la fel de eficace ca și fenelzina. Datorită lipsei unor studii clinice convingătoare, este imposibil să determinăm în final rolul antidepresivelor triciclice în tratamentul PTSD. Deoarece SSRI sunt mai sigure și mai bine tolerate și, în plus, există unele dovezi de eficacitate în PTSD, antidepresive triciclice este recomandat să prescrie acești pacienți numai după eșecul SSRI-urilor. Mai mult decât atât, antidepresive triciclice nu sunt considerate ca medicamente de elecție în tratamentul fobiei sociale, ambele forme specifice și generalizate ea, deoarece există dovezi puternice de eficacitatea inhibitorilor MAO și SSRI în această boală.

Mecanismul de acțiune al antidepresivelor triciclice nu este clar până la sfârșit. Majoritatea medicamentelor au un efect direct asupra mai multor sisteme neurotransmițătoare, incluzând catecholaminergic, indolaminergic și colinergic. În studiile preclinice, efectul lor asupra recaptării serotoninei și norepinefrinei în creier a fost stabilit. Preparatele din acest grup, într-un alt grad, blochează purtătorii, realizând o captură inversă a diferiților neurotransmițători. De exemplu, desipramină are un efect relativ selectiv asupra recaptării norepinefrinei și clomipramina asupra recaptării serotoninei; Ceilalți reprezentanți au un impact mai mare sau mai mic asupra ambelor tipuri de vectori. Ca și în cazul ISRS, acțiunea directă a antidepresivelor triciclice asupra recaptării neurotransmițătorilor nu poate explica pe deplin efectul terapeutic al medicamentelor care se dezvoltă în mai multe zile sau săptămâni. Natura întârziată a efectului terapeutic sugerează că este asociată cu procese lente din creier. Se poate presupune că efectul pozitiv al antidepresivelor triciclice asupra alarmei se datorează modificărilor graduale ale serotoninergici și catecholaminergic transmisie, modificări în sistemul mesager secund și schimbări în activitatea aparatului genetic.

Utilizarea antidepresivelor triciclice limitează efectele secundare. Cel mai semnificativ dintre ele este legat de influența asupra conductivității intracardiace, care este dependentă de doză și care duce la modificări ale ECG. În aplicarea acestor medicamente pot tahicardie, creșterea intervalului QT, bloc de ramură blocada schimbă intervalul ST și undei T După unele estimări, aceste schimbări sunt mai frecvente la copii decât la adulți. Prin urmare, atunci când numesc antidepresive triciclice, copiii au nevoie de îngrijiri speciale. Antidepresivele triciclice pot provoca, de asemenea, hipotensiune arterială ortostatică prin blocarea receptorilor alfa-1-adrenergici postsynaptici. Aceste efecte secundare complică utilizarea antidepresivelor triciclice și le fac mult mai periculoase în caz de supradozaj decât SSRI.

Alte efecte secundare ale antidepresivelor triciclice nu sunt atât de periculoase, dar pot fi motivul refuzului pacientului de a lua medicamentul. Acestea includ efecte holinoliticheskie: somnolență, retenție urinară, gură uscată, constipație și alte tulburări gastro-intestinale, o încălcare a cazării; în special atunci când apar cu utilizarea de amine terțiare. În plus, poate exista o încălcare a funcțiilor cognitive asociate cu blocarea receptorilor histaminici, tulburări ale funcției sexuale (anorgasmie, ejaculare întârziată, scăderea libidoului). Ca SSRI, antidepresivele triciclice pot provoca episoade maniacale - nu se știe dacă toate medicamentele au această proprietate în aceeași măsură. Cu toate acestea, există dovezi că capacitatea de a provoca episoade maniacale este comună tuturor medicamentelor din această clasă.

Cele mai importante contraindicații pentru numirea antidepresivelor triciclice sunt bolile de inimă sau un risc serios de supradozaj. Glaucomul cu unghi închis este mai puțin frecvent, dar nu mai puțin contraindicat. Acțiunea holinolitică conduce la midriază, care crește presiunea intraoculară la acești pacienți. Deși antidepresivele triciclice pot fi utilizate cu glaucom cu unghi deschis, este recomandabil să consultați un pacient cu oftalmolog. Cu deosebită grijă, antidepresivele triciclice ar trebui să fie administrate persoanelor în vârstă, chiar dacă nu suferă de boli concomitente - au un risc crescut de căderi cauzate de hipotensiunea ortostatică. Cu prudență, numiți aceste medicamente și copii, având în vedere efectul cardiotoxic posibil, precum și adolescenții datorită riscului relativ ridicat de supradozaj în această grupă de vârstă.

