Medicamente utilizate pentru accident vascular cerebral

TPA (activator de țesut recombinant al plasminogenului, activază, alteplază)

Doza pentru administrarea intravenoasă este de 0,9 mg / kg (nu mai mult de 90 mg)

Aspirină

Este prescris într-o doză de 325 mg / zi sub formă de tabletă într-o cochilie care se dizolvă în intestin. Doza este redusă la 75 mg pe zi cu apariția disconfortului gastrointestinal sever

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Ticlopidina (tiklid)

Doza obișnuită de 250 mg se administrează oral, de două ori pe zi, cu alimente. Un test de sânge clinic cu numărul de trombocite și determinarea formulei leucocitelor se efectuează înainte de începerea tratamentului, apoi la fiecare 2 săptămâni, în primele 3 luni de tratament. Se efectuează o examinare hematologică suplimentară în funcție de indicațiile clinice

clopidogrel (plavike)

Alocați în interiorul unei doze de 75 mg o dată pe zi

[9], [10], [11]

Aspirina / dipiridamolul cu eliberare întârziată (apreioks)

1 capsulă conține 25 mg de aspirină și 200 mg dipiridamol cu eliberare prelungită. Alocați 1 capsulă de 2 ori pe zi

[12]

Heparina

Administrarea intravenoasă a heparinei într-o doză completă se efectuează sub controlul timpului parțial al tromboplastinei (pe fundalul tratamentului acest parametru trebuie crescut de 2 ori comparativ cu martor). Cel mai bun control al nivelului de anticoagulare este prevăzut cu o perfuzie constantă de heparină prin intermediul unei pompe de perfuzie cu o viteză de 1000 unități pe oră.

La pacienții fără un infarct cerebral dezvoltat, pentru a obține un efect mai rapid, heparina este administrată cu un bolus într-o doză de 2500 până la 5000 de unități. Timpul parțial de tromboplastină trebuie măsurat la fiecare 4 ore până când indicatorul se stabilizează. În legătură cu riscul complicațiilor hemoragice intracraniene la pacienții cu infarct, perfuzia începe fără un bolus inițial. Riscul complicațiilor hemoragice este cel mai mare imediat după administrarea bolusului. Deoarece după administrarea intravenoasă a medicamentului apare un efect anticoagulant rapid, terapia trebuie monitorizată cu atenție și maximizată pentru a se individualiza pentru a minimiza riscul complicațiilor hemoragice. În absența unui efect terapeutic, viteza de perfuzare trebuie crescută la 1200 de unități pe oră în primele 4 ore

Warfarina (coumadin)

Terapia este efectuată sub controlul raportului internațional normalizat (MHO), care este un analog calibrat al timpului de protrombină. La pacienții cu risc crescut de accident vascular cerebral (de exemplu, cu o supapă de inimă artificială sau embolie sistemică recurentă), MHO este ajustat la un nivel mai ridicat (3-5). La toți ceilalți pacienți, MHO este menținut la un nivel inferior (2-3).

Tratamentul începe cu o doză de 5 mg / zi, care este menținută până când MHO începe să crească. MHO ar trebui să fie monitorizat zilnic până se stabilizează, apoi săptămânal și, în sfârșit, lunar. De fiecare dată, pentru a atinge valoarea MHO dorită, doza este modificată cu o mică valoare

Warfarina este contraindicată în timpul sarcinii, deoarece poate provoca mai multe anomalii ale dezvoltării fetale și mărirea mortalității. Deoarece heparina nu traversează bariera placentară, în cazurile în care terapia anticoagulantă este absolut necesară în timpul sarcinii, trebuie să i se acorde prioritate.

Trebuie să aveți o precauție extremă atunci când prescrieți warfarină unui pacient care este predispus la sângerare.

În cazul tratamentului prelungit cu warfarină, este important să se ia în considerare posibilitatea interacțiunii cu alte medicamente: eficacitatea warfarinei poate crește sau scădea sub influența anumitor medicamente. De exemplu, un număr de medicamente pot afecta metabolizarea warfarinei sau a factorilor de coagulare. Întrucât un astfel de efect este temporar, cu administrarea simultană a altor medicamente, poate fi necesară corectarea repetată a dozei de warfarină.

Interacțiunile medicamentoase pot duce la condiții care pun viața în pericol, astfel încât pacientul să informeze medicul despre fiecare medicament nou pe care îl începe să îl ia. Alcoolul si non-medicamente prescrise pot interacționa, de asemenea, cu warfarină, în special produsele care conțin cantități semnificative de vitamine K și E. Monitorizarea de laborator ar trebui să fie consolidată, atât timp cât efectul unui nou medicament nu devine cunoscut, și parametrii de coagulare a sângelui s-au stabilizat.

