Medicamente antiepileptice

Hidantoine

Hydantoinele sunt caracterizate prin prezența unui inel fenolic legat de un inel cu cinci membri, constând în grupuri alternante de ceto- și nitro în patru colțuri. Înlocuirea lanțurilor laterale atașate celui de-al cincilea atom de azot care formează atomul de azot (situat între cele două grupări ceto) are un efect semnificativ asupra activității farmacologice a compusului. În plus față de fenitoină, celelalte trei hidantoine sunt utilizate ca antiepileptice. Primul dintre acestea, 5-etil-5-fenilhidantoin, a apărut înainte de fenitoină. Acțiunile sale anticonvulsivante și sedative au fost utilizate în tratamentul tulburărilor extrapiramidale. Totuși, incidența ridicată a alergiei la medicamente a limitat utilizarea sa.

Fenitoina

Fenitoina a fost introdusă în practica clinică în 1938 ca primul agent antiepileptic non-sedativ. Efectul său anticonvulsivant a fost confirmat la animale experimentale utilizând modelul de șoc electric maxim. Fenitoina este în prezent cel mai utilizat medicament în SUA pentru tratamentul convulsiilor parțiale și secundare generalizate.

Fenitoina are câteva puncte de aplicare în sistemul nervos central. Efectul final este de a limita răspândirea activității epileptice de la locul producerii sale primare în cortexul cerebral și de a reduce activitatea maximă epileptică. Capacitatea fenitoinei de a bloca convulsiile la animalele experimentale cu electroșoc maximă face posibilă prezicerea eficacității acesteia în crize parțiale și secundare generalizate. În același timp, fenitoina nu este capabilă să blocheze convulsiile cauzate de pentilentetrazol, ceea ce se corelează cu ineficiența în absențe.

Fenitoina blochează dezvoltarea posterilării post-tetanice - o creștere a activității sistemelor neuronale după stimularea cu frecvență înaltă. Posibilitatea postemateranică este legată de procesele de plasticitate a neuronilor, care sunt o caracteristică importantă a acestor celule; dar, în același timp, poate participa la amplificarea și diseminarea evacuărilor epileptice. Se crede că fenitoina blochează potențarea post-tetanică, împiedicând intrarea ionilor de calciu în neuron sau creșterea perioadei refractare a canalelor de sodiu ale neuronilor. Ultimul efect pare a fi esențial în acțiunea fenitoinei, deoarece se demonstrează că aceasta slăbește descărcările de frecvență de lungă durată în mai multe sisteme neuronale.

Deși fenitoina nu afectează amplitudinea sau configurația potențialelor individuale de acțiune, aceasta reduce rata la care neuronii generează potențiale de acțiune ca răspuns la perioade scurte de stimulare depolarizantă. Acest efect este asociat cu blocarea canalelor de sodiu în neuroni, apare numai în celulele depolarizate și este blocat prin hiperpolarizare. Astfel, mecanismul de acțiune al fenitoinei este, probabil, de a stabiliza starea inactivă a canalelor de sodiu ale neuronilor. Acest efect depinde de activitatea celulei și nu este observat la neuroni care nu aparțin categoriei de descărcare rapidă.

De asemenea, fenitoina suprimă transmisia sinaptică, inhibând eliberarea anumitor neurotransmițători, probabil datorită blocării canalelor de calciu de tip L în terminațiile presinaptice ale nervilor. În concentrații terapeutice, fenitoina are, de asemenea, un efect asupra sistemelor de reglare a calciului în celulele creierului care utilizează calmodulină.

Fenitoina rămâne un tratament popular pentru convulsiile parțiale și secundare generalizate, în ciuda faptului că provoacă o serie de efecte secundare care pot fi împărțite în dependență de doză, idiosincratică și cronică.

Efectele toxice dependente de doză sunt în principal asociate cu efectul fenitoinei asupra sistemului nervos central și se datorează probabil capacității sale de a bloca rapid neuronii de descărcare. Multe celule din creier sunt în mod normal evacuate cu bule rapide de impulsuri și, în consecință, sunt sensibile la acțiunea fenitoinei la concentrația terapeutică în sânge. Astfel, nucleele vestibulare, care reacționează la schimbările rapide ale echilibrului și ale posturii, sunt un exemplu al unui astfel de sistem. Acțiunea fenitoinei asupra acestor celule poate explica evoluția ataxiei. Deoarece centrele oculomotori din pod, de asemenea, consta dintr-un neuron evacuarea rapidă de sprijin direcția privirii excentric față de rezistența forțelor elastice ale orbitelor, slăbirea biților rapide în acest sistem duce la apariția nistagmusului. Somnolență, confuzie și amețeli sunt alte reacții adverse legate de doză ale fenitoinei. Aceste reacții adverse pot fi observate cu concentrația terapeutică a medicamentului în sânge (10-20 μg / ml) și chiar și la o concentrație mai mică (la pacienții hipersensibili la aceste reacții adverse sau la administrarea simultană a mai multor medicamente simultan). Ataxia, dizartria, somnolența, confuzia și nistagmusul apar mai des, dacă concentrația medicamentului în sânge crește cu 20-40 μg / ml. Concentrațiile foarte mari din sânge (de obicei peste 40 μg / ml) cauzează encefalopatie severă cu dezvoltarea oftalmoplegiei, uneori a conștienței comă.