Atunci când se utilizează antidepresive triciclice, trebuie luată în considerare posibilitatea interacțiunii medicamentoase. În combinație cu medicamente care inhibă activitatea citocromului P450 (de exemplu SSRI), concentrația antidepresivele triciclice pot ajunge la niveluri toxice, chiar la doze mici. Combinarea cu alte medicamente cu acțiune holinolitică poate provoca delirium și retenție urinară. Atunci când sunt combinate cu medicamente efecte sedative si hipnotice (de exemplu, benzodiazepine sau antihistaminice), eventual inhibarea funcțiilor SNC și în combinație cu neuroleptice sau beta-blocante - efectul cardiotoxic (chiar și atunci când se utilizează doze mici).

Cu intoxicație cu antidepresive triciclice, cel mai mare pericol este asociat cu afectarea conducerii cardiace și dezvoltarea de aritmii care pun în pericol viața. Diferența dintre dozele terapeutice și toxice este destul de mică (o fereastră terapeutică îngustă), iar cu utilizarea a 1 g este posibil un rezultat letal. Această doză este mai mică decât cantitatea de medicament pe care pacientul o ia de obicei într-o săptămână. Cu intoxicație, hipotensiune arterială ortostatică, pot apărea și manifestări ale acțiunii colinolitice și antihistaminice. Riscul de efecte toxice crește cu o combinație de antidepresive triciclice cu medicamente care reduc tensiunea arterială, blocând transmisia colinergică și provocând sedare.

Inhibitori de monoaminooxidază

Efectul terapeutic al inhibitorilor de monoaminooxidază (MAOI) a fost descoperit accidental în 1950 într-un preparat antituberculos de iproniazidă. De atunci, MAOI a fost utilizat cu succes în tratamentul tulburărilor depresive și de anxietate. Datorită eficienței ridicate, chiar și la pacienții rezistenți la acțiunea altor grupuri de medicamente, ei sunt ferm în arsenalul de fonduri pentru tratamentul tulburărilor de anxietate. Cu toate acestea, utilizarea lor este limitată, deși relativ rare, dar potențial letale efecte secundare.

Monoaminooxidaza este una dintre principalele enzime implicate în degradarea metabolică a catecolaminelor și indolaminelor. Una dintre izoformele, MAO-A, conținută în tractul gastrointestinal, creier și ficat, metabolizează predominant norepinefrina și serotonina. O altă izoformă - MAO-B, conținută în creier, ficat și trombocite (dar nu în tractul gastro-intestinal) - metabolizează predominant dopamina, fenil-istilamina și benzilamină. Phenselzina și trancilcipromina sunt clasificate ca inhibitori neselectivi ai MAO, care inhibă activitatea MAO-A și MAO-B. Se crede că inhibarea MAO-A este importantă în terapia anxietății și tulburărilor depresive, în timp ce frânarea MAO-B este utilizată în tratamentul bolii Parkinson. Selegilina în doze mici inhibă selectiv activitatea MAO-B, în doze mari inhibă ambele forme ale enzimei. Prin urmare, este utilizat de obicei pentru a trata boala Parkinson, mai degrabă decât anxietate sau depresie. Deoarece aceste medicamente se leagă ireversibil la MAO, restabilirea activității enzimatice după întreruperea tratamentului este posibilă numai prin sinteza moleculelor sale noi - de obicei durează 1-2 luni. Noul moclobemid de medicament este un inhibitor selectiv MAO-A selectiv. Deoarece după anularea medicamentului nu este necesar să se aștepte până când se sintetizează noi molecule de enzime, acest medicament oferă un grad mai mare de libertate atunci când alege tratamentul în cazuri rezistente. Deși cele mai multe studii s-au concentrat pe evaluarea eficienței cu anxietate și tulburări depresive „vechi“, neselectiv IMAO, lucrări mai recente axat pe studiul caracteristicilor clinice ale noului IMAO, reversibil.