Perspectivele tratamentului cu agenți antiplachetari și warfarină

Desi aspirina va reduce probabilitatea de accident vascular cerebral la pacientii care au suferit un accident vascular cerebral sau TIA inainte, multi pacienti, in ciuda tratamentului, au inca accident vascular cerebral. Profilul scăzut și efectul favorabil al efectelor secundare fac din aspirină un medicament de alegere pentru terapia pe termen lung a pacienților cu risc crescut de accident vascular cerebral. Pacienții care nu tolerează aspirina pot fi tratați cu ticlopidină sau clopidogrel. Cu o tolerabilitate scăzută a dozei standard de aspirină, se poate utiliza o combinație de doze mici de aspirină și dipiridamol cu eliberare lentă. Clopidogrelul și o combinație de aspirină cu dipiridamol au un avantaj față de ticlopidină, datorită unui profil mai favorabil al efectelor secundare.

În cazul în care, pe fundalul tratamentului cu aspirină, se înregistrează repetări de accident vascular cerebral ischemic sau TIA, în practică, adesea mergeți la tratament cu warfarină. Cu toate acestea, această practică se bazează pe opinia greșită că aspirina trebuie să prevină inevitabil accidentele vasculare cerebrale. Având în vedere că unii pacienți sunt rezistenți la aspirină, este mai bine să le transferați la clopidogrel sau ticlopidină, decât la warfarină.

Neyroprotektsiya

În prezent, nu există agenți neuroprotectori, eficiența cărora ar fi dovedit convingător în cazul unui accident vascular cerebral. Deși în cadrul experimentului, multe medicamente au demonstrat un efect neuroprotector semnificativ, acesta nu a fost încă demonstrat în studiile clinice.

Cu ischemia cardiacă există strategii bine dezvoltate care restaurează simultan perfuzia și protejează miocardul de daunele provocate de alimentarea necorespunzătoare a energiei. Metodele de neuroprotecție sunt de asemenea orientate spre creșterea rezistenței celulelor cerebrale la ischemie și restabilirea funcției lor după reluarea alimentării cu sânge. Terapia de protecție pentru ischemia cardiacă reduce povara asupra inimii. Nevoile de energie ale miocardului scad cu numirea fondurilor care reduc pre- și postnagruzku. Un astfel de tratament contribuie la faptul că funcția inimii durează mai mult și permite întârzierea dezvoltării insuficienței energetice și a afectării celulelor. Se poate presupune că, în cazul ischemiei cerebrale, o reducere a necesarului de energie este, de asemenea, capabilă să protejeze celulele de ischemie și să faciliteze recuperarea lor.

Datorită creării unui model de ischemie cerebrală asupra culturilor de țesut, a fost posibil să se stabilească factori care determină sensibilitatea neuronilor. Este curios că acești factori sunt asemănători cu acei care sunt importanți pentru sensibilitatea mușchiului cardiac.

Rezistența la deteriorare este determinată de capacitatea de a păstra și de a restabili homeostazia celulară. Principalele sarcini ale celulelor sunt menținerea gradientelor ionice și oxidarea "combustibilului" celular pentru a genera energie. Se sugerează că receptorul NMDA joacă un rol cheie în dezvoltarea ischemiei, deoarece canalul ionic conținut în el trece prin curentul ionic masiv prin curentul deschis. Mai mult, așa cum se arată în figură, acest canal este permeabil atât pentru sodiu, cât și pentru calciu. Energia produsă de mitocondriile sub formă de ATP este consumată de Na ⁺ / K ⁺ ATPază, care pompează ionii de sodiu din celulă. Mitochondria efectuează o funcție tampon cu privire la ionii de calciu, care pot afecta starea energetică a celulei. Cifra nu reflectă multe interacțiuni potențial importante între sistemele de mediator sodiu, calciu, al doilea și procesele de alimentare cu energie.

Structura complexă a receptorului NMDA este prezentată sub forma a trei secțiuni numerotate. Secțiunea 1 este zona de legare cu glutamatul neurotransmitator cu ligand-excitator. Acest sit poate fi blocat de antagoniștii receptori competitivi, de exemplu, APV sau CPR. Siteul 2 este zona de legare în interiorul canalului ionic. Dacă această zonă este blocată de un antagonist necompetitiv, de exemplu MK-801 sau un cestat, mișcarea ionilor prin canal încetează. Secțiunea 3 este un complex de situsuri modulatoare, incluzând un situs de legare cu glicină și poliamine. O regiune sensibilă la oxidare și reducere este, de asemenea, descrisă. Toate aceste trei zone pot fi ținta agenților neuroprotectori, gradientul concentrației unei serii întregi de ioni, încălcarea gradientului de calciu pare a fi cel mai important factor care cauzează deteriorarea celulei. Condiția pentru menținerea integrității structurilor celulare este, de asemenea, un control strict asupra proceselor de oxidare. Perturbarea homeostaziei de reducere a oxidării cu dezvoltarea stresului oxidativ este cel mai important factor al afectării celulelor. Se sugerează că stresul oxidativ este cel mai pronunțat în timpul reperfuziei, dar celularul este o homeostază, de asemenea, deranjată de ischemia însăși. Radicalii liberi, a căror creștere este caracteristic stresului oxidativ, apar nu numai în procesul reacțiilor oxidative mitocondriale, ci și ca produs secundar al proceselor de semnalizare intracelulare. Astfel, menținerea homeostaziei de calciu și măsurile de limitare a producției de radicali liberi pot slăbi afectarea celulelor în ischemia creierului.