În plus, complicațiile extrapiramidale în utilizarea fenitoinei nu apar des, deși uneori sunt foarte severe. Acestea pot lua forma distoniei, a choroeterozei, a tremurii sau a asterixului. Efecte similare pot fi atât idiosincratice, cât și dependente de doză, deoarece o scădere a dozei determină uneori regresul hiperkinesiei.

Influența fenitoinei asupra funcțiilor cognitive atrage atenția specială. Deși este în general recunoscut faptul că are un efect mai redus asupra funcțiilor cognitive decât barbituricele, nu există nici un consens că aceasta perturbă funcția cognitivă mai mult decât carbamazepina. Deși dovezile inițiale au fost în favoarea carbamazepinei, o analiză ulterioară a arătat că, cu concentrații comparabile în sânge, ambele medicamente au avut efecte aproximativ egale asupra performanței cognitive.

Deoarece efectul fenitoin asupra conducerii atrioventriculare și automatismul ventriculară, în administrare parenterală rapidă poate afecta dezvoltarea frecvenței cardiace și hipotensiune arterială, cu toate că unele dintre aceste efecte sunt, fără îndoială, asociate cu acțiunea de propilen glicol, care servește drept solvent. Deși efectele dependente de doză asupra tractului gastro-intestinal este rar, unii pacienți care iau droguri observat greață, vărsături, disconfort epigastric, scăderea sau creșterea greutății corporale.

Cele mai multe reacții în special idiosincratice în timpul tratamentului cu fenitoină - o alergie, care se manifestă de obicei prin erupții cutanate asemănătoare rujeolei erupții cutanate. Complicații cutanate mai grave, atunci cand iau droguri - dermatita ekfoliativny, sindrom Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică - apar cu o frecvență de 1 până la 10-50 de mii febră, artralgii, limfadenopatie și simptome asemănătoare gripei pot apărea singure sau în combinație cu erupții pe piele .. Limfadenopatie poate fi atât de severă încât cauza suspiciunea unui limfom.

Fenitoina este metabolizată în ficat, iar hepatotoxicitatea poate apărea atât cu administrare acută, cât și prelungită. O creștere ușoară a nivelului de aspartat aminotransferază (ACT) și alanin aminotransferazei (ALT) este observată la aproximativ 10% dintre pacienți. Deși se observă frecvent semne de colestază cu o ușoară creștere a nivelului fosfatazei alcaline, o creștere a nivelului seric al bilirubinei este relativ rară. Inducerea glutamil transpeptidaza enzimei gamma, referitoare la un sistem de citocrom P450, pot fi observate în subacute sau administrarea cronică a fenitoina, dar nu un semn de afectare a ficatului. Decizia de a înceta tratamentul fenitoină poate fi făcută pe baza datelor clinice și a studia nivelul enzimelor hepatice în dinamica și nu pe baza unui singur studiu al activității unei enzime.

Reacțiile hematologice adverse cu fenitoină sunt relativ rare, dar pot fi severe și chiar letale. Aceste complicații includ leucopenia, trombocitopenia, agranulocitoza, coagularea intravasculară diseminată și aplazia eritrocitară izolată. În cazul administrării pe termen lung a fenitoinei, apare uneori anemie macrocitoză și megaloblastică, care se regresează atunci când se ia acid folic. Fenitoina poate determina modificări imunologice caracteristice sindromului lupus cu niveluri crescute de anticorpi antinucleari, precum nefrita interstițială, poliarterita nodoasă și alte manifestări ale disfuncției imune. Ocazional, fenitoina reduce nivelul imunoglobulinelor din ser.