IMAO este eficient în tratamentul tulburării de panică, fobiei sociale, PTSD. Într-o serie de cazuri, IMAO sunt deosebit de eficiente, de exemplu, în anumite tipuri de depresie complicate de atacuri de panică, inclusiv depresie atipică. În plus, IMAO sunt eficiente în fobia socială. Cel puțin patru studii ample au arătat că sunt deosebit de utile în forma generalizată a acestei tulburări.

Deoarece MAO din creier efectuează catabolismul aminelor biogene, inhibitorii MAO inhibă metabolismul neurotransmițătorilor-monoamine, crescând biodisponibilitatea și prelungind acțiunea lor. Relația dintre efectul imediat și efectul terapeutic în tulburările de anxietate rămâne neclară. Ca și în cazul SSRI sau al antidepresivelor triciclice, efectul clinic al IMAO se manifestă în câteva zile sau săptămâni, în timp ce enzima este deja blocată de prima doză a medicamentului. Există mai multe teorii care explică efectul terapeutic al MAOI. Esența lor principală se reduce la faptul că schimbările imediate în disponibilitatea unui neurotransmițător conduc la modificări adaptive în exprimarea genelor. La rândul său, aceasta determină o modificare a numărului sau sensibilității receptorilor, starea sistemelor de semnalizare postreceptor.

Cel mai grav efect secundar atunci când se utilizează IMAO este hipertensiunea arterială rezultată din consumul de alimente sau băuturi care conțin tiramină (reacția brânzei). În mod normal, MAO în tractul gastrointestinal efectuează degradarea metabolică a tiraminei, care poate provoca o creștere a tensiunii arteriale, favorizând eliberarea catecolaminelor endogene. Tyramine este prezent în multe alimente și băuturi, inclusiv carne, brânză și vin. Admiterea tiraminei pe fundalul blocadei MAO provoacă o criză hipertensivă severă cu semne de hiperactivitate simpatică: febră, tremor, transpirație profundă și o posibilă amenințare la adresa vieții. În timpul unei crize, poate apărea o tulburare a ritmului inimii care poate pune viața în pericol. Pacienții care iau MAOI, atunci când apar simptome de criză hipertensivă, ar trebui imediat internați în unitatea de terapie intensivă.

În plus față de acest efect secundar, dar periculos, MAO-urile pot provoca alte complicații care limitează utilizarea lor, inclusiv hipotensiunea ortostatică, agitația, somnolența, creșterea în greutate, suprimarea funcțiilor sexuale. Ca și alte antidepresive, MAO-urile pot provoca un episod maniacal la un pacient cu o predispoziție corespunzătoare.

MAOI trebuie prescris numai pacienților care respectă cu strictețe recomandările medicului pentru restricții dietetice, care reprezintă cheia pentru un tratament sigur. De exemplu, aceste medicamente, de obicei, nu sunt recomandate pentru a fi prescrise pacienților cu un defect cognitiv pronunțat și controlat prost comportamentul lor. Provocarea unei crize hipertensive la pacienții care iau MAOI nu poate produce numai produse care conțin tiramină, ci și orice medicament cu activitate simpatomimetică. Consecințele periculoase pot apărea ca urmare a interacțiunii medicamentoase a IMAO cu analgezice narcotice, cu agenți hipoglicemianți orali, cu levodopa. Ca și antidepresive triciclice, IMAO trebuie administrat cu prudență la pacienții vârstnici din cauza riscului de hipotensiune ortostatică.

IMAO sunt extrem de toxice în cazul supradozajului, iar simptomele de intoxicare nu apar neapărat imediat. Acestea includ convulsii epileptice, tulburări ale ritmului cardiac, rabdomioliză și coagulopatie.

Benzodiazepină

Apariția benzodiazepinelor în anii 1960 a revoluționat psihofarmacologia. Numele acestei clase de medicamente se datorează unei structuri chimice care este comună tuturor, inclusiv un inel benzenic, conectat printr-un inel semi-diazepic. Proprietățile farmacologice individuale ale benzodiazepinelor depind de substituțiile din inele. Înainte de apariția benzodiazepinelor, barbituricele au fost utilizate cel mai frecvent ca sedative și hipnotice. Dar benzodiazepinele au înlocuit rapid barbituricele, deoarece acestea din urmă ar putea provoca depresie respiratorie severă și, după o utilizare prelungită, un sindrom de sevraj periculos. Deoarece benzodiazepinele sunt mai sigure, în prezent barbituricele sunt rareori implicate în practica zilnică de tratare a anxietății și a insomniei.