Compușii și receptorii NMDA.

Unul dintre cei mai importanți factori de deteriorare a neuronilor sunt aminoacizii excitatori, dintre care glugamatul (glutamatul) este de cea mai mare importanță. Efectul de excitare este, de asemenea, asigurat de alți compuși endogeni, incluzând acidul aspartic (aspartat), acidul N-acetil-aspartil-glutamic și acidul chinolină.

Studiile farmacologice și biochimice au identificat patru familii majore de receptori pentru aminoacizii excitatori. Trei dintre aceștia sunt receptori ionotropici, care sunt canale ionice a căror stare este modulată prin interacțiunea receptorului cu ligandul. Al patrulea tip este receptorul metabotropic, care este cuplat cu sistemul celui de-al doilea mediator cu ajutorul proteinei G.

Dintre cei trei receptori ionotropici, familia receptorilor NMDA (N-metil-D-aspartat) a fost studiată intens. Acest tip de receptor poate juca un rol cheie în deteriorarea neuronală, deoarece canalul său ionic este permeabil atât pentru sodiu, cât și pentru calciu. Deoarece calciu joacă un rol principal în dezvoltarea celulei prejudiciu, nu este surprinzător faptul că blocarea receptorului NMDA exercită efecte neuroprotectoare la model experimental creier ischemie la animalele de laborator. Deși există dovezi că blocada aminoacizilor excitatori și alți receptori ionotropici ar putea avea un efect protector în modele de culturi de țesuturi și animale de accident vascular cerebral, antagoniști de numai receptori NMDA sunt in prezent in curs de studii clinice la scară largă. Având în vedere rolul important al aminoacizilor excitanți in functia creierului, putem presupune ca medicamentele care blocheaza receptorii pentru aceste substanțe vor avea numeroase, și poate avea efecte secundare foarte grave. Studiile preclinice și clinice indică faptul că, deși aceste fonduri au un impact negativ asupra funcției cognitive și poate provoca sedare, în general, acestea sunt relativ sigure - probabil din cauza faptului că, în afara receptorilor sistemului nervos central de aminoacizi excitatori sunt foarte puține.

În cazul mușchiului cardiac, pentru a crește rezistența miocielilor la deteriorare, este suficient să se reducă volumul de muncă. În acest scop, pot fi luate măsuri foarte radicale, similare cu cele folosite pentru a proteja inima în timpul transplantului. Cu toate acestea, această abordare are o limită, deoarece sarcina nu trebuie redusă la un nivel în care funcția inimii poate suferi. În creier, nu este nevoie să blocați complet toate sistemele interesante și să chemați pe cineva pentru a proteja neuronii de ischemie. Desigur, scopul nu este de a face neuronii invulnerabili la ischemie, ci mai degrabă de a-și crește rezistența la efectele negative ale reducerii perfuziei care rezultă din ocluzia arterei.

Au fost obținute o mare cantitate de probe privind culturile țesuturilor și animalele experimentale, conform cărora antagoniștii receptorilor de glutamat cresc rezistența neuronilor la leziunile ischemice. Studiile inițiale pe animale s-au bazat pe crearea unei ischemii globale care simulează stoparea cardiacă. În același timp perfuzia pentru o perioadă scurtă de timp (mai puțin de 30 de minute) a fost redusă la un nivel foarte scăzut. În acest caz, deteriorarea este limitată la cele mai sensibile părți ale creierului și cea mai vizibilă în hipocampus. Particularitatea acestui model este natura întârziată a leziunilor neuronale: neuronii hipocampali în câteva zile după ischemie apar intacte și degenerate mai târziu. Natura întârziată a leziunii lasă posibilitatea salvării neuronilor pentru o anumită perioadă de timp cu ajutorul unei blocări a receptorilor de glutamat. Pe acest model s-a arătat că, cu ischemia, există o creștere accentuată a nivelului de glutamat extracelular. Un nivel ridicat de glutamat poate juca un rol important în inițierea leziunilor neuronale. Cu toate acestea, efectul său advers poate afecta, de asemenea, perioada de recuperare, deoarece antagoniștii receptorilor de glutamat asigură un efect protector chiar și atunci când sunt administrați la câteva ore după episodul ischemic.