Posibilitatea efectelor toxice cronice limitează utilizarea fenitoinei, cea mai mare îngrijorare fiind reprezentată de un defect cosmetic. Fenitoina provoacă proliferarea țesutului subcutanat, ceea ce duce la îngroșarea pielii de pe nas, înăsprire de caracteristici faciale, hiperplazie gingivală (care uneori, necesită corecție chirurgicală a intervenției ortodontice), cresterea parului pe fata si trunchi. Hiperplazia gingiilor apare la 25-50% dintre pacienți, în special cu o igienă orală deficitară, deși defectele cosmetice sunt mai vizibile la femei și copii. Proliferarea țesutului conjunctiv provoacă ocazional contracția lui Dupuytren, boala lui Peyronie și fibroza pulmonară.

Fenitoina poate provoca polineuropatie, de obicei manifestată prin pierderea reflexelor achile și o ușoară încetinire a excitației fibrelor nervoase periferice. Din punct de vedere clinic, neuropatia cu evoluție a deficiențelor și tulburărilor de sensibilitate la administrarea de fenitoină se întâmplă foarte rar.

În cazul administrării pe termen lung a fenitoinei, este posibilă dezvoltarea unei stări asemănătoare rahitisului asociată cu o întrerupere a transformării precursorilor de vitamina D într-o formă activă metabolică. Deși aproape jumătate dintre pacienții care iau fenitoină timp de câțiva ani dezvoltă schimbări semnificative în densitatea osoasă și concentrațiile serice ale 25-hidroxicholecalciferolului, fracturile osoase sau ossalgia sunt extrem de rare. Cu toate acestea, unii medici recomandă administrarea simultană a vitaminei D cu fenitoină.

Cu administrarea pe termen lung a fenitoinei, funcția sistemului endocrin suferă adesea, deoarece medicamentul se leagă intensiv de proteinele din zer, crescând clearance-ul hormonilor tiroidieni. Deși majoritatea pacienților au euthyroidism și un nivel normal de hormon de stimulare a tiroidei, unii dezvoltă hipotiroidism. Fenitoina poate, de asemenea, să perturbe secreția de insulină la pacienții predispuși la diabet zaharat și, în cazuri extreme, poate provoca dezvoltarea hiperglicemiei. Fenitoina este, de asemenea, posibilitatea de a crește concentrația de sânge de ACTH și cortizol, reduce eliberarea de hormon antidiuretic, luteinizant creșterea secreției de hormon și de a spori metabolismul de testosteron si estradiol. Aceste efecte, precum și efectul asupra epileptiformelor, pot influența procesele fiziologice care stau la baza activității sexuale.

În cazul tratamentului pe termen lung cu fenitoină, atrofia cerebeloasă se dezvoltă adesea cu o scădere a numărului de celule Purkinje. Întrebarea este dezbătută pe scară largă dacă această atrofie este cauzată de convulsii sau drogul în sine. Aparent, ambii factori contribuie la acest lucru, deoarece se demonstrează că, cu administrare prelungită, medicamentul provoacă atrofie cerebeloasă la câinii sănătoși. Semnificația clinică a acestui fenomen rămâne neclară.

Sindromul hidantoina fetal este manifestări polimorfe: cheiloschizis, palatoschizis, hypertelorism, defecte în atrială și ventriculară de dezvoltare anomalii septale a scheletului și a sistemului nervos central, hipospadias, malformații ale intestinului, întârzierea dezvoltării, hipoplazia degetelor și model de piele sau le, subdezvoltare mentală. Acest sindrom ar trebui să fie numit sindromul anticonvulsivant fetal, cât mai mulți nou-născuți care suferă au experimentat efecte utero unui număr de medicamente anti-epileptice.

Fenitoina este disponibilă sub formă de acid liber sau sare de sodiu. Forma cea mai frecvent utilizată - dilantina - este disponibilă sub formă de capsule care conțin 30 și 100 mg de fenitoină sodică. Ultima doză este echivalentă cu 92 mg de acid liber. Alte forme de fenitoină de sodiu, inclusiv tablete care conțin 50 mg de medicament (Dilatin Infatab) și forme generice ale medicamentului au un timp de înjumătățire mai scurt decât dilantina convențională. Fenitoina este eliberată și forma suspensiei pentru administrare orală, deoarece este bine absorbită în acest mod de administrare (perioada de eliminare în acest caz este de aproximativ 22 de ore). Mai mult de 95% din fenitoină absorbită este metabolizată în ficat, în principal prin glucuronizare. Metabolizarea fenitoinei este asigurată în principal de izoenzima CYP2C a familiei de enzime P450.