Medicii de cele mai multe ori prescriu benzodiazepinele pentru a obține un efect anxiolitic, care este detectat la doze relativ mici și, de asemenea, ca un hipnotic. Prin forța de efect anxiolitic benzodiazegshny adesea împărțit în mare potențial (clonazepam și alprazolam) și-potențial redus (clordiazepoxid, diazepam și cele mai multe alte medicamente pentru administrare orală). Indicatorii de rezistență ai efectului anxiolitic nu ar trebui să fie confundați cu parametrii distribuției de droguri sau cu perioada de eșalonare. Rezistența medicamentului este determinată de doza necesară pentru a obține un anumit efect; perioada de semi-eliminare caracterizează timpul necesar metabolizării și eliminării medicamentului. Perioada de jumătate de distribuție este determinată de timpul necesar distribuției în țesuturi bogate în lipide, cum ar fi creierul, iar perioada de jumătate de eliminare este timpul necesar metabolizării. Trebuie remarcat faptul că multe benzodiazepine formează metaboliți activi din punct de vedere clinic. În mod tipic, benzodiazepinele cu potențial ridicat se caracterizează printr-o perioadă de distribuție relativ scurtă și semi-eliminare, deși această caracteristică este, de asemenea, caracteristică unor benzodiazepine cu potențial scăzut. Rezistența medicamentelor este de mare importanță clinică. De exemplu, în tratamentul tulburărilor de panică, benzodiazepinele cu potențial ridicat sunt cele mai des folosite. Din perioada de eliminare pe jumătate, probabilitatea dezvoltării sindromului de toleranță, dependență și abstinență depinde: atunci când se iau medicamente cu o distribuție și eliminare mai rapidă, dependența de droguri este mai probabilă.

Un număr de studii clinice controlate, randomizate, au demonstrat eficacitatea benzodiazepinelor cu potențial scăzut în tulburările de anxietate generalizată. Cu toate acestea, multe dintre aceste publicații sunt dificil de interpretat, deoarece au fost făcute înainte de introducerea DSM-IV. Întrucât definiția unei tulburări de anxietate generalizată a suferit schimbări importante, nu este clar în ce măsură rezultatele studiilor clinice anterioare sunt aplicabile acelui stat ale cărui limite sunt evidențiate prin criterii moderne. Cu toate acestea, benzodiazepinele sunt considerate eficiente în tulburarea de anxietate generalizată, indiferent de criteriile pe care este diagnosticată. În ceea ce privește tratamentul tulburării de panică, sunt disponibile cele mai complete date privind utilizarea a două benzodiazepine cu potențial ridicat de alprazolam și clonazepam. Au fost efectuate trei studii clinice controlate de benzodiazepine cu potențial ridicat în fobie socială. În unul dintre ele, clonazepam a avut un avantaj față de placebo, în altele nu a fost posibil să se demonstreze eficacitatea, inclusiv din cauza unor defecțiuni metodologice care au împiedicat o concluzie clară. Într-un studiu controlat alprazolam cu PTSD, eficacitatea medicamentului nu a fost dovedită.

Acidul gama-aminobutiric (GABA) este cel mai important mediator inhibitor al creierului. Există cel puțin două clase de receptori: GABA și GABAIV. Benzodiazepinele acționează numai asupra receptorilor GABA. Receptorul GABA este un complex macromolecular care include un situs de legare pentru benzodiazepine (un receptor de benzodiazepină) și un canal de clor dependent de ligand. Combinația de GABA cu receptorul conduce la deschiderea canalului, iar ionii de clor se prăbușesc în celulă, ceea ce duce la hiperpolarizarea sa și la creșterea pragului excitației celulare. Multe substanțe, inclusiv barbiturice, alcool, benzodiazepine, sunt active prin activarea receptorilor GABA. Benzodiazepinele și alte medicamente acționează pe diferite situsuri ale complexului GABA. Prin urmare, cu aportul simultan, de exemplu alcool și benzodiazepine, efectul lor este rezumat, ceea ce poate duce la deces. Spre deosebire de antidepresivele tetriciclice și ISRS, efectul terapeutic al benzodiazepinelor apare după prima doză. În consecință, interacțiunea benzodiazepinelor cu receptorii GABA determină efectul clinic. Deoarece receptorii benzodiazepinici sunt localizați pe tot creierul, nu s-au putut detecta sisteme speciale neuronale care să asigure un efect anxiolitic. Studiile recente arată că dezvoltarea fricii condiționate-reflexă este asigurată de structuri limbice, incluzând complexul septo-hippokampal și amigdala.