Modelul ischemiei focale, care este creat prin înfundarea unuia dintre vase, este mai adecvat proceselor care apar în accident vascular cerebral. Antagoniștii receptorilor de glutamat s-au dovedit a fi eficienți în acest model.

Probabil, leziuni neuronale ischemice in penumbra sunt rapide pe un fond de perfuzie scăzută, metabolică și stresul ionic induse de expunerea la aminoacizi excitatori, care îmbunătățește sensibilitatea țesuturilor la ischemie și agravează deficitul de energie. Depolarizarea repetată a neuronilor înregistrate în regiunea penumbră și asociată cu transportul ionic și schimbările de pH poate contribui la deteriorarea țesutului ischemizat.

Este important să se stabilească durata perioadei de la debutul simptomelor, în timpul căreia este logic să se înceapă tratamentul. Se știe că terapia trombolitică trebuie efectuată cât mai curând posibil. În caz contrar, riscul de complicații hemoragice crește dramatic, negând toate realizările de reperfuzie. Cu toate acestea, durata "ferestrei terapeutice" pentru medicamentele neuroprotective nu a fost încă determinată. În experiment, lungimea perioadei în care este posibilă reducerea leziunilor neuronale depinde de modelul și severitatea ischemiei, precum și de agentul neuroprotector folosit. În unele cazuri, medicamentul este eficient numai dacă este administrat înainte de apariția ischemiei. În alte cazuri, deteriorarea poate fi redusă dacă medicamentul este prescris în decurs de 24 de ore după expunerea la ischemie. Situația clinică este mai complicată. Spre deosebire de condițiile standard ale modelului experimental, la un pacient gradul de ocluzie al vasului poate varia în funcție de timp. Există, de asemenea, un risc de extindere a zonei ischemice în primele zile după un accident vascular cerebral. Astfel, terapia întârziată poate mai degrabă să protejeze zonele care vor fi supuse ischemiei în viitorul apropiat, mai degrabă decât să contribuie la restaurarea zonelor afectate deja.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Agenți neuroprotectori

Dacă luăm în considerare protecția în contextul stresului metabolic, devine clar de ce astfel de agenți diferiți pot slăbi afectarea ischemică a celulelor în culturile țesuturilor sau în animalele experimentale. În prezent, o serie de substanțe cu acțiune neuroprotectivă prezumată sunt supuse unor studii clinice, inclusiv faza III.

Tserestat

CERESTAT este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA. Medicamentul a fost testat relativ recent într-un studiu de fază III, dar a fost suspendat. Principalele reacții adverse asociate cu blocarea receptorilor NMDA au fost somnolența și efectele psihotomimetice. Trebuie reamintit faptul că fencyclidina (o substanță psihoactivă care cauzează abuz) și ketamina (un anestezic disociativ) sunt, de asemenea, antagoniști ai receptorilor NMDA necompetitivi. Una dintre cele mai importante probleme asociate cu dezvoltarea antagoniștilor receptorilor NMDA este determinarea unei doze care are un efect neuroprotector, dar nu un efect psihotomimetic.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26],

Kerven (nalmefen)

Cerven este un antagonist al receptorilor opioizi, care a fost deja utilizat de clinicieni pentru a bloca efectele opioidelor. Un antagonist al receptorului opioid are un efect neuroprotector asupra modelelor de accident vascular cerebral la animalele experimentale, posibil datorită capacității sale de a inhiba eliberarea glutamatului.

[27], [28]

Temporizare (lubeluzol)

Mecanismul de acțiune al prosinupelor rămâne necunoscut, deși se demonstrează că acesta slăbește afectarea țesuturilor tisulare, mediată de activarea receptorilor de glutamat.

[29]

Cicicolina (citopiridofosfoli)

Efectul citicolinei, aparent, nu este legat de inhibarea transmisiei glutamatergice. Citicoline este o substanță naturală care servește ca precursor în sinteza lipidelor. Studiile farmacocinetice arată că, după ingerarea în procesul de metabolizare, se descompune în principal în două părți componente - cipridină și colină. La șobolani, citicolina administrată în interior modifică compoziția lipidică a creierului. În studiile clinice recente de verificare a proprietăților neuroprotectorice ale medicamentului, medicamentul administrat nu mai târziu de 24 de ore după apariția simptomelor a fost ineficient.

În studiile clinice dublu-orb, controlate cu placebo, pacienții cu accident vascular cerebral nu au reușit, de asemenea, să demonstreze activitatea neuroprotectivă a agonistului receptorului clonamiazol GABA.

[30], [31], [32], [33], [34], [35],