Concentrația terapeutică a fenitoinei în sânge este de obicei de 10-20 μg / ml. O caracteristică importantă a metabolismului fenitoin este o cinetică neliniară: prin creșterea dozei primită în interiorul o creștere lineară a concentrației serice a medicamentului are loc într-un interval relativ îngust, apoi chiar și o mică creștere a dozei duce la o creștere bruscă a nivelului său de sânge. Acest fenomen se datorează faptului că ficatul nu mai metabolizează fenitoina, la o rată proporțională cu concentrația în ser (cinetică de ordinul I), și începe să-l metabolizeze cu viteză constantă (zero, cinetică de ordinul). Odată ce nivelul de medicament în sânge atinge limita inferioară a gamei terapeutice, creșterea în continuare a dozei trebuie efectuată 1 dată pe săptămână, pentru nu mai mult de 30 mg - astfel încât să se evite manifestări grave de toxicitate.

Fenitoina se leagă intens la proteinele serice, în special la albumină, cu aproximativ 10% din cantitatea totală rămasă liberă. Deoarece numai fenitoina nelegată pătrunde în bariera hemato-encefalică, schimbările în legarea la proteinele serice pot afecta efectul medicamentului. Acest lucru devine deosebit de important în anumite situații, de exemplu, hipoproteinemia datorată malnutriției sau bolilor cronice, precum și modificări ale nivelurilor serice ale proteinei în timpul sarcinii. Deși concentrația serică totală de fenitoină scade în timpul sarcinii, nivelul de fenitoină liberă poate rămâne același.

Fenitoina se găsește în aproape toate fluidele corporale, inclusiv lichidul cefalorahidian, saliva (care poate servi ca sursă pentru măsurarea concentrației de fenitoină liberă), laptele matern, bilă. Datorită solubilității ridicate în lipide, fenitoina este concentrată în creier și concentrația sa în creier poate fi de 100-300% din concentrația totală din ser.

Fenitoina interacționează cu o serie de alte medicamente. Astfel, poate afecta absorbția, legarea la proteine serice, metabolismul, farmacodinamica altor medicamente sau experiența influenței corespunzătoare a altor medicamente.

Interacțiunea dintre medicamentele antiepileptice este complexă și variabilă. De exemplu, fenobarbital induce enzimele hepatice care metabolizează fenitoina, dar înlocuiește simultan fenitoina din legarea la proteine serice și concurează cu aceasta pentru metabolizarea enzimelor. În consecință, cu administrarea simultană de fenobarbital, concentrația de fenitoină poate crește și scădea. Interacțiunea dintre fenitoină și carbamazepină sau acid valproic este, de asemenea, variabilă, dar în majoritatea cazurilor fenitoina crește metabolismul altor medicamente, ceea ce necesită o creștere a dozei. Dimpotrivă, carbamazepina inhibă metabolizarea fenitoinei, crescând concentrația sa în ser. Interacțiunea dintre fenitoină și primidon este și mai complexă. Fenitoina reduce concentrația celei mai primidone în ser, dar crește concentrația în sânge a metabolitului său - fenobarbital. În timp ce felbamatul și topiramatul cresc nivelul de fenitoină din ser, vigabatrinul își va reduce concentrația în sânge. Aceste modificări apar de obicei în intervalul 10-30%.

Fenitoina este indicată pentru crize parțiale și secundare generalizate, inclusiv pentru starea epileptică. Această listă include convulsii tonic-clonice cu motor focal, senzoriale focale, complexe parțiale și secundar generalizate tonic-clonice. Fenitoina este utilă în tratamentul convulsiilor tonico-clonice primare generalizate, dar cu absențe, convulsii mioclonice și atonice, este de obicei ineficientă. Cu statut epileptic, fenitoina poate fi administrată intravenos într-o doză de încărcare de 18-20 mg / kg. Cu toate acestea, în acest caz, de preferință, administrat fosfentoin, într-o doză de încărcare de -18-20 mg / kuna în alte situații în care concentrația sanguină terapeutică pentru a ajunge la o zi, medicamentul este administrat într-o doză de încărcare de 400 mg de trei ori pe zi. Riscul unui efect secundar al tractului gastrointestinal, în special al pacienților care nu au luat anterior fenitoină, limitează de obicei doza orală la o singură doză de 500 mg. În cazuri mai puțin urgente, tratamentul cu fenitoină începe la o doză de 300 mg pe zi (sau 3-5 mg / kg). Deoarece perioada de jumătate de eluție a medicamentului este de 22 ore, această doză asigură o stare de echilibru în decurs de 5-7 zile. Deși capsulele de dilantină pot fi administrate o dată pe zi, alte forme de fenitoină pot necesita un aport dublu, în funcție de diferențele de biodisponibilitate. Doza de fenitoină poate fi crescută cu 100 mg pe săptămână până când se atinge un efect terapeutic sau un efect toxic sau dacă se atinge un interval terapeutic recomandat de 10-20 μg / ml. Ca urmare a dozei terapeutice creștere suplimentară efectuată simultan nu mai mult de 30 mg, pentru a evita care se încadrează în partea non-liniară a curbei metabolice și riscul asociat apariției bruște a efectelor toxice. Capsulele care conțin 50 mg de substanță, cu o singură admisie, de obicei nu asigură menținerea concentrației terapeutice a medicamentului pe parcursul zilei. Suspensia de fenitoină pentru administrare orală conține 125 mg de substanță activă într-o lingură de măsurare de 5 milimetri și 0,6% alcool. Se produce, de asemenea, o suspensie care conține 5 mg de 30 mg de medicament. Întrucât metabolismul copiilor este mai rapid decât la adulți, la această vârstă este recomandabil să luați medicamentul de două ori pe zi.