Spre deosebire de antidepresivele triciclice și inhibitori MAO, benzodiazepine nu au nici un efect serios asupra sistemului cardiovascular, ceea ce le face indispensabile pentru o gama larga de boli somatice asociate cu anxietatea. Deși benzodiazepinele în doze moderate pot provoca depresie respiratorie, acest efect este mai puțin dramatic decât alte sedative și hipnotice. Cele mai frecvente efecte secundare ale benzodiazepinelor sunt asociate cu un efect depresiv asupra sistemului nervos central. Acestea includ oboseală rapidă, somnolență, concentrație afectată, în special atunci când se administrează doze mari. Benzodiazepinele agravează funcțiile cognitive (inclusiv memoria, capacitatea de învățare) și pot provoca ataxie. Deși benzodiazepinele pot crește depresia, membrii cu potențial ridicat din acest grup pot reduce severitatea simptomelor depresive. La copiii și pacienții cu leziuni cerebrale organice, benzodiazepinele pot provoca dezinhibiție, caracterizată prin izbucniri de furie, excitare, impulsivitate. Dar principalul factor limitator al utilizării benzodiazepinelor pare a fi riscul de dependență fizică și de sindrom de întrerupere. Ca și alte medicamente care slăbesc sistemul nervos central, benzodiazepinele pot provoca dependență.

Ar trebui să evite numirea benzodiazepinelor la pacienții cu antecedente de dependență de droguri sau dependență de droguri. Dacă apare necesitatea acestora, atunci în această categorie de pacienți, acestea trebuie utilizate cu precauție extremă. Leziunile organice ale creierului cu insuficiență cognitivă sunt, de asemenea, o contraindicație relativă la numirea benzodiazepinelor, deoarece acestea pot determina un comportament dezinhibat și pot agrava defectul cognitiv. Deoarece pacienții cu metaboliți activi afectare a funcției hepatice de benzodiazepine se pot acumula, aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență la vârstnici, chiar dacă acestea nu au nici tulburari cognitive. Trebuie luate măsuri de precauție similare pentru persoanele care suferă de boli pulmonare - luați în considerare capacitatea benzodiazepinelor de a reduce respirația. Benzodiazepinele pericol combinate cu alți agenți, deprimante ale SNC, cum ar fi barbiturice sau alcool, - aceasta poate duce la depresie respiratorie severă fatală, chiar dacă fiecare dintre aceste mijloace este introdusă într-o doză mică.

Comparativ cu antidepresive triciclice și inhibitori MAO, benzodiazepine sunt relativ sigure în caz de supradozaj (dacă sunt acceptate fără alte medicamente), dar atunci când sunt combinate cu alți agenți, deprimante ale SNC poate apărea un pericol pentru viață.

[25], [26], [27], [28], [29], [30],

Alte droguri

Medicamentele descrise mai sus sunt principalele mijloace de tratare a tulburărilor de anxietate, dar alte metode sunt uneori utilizate în aceste condiții.

Beta-blocante

Deși beta-adrenoblocanții sunt utilizați pentru diferite tulburări mentale, eficacitatea acestora în astfel de condiții nu este dovedită. Preparatele din acest grup sunt ineficiente atat in panica, cat si in tulburarile de anxietate generalizate. De interes deosebit sunt datele privind utilizarea beta-blocantelor în PTSD, dar în acest caz nu există dovezi convingătoare care să confirme eficacitatea lor. Poate că singura indicație stabilită pentru beta-blocantele este anxietatea de performanță, care apare, de exemplu, în timpul unui examen sau a unui aspect public și este o formă specifică de fobie socială. Principalul avantaj al acestor medicamente asupra benzodiazepinelor este efectul minim asupra funcțiilor cognitive. Atunci când beta-blocantele "de performanță a anxietății" sunt atribuite o singură dată, dar dacă este necesar, recepția repetată este posibilă. Cel mai frecvent utilizat propranolol într-o doză de 10 până la 40 mg - trebuie luat cu o oră înainte de discurs. Trebuie remarcat faptul că aceste medicamente sunt ineficiente în forma generalizată a fobiei sociale.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Agonist al receptorilor alfa-alrenergici