Când se administrează intravenos, fenitoina nu poate fi amestecată cu glucoză, ceea ce reduce solubilitatea acesteia. Rata de administrare nu trebuie să depășească 50 mg pe minut. În timpul și după administrare, tensiunea arterială și starea de conducere a inimii trebuie monitorizate pentru a răspunde în timp util la o încălcare a conducerii inimii sau la o scădere a tensiunii arteriale. Utilizarea zilnică de fenitoină este posibilă de zeci de ani. Cu o admitere prelungită, acesta rămâne un medicament eficient și bine tolerat. Unii pacienți iau fenitoină mai mult de 50 de ani. Deși în general eficacitatea medicamentului este conservată, indivizii au tahifilaxie. Retragerea medicamentului se realizează treptat în decurs de 1-3 luni, dacă efectele secundare nu necesită o încetare mai rapidă a medicamentului.

Tratamentul cu fenitoină se recomandă să înceapă cu o doză de 3-7 mg / kg pe zi, cel mai adesea 5 mg / kg / zi (la adultul mediu - 300 mg pe zi). Această doză este de obicei prescrisă în 1-2 doze divizate. Pentru tratare, pot fi utilizate capsule cu acțiune lungă care conțin 100 mg și 30 mg de substanță activă sau o suspensie care conține 125 mg sau 30 mg de substanță activă în 5 ml. Când se administrează medicamente generice sau forme cu acțiune scurtă, doza zilnică trebuie prescrisă în 2-3 doze. Fenitoina pentru administrare parenterală este disponibilă ca soluție care conține 50 mg / ml fenitoină sodică în fiole sau 2 ml flacoane. Fenitoina sodică pentru administrare parenterală nu poate fi administrată intramuscular datorită efectelor iritante asupra țesutului.

Fosfenitoină

Fosfenitoina - ester fosfat fenitoina, care este introdus mai solubilă decât compusul părinte. Fosfenitoina scindat prin fosfatazele in plamani si vasele sanguine pentru a forma fenitoină, cu un timp de înjumătățire de 10 min Deoarece fosfenitoina mai solubil în soluții apoase decât fenitoina, aceasta, spre deosebire de fenitoin, nu necesită prezența propilen glicol și etanolamina pentru stabilizarea soluție. Se sugerează că unele dintre efectele secundare ale fenitoinei administrate intravenos sunt asociate cu acești solvenți.

Fosfenetolul produce mai puține dureri și iritații la locul injectării decât fenitoina intravenoasă. În plus, fosfenotoina, aparent într-o măsură mai mică decât fenitoina, cauzează hipotensiune arterială, tulburări ale ritmului cardiac și necroză a țesuturilor atunci când aceasta lovește vasul. Aceste beneficii sunt demonstrate prin studiile clinice și experiența clinică.

Deși molecula fosfenotoinei este cu 50% mai grea decât molecula de fenitoină, se consideră că dozele de fenitoină și fosfenitoină sunt echivalente. În consecință, administrarea a 1000 mg de fosfenotină oferă aceeași concentrație de fenitoină în ser ca administrarea de 1000 mg fenitoină. Fosfetinina poate fi administrată în condiții de siguranță la o rată de 150 mg pe minut, adică de trei ori mai rapidă decât fenitoina. Cu această introducere devine mai rapidă și asigură caracteristici de legare mai favorabile ale proteinei, având ca rezultat introducerea fosfenitoina în nivelul liber fenitoina sânge crește la fel de repede ca și cu introducerea fenitoină. În plus, fosfenotoina poate fi administrată, de asemenea, intramuscular.

Efectele secundare ale fosfenoetinei sunt practic aceleași cu fenitoina, dar par a fi mai puțin pronunțate. O excepție este mâncărimea în față, trunchiul sau organele genitale asociate cu administrarea rapidă a fosfenitoinei, probabil datorită formării acidului formic în timpul metabolizării. Alte probleme importante asociate cu utilizarea fosfenotoinei sunt costul mai mare al medicamentului (comparativ cu fenitoina) și disponibilitatea limitată a acestuia. În plus, există un risc de eroare: fenitoina poate fi confundată cu fosfenotoina, care poate duce la o injecție intravenoasă excesiv de rapidă și potențial periculoasă a fenitoinei.

Aceasta este

Acesta a fost folosit din 1956. Se utilizează în mod obișnuit în situațiile în care fenitoina a fost eficace, dar datorită efectului toxic, administrarea ulterioară a devenit imposibilă. Aproape niciodată nu cauzează defecte cosmetice și, într-o măsură mai mică, cauzează ataxie decât fenitoina. Pentru deficiențele etotoinei este o perioadă scurtă de eliminare pe jumătate, care necesită administrarea medicamentului de 3-4 ori pe zi și, aparent, o eficacitate mai scăzută decât fenitoina. Este disponibil în tablete de 250 și 500 mg. Prin mecanismul de acțiune, este probabil similar cu fenitoina. Tratamentul începe cu o doză de 250 mg de 4 ori pe zi (1 g / zi) sau prin schimbarea zilnică a 100 mg de fenitoină la 250-500 mg de etotoină. Doza de etotoin poate fi crescută cu 250-500 mg o dată pe săptămână înainte de debutul efectului sau de apariția unor efecte secundare intolerabile. Doza totală poate ajunge la 2-3 g / zi. Concentrația serică terapeutică este de obicei de 15-45 μg / ml. Cauzează aceleași efecte secundare ca fenitoina, dar probabilitatea lor este mai mică. Singurul efect secundar relativ unic al etotoinei este distorsiunea percepției vizuale, exprimată în luminozitatea crescută a luminii percepute. Hiperplazia gingiilor și modificările cosmetice cauzate de fenitoină, atunci când fenitoina este înlocuită cu etitoină, se poate regresa.

O altă hidantoină importantă din punct de vedere clinic este mefenitoina, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoina. Efectul terapeutic are un metabolit activ al mefenitin-5-fenilgilantoinei, format din mefenitoin prin demetilare. Despre proprietățile mefenitoinei este similară cu hidantoinele și barbituricele și este activă atât pe modelul șocului electric maxim, cât și pe modelul convulsiilor de pentyllengrazol la animale experimentale. Introdus în 1945, este utilizat pentru a trata convulsiile parțiale și secundar generalizate. Mefenitoina este disponibilă în tablete de 100 mg. Doza zilnică variază între 200 și 800 mg. Deoarece metabolitul activ al mefenitoinei are o perioadă de jumătate de eliminare de aproximativ 3-6 zile, acesta este prescris 1 dată pe zi. Deși eficacitatea mefenitoinei în crizele parțiale și secundare generalizate este fără îndoială, aceasta nu se aplică medicamentelor de alegere din cauza toxicității. În comparație cu fenitoina, mefenitoina cauzează adesea erupții cutanate, limfadenopatie, febră, complicații hematologice severe și chiar letale.

Barbituratı

Introdus in practica clinica in 1912, fenobarbital timp de mai multe decenii a ramas medicamente antiepileptice cel mai frecvent utilizate. În prezent, el este încă medicamentul ales pentru anumite tipuri de crize în țările în care costul și ușurința de utilizare a medicamentelor antiepileptice sunt principalele priorități. U.S. Cerere fenobarbital scăzut datorită efectului sedativ pronunțat și efectul negativ asupra funcției cognitive. Din punct de vedere chimic, fenobarbitalul este acid 5-etil-5-fenilbarbituric. Datorită diferențelor de proprietăți fizice și chimice, efectul diferitelor barbiturice este foarte diferit. Barbituricele cu o durată de acțiune (cum ar fi fenobarbitalul) sunt medicamente antiepileptice, in timp ce cu acțiune scurtă (cum ar fi barbituricele tiopental și metohexital) relativ ineficiente în crize epileptice și chiar poate întări activitatea epileptiform. Fenobarbital și primidonă - două barbituric cel mai utilizat pe scară largă în tratamentul epilepsiei.

[1], [2], [3], [4]

Fenobarbital

Fenobarbitalul este activ într-un număr de modele experimentale de epilepsie, inclusiv modelul de electroșoc maximal și convulsii pentilentetrazolovyh. Deși studiile pe modele animale au arătat că spectrul de fenobarbital de activitate mai larg decât cel al fenitoina și cu carbamazepină, fenorbarbital clinica este cel mai util atunci când aceleași tipuri de atacuri pe care aceste medicamente, și anume în crizele parțiale și generalizate secundare.