Conform unei teorii, hiperactivitatea neuronilor pe albastru joacă un rol important în patogeneza tulburării de panică și a stărilor de anxietate asociate. Deoarece agonistul alfa-2-adrenoreceptor clonidină reduce excitabilitatea neuronilor la locul albastru, acesta poate fi eficient în aceste tulburări. Această ipoteză a fost confirmată în studiul simptomelor de sevraj la dependenți, care este însoțit de anxietate și activitate crescută a neuronilor de pe fața albastră. Sa constatat că clonidina în această stare are un efect pozitiv și poate fi utilizată ca auxiliar. Studiile clinice controlate sugerează că clonidina poate avea un efect moderat în tulburarea de panică, dar efectele secundare limitează utilizarea sa.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Anticonvulsivante

Există un interes crescut în utilizarea anticonvulsivanților în diferite boli mentale. Efectul carbamazepinei și al acidului valproic asupra tulburării bipolare a fost cel mai bine studiat. Utilizarea anticonvulsivanților la pacienții cu tulburare bipolară a fost determinată de datele experimentale. Studiul modelului de laborator de epilepsie la animale a evidențiat fenomene neurobiologice caracteristice tulburării bipolare. Datele preliminare indică faptul că acidul valproic poate fi eficient în tulburarea de panică, dar acest rezultat trebuie confirmat în studiile clinice randomizate. Există, de asemenea, date privind utilizarea cu succes a acidului valproic în PTSD. În prezent, acidul valproic este considerat un medicament din al treilea rând în tratamentul tulburărilor de anxietate. Este indicat în caz de ineficiență a altor agenți în prezența unor semne posibile de tulburare bipolară.

Alte antidepresive care afectează transmiterea serotoninergică a norepinefrinei. Trazodona este un antidepresiv care activează sistemul serotoninergic, posibil prin metabolitul său meta-clorfenilpiperazină. Deși trazodona nu este un medicament de primă linie în cele mai multe tulburări de anxietate, un studiu clinic randomizat arată eficacitatea sa în tulburarea de anxietate generalizată. Trazodona nu are un efect semnificativ asupra conducerii cardiace, dar poate provoca hipotensiune arterială ortostatică. Priapismul este un efect secundar, dar semnificativ, al medicamentului.

În prezent, au apărut o serie de medicamente noi care au anumite proprietăți ale medicamentelor tradiționale utilizate în terapia tulburărilor de anxietate. Acestea includ venlafaxina, care blochează recaptarea atât a serotoninei, cât și a norepinefrinei. Poate fi eficientă în tulburarea de panică, dar experiența utilizării sale este mică. Nefazodona, structural apropiată de trazodonă și, la fel, metabolizată prin formarea de clorfenilpiperazină, poate avea, de asemenea, un efect pozitiv în unele tulburări de anxietate. Datele preliminare arată că ritanserina, un antagonist al receptorului 5-HT2, nu este eficace în tulburările de anxietate. Dintre celelalte medicamente serotoninergice care pot avea un efect pozitiv în tulburările de anxietate, Odansetron, un antagonist al receptorilor 5-HT3, trebuie menționat. Conform datelor preliminare, este eficientă în tulburarea de anxietate generalizată.

[47], [48], [49], [50]

Metode experimentale de tratament

Studiile fundamentale ale tulburării de panică ne permit să căutăm noi modalități de a trata această afecțiune și alte tulburări de anxietate. Pe baza ipotezei unui posibil rol pentru mecanisme dependente de calciu în sistemul de al doilea agent pentru tulburările mintale, cercetătorii au studiat eficacitatea Inositol pentru tulburarea de panică, tulburarea obsesiv-compulsiva si depresie majora. Deși una dintre studiile clinice mici, controlate, a avut rezultate pozitive în tratamentul tulburării de panică, această terapie este încă considerată experimentală. Pe baza datelor privind relația dintre hiperventilație și fluxul sanguin cerebral în tulburarea de panică, a fost efectuat un studiu al antagoniștilor de calciu, care a arătat un efect pozitiv. Dat fiind faptul că infuzia de colecistochinină este capabil de a provoca atacuri de panică la pacienții cu predispoziție la aceștia, antagoniști ai receptorilor de colecistochinină sunt dezvoltate ca potențial anti-panică și anxiolitice.

[51], [52]