Fenobarbitalul îmbunătățește potențialul postsynaptic inhibitor al receptorului GABA, mărind durata deschiderii canalelor de clorură de receptor ca răspuns la acțiunea GABA. Pe lângă creșterea de inhibare a potențialelor postsinaptice fenobarbital atenueaza răspuns excitator la glutamat în culturi neuronale, deversări blocuri neuronale mai rapide (probabil prin acționarea asupra canalelor de sodiu), blocate în anumite situații, intrarea de ioni de calciu in neuroni.

Fenobarbitalul este bine absorbit după ingestie sau prin injectare intramusculară. Nivelurile sanguine terapeutice ale fenobarbitalului au variat de la 5 până la 40 micrograme / ml, dar cel mai adesea este în intervalul de la 10 până la 30 ug / ml. Aproximativ 45% din fenobarbitalului in sange asociat cu proteine serice, dar numai fracția liberă (55%) este capabil să pătrundă în creier. Fenobarbitalul este metabolizat de sistemul enzimatic citocrom-P450 hepatic. Deși fenobarbitalul induce enzimele hepatice microzomale, acest lucru nu are ca rezultat autoinducția semnificativă. O proporție mare (25%) din rinichi elimiruetsya fenobarbital neschimbate, iar restul este metabolizat în ficat, de preferință, transformându-se într-beta hidroxi fenobarbital. Eliminarea fenobarbital și a metaboliților săi este liniară, în care eliminarea medicamentului variază de jumătate de la 72 la 120 de ore. Nou-născuți prin eliminare jumătate poate ajunge la 150 de ore, scurtarea treptat în primii ani de viață. Datorită eliminării lungi jumătate de fenobarbital poate fi administrat o dată pe zi, și nimic altceva din obișnuință, nu se datorează ia recomandările sale trei Figura 14.9. Formula structurală o dată pe zi. Dacă tratamentul nu începe cu o doză de încărcare de fenobarbital, atingerea concentrației de echilibru a medicamentului în ser necesită câteva săptămâni de tratament.

Adăugarea de crește nivelul de acid valproic rapid fenobarbital sange cu 20-50%, în timp ce recepția simultană a fenitoin asupra concentrației sanguine a efectului variabilei fenobarbital. Carbamazepina, topiramat și benzodiazinele nu afectează de obicei nivelul fenobarbitalului din sânge. Deoarece fenobarbitalul induce enzimele microzomale hepatice, transformarea metabolică a altor medicamente antiepileptice fenobarbital adaugarea accelerata. Deși fenitoina, fenobarbital îmbunătățește metabolismul, ser hidantoina nu poate fi schimbat, deoarece ambele medicamente concura pentru aceleași căi metabolice. Fenobarbital poate provoca o ușoară scădere a concentrației sanguine de carbamazepina, modificări variabile în nivelul carbamazepină-10,11-epoxid metabolitul și minimal reduce nivelurile sanguine de acid valproic. O serie de medicamente pot afecta nivelurile de fenobarbital din sânge, inclusiv propoxyphene și fenotiazinele care măresc concentrația barbituricele în sânge. In schimb, fenobarbitalul poate reduce concentrația teofilinei în sânge, tetraciclinele, coumadin, fenotiazine, vitamina D. Ca carbamazepină și fenitoină, fenobarbital poate reduce nivelul de estrogen endogen - aceasta duce la faptul că doze mici de contraceptive orale pot pierde eficacitatea. În combinație cu alte sedative și hipnotice, inclusiv alcool si benzodiazepine, fenobarbital poate provoca viata in pericol depresie a respirației.

Fenobarbitalul este utilizat pentru tratamentul acut și cronic al convulsiilor parțiale și secundare generalizate. Deși este, de asemenea, util pentru crizele tonico-clonice primare generalizate, convulsii atonice, absențe și convulsii mioclonice, în aceste cazuri eficacitatea sa este mai variabilă. Pentru a crea o concentrație terapeutică de medicament în sânge, doza zilnică de fenobarbital la adulți trebuie să fie de 1-1,5 mg / kg, la copiii de 1,5-3,0 mg / kg. Cu statut epileptic, fenobarbitalul poate fi administrat intravenos la o doză de încărcare de 18-20 mg / kg la o rată care nu depășește 100 mg / min. Dacă doza de încărcare nu este aplicată, concentrația de echilibru a medicamentului din sânge este atinsă după mai multe săptămâni.

Fenobarbitalul este la fel de eficace ca fenitoina și carbamazepina pentru a controla crizele parțiale și se poate servi ca un drog de alegere, în cazul crizelor epileptice la copii, precum și convulsii febrile la copii. Cu toate acestea, în ultimul caz, fenobarbitalul conduce adesea la dezvoltarea hiperactivității și a dificultăților de învățare.

Una dintre principalele efecte secundare dependente de doză ale fenobarbitalului este somnolența. Sedarea este cea mai pronunțată în primele 1-2 luni de tratament. Pacienții care iau fenobarbital de ani de zile nu observă sedare și oboseală până când medicamentul este anulat treptat. Alte efecte secundare cauzate de medicamentul pe SNC - ataxie, dizartrie, amețeli, nistagmus, insuficiență cognitivă - sunt relativ frecvente, mai ales pe fondul concentrației ridicate a medicamentului în sânge.

La copii și vârstnici, luând fenobarbital, uneori există hiperactivitate paradoxală, nu sedare. La toți pacienții cu utilizarea fenobarbitalului pot să apară unele manifestări de depresie, care cresc riscul de acțiuni suicidare.

Reacțiile adverse idiosincrazice asociate cu administrarea fenobarbitalului includ hipersensibilitate, erupție cutanată tranzitorie și complicații hematologice și hepatice care nu apar frecvent. La bărbații care iau fenobarbital, funcțiile sexuale pot fi încălcate, iar la femei, dorința sexuală poate scădea. Necroza ficatului, colestaza și tulburările gastro-intestinale sunt rare.

Pentobarbital intensificare indusă a activității enzimelor microzomale hepatice poate afecta metabolismul vitaminei D, ceea ce duce la osteomalacie, precum și deficiența cauza folat și anemie megaloblastică. Mai mult decât atât, utilizarea prelungită a fenobarbital poate induce proliferarea țesutului conjunctiv, cu toate că un defect cosmetic, de obicei, nu se întâmplă atât de vizibile ca atunci când luați fenitoină. Proliferarea țesutului conjunctiv indusă prin administrarea de fenobarbital poate duce la dezvoltarea contractura Dupuytren in perii, boala Peyronie, sindromul „înghețate“ umăr, dureri difuze la nivelul articulațiilor în prezența sau absența fibromatoza palmar (sindromul Ledderhouza).

Fenobarbital are un efect advers asupra funcției cognitive și acest efect poate persista chiar și după întreruperea tratamentului. Farwell (1990) a constatat că la copiii care iau fenobarbital factorul de inteligență (IQ) este cu 8,4 puncte mai mic decât în grupul de control și 6 luni după retragerea medicamentului este cu 5,2 puncte mai mic decât în control.

In timp ce fenobarbital este recomandat de Colegiul American de Obstetrica si Ginecologie pentru tratamentul epilepsiei în timpul sarcinii, prea puține dovezi care să sugereze că, în această situație, este mai sigur decât majoritatea altor agenți anti-epileptice. Fenobarbital Admiterea în timpul sarcinii este asociată cu apariția unor malformații fetale, inclusiv fistule traheoezofagalnyh, hipoplazie intestinului subtire si pulmonare anomalii ale degetelor, defecte septale ventriculare, hipospadias, meningomyelocoele, retard mental și microcefalie. Nu există nici o dovadă directă că aceste malformații asociate cu luarea fenobarbital - acestea pot fi atribuite altor medicamente antiepileptice administrate concomitent, epilepsie în sine sau alte boli asociate.

Fenobarbital și alte mijloace de inducere a enzimelor hepatice (de exemplu, fenitoină ikarbamazepin), accelerează metabolismul factorilor de coagulare, inclusiv protrombina, ceea ce duce la complicații hemoragice la nou-născut. Aceste complicații pot fi prevenite prin prescrierea unei mame viitoare a vitaminei K la o doză de 10 mg oral cu o săptămână înainte de naștere. Deoarece data exactă a nașterii nu poate fi prevăzută, vitamina K trebuie luată după a 8-a lună de sarcină.

Fenobarbital este disponibil în tablete de 15, 30, 60 și 100 mg. Atunci când luați fenobarbital necesită o atenție deosebită, deoarece comprimatele cu doze diferite de pacienți sunt adesea percepute ca fiind aceleași "pastile albe mici" și pot lua în mod eronat o pastilă cu o doză diferită. La un adult, tratamentul este de obicei început cu o doză de 90-120 mg pe zi (dacă nu este luată la o doză de încărcare). Deși comprimatele de 100 mg sunt mai convenabile, la începutul tratamentului este bine să luați 3-4 comprimate de 30 mg: aceasta facilitează o titrare treptată a dozei. Tabletele de 15 mg pot fi utile pentru o doză de titrare subțire sau pentru retragerea treptată a fenobarbitalului, care poate dura câteva luni, dacă nici un efect secundar grav nu necesită o retragere mai rapidă a medicamentului. Fenobarbitalul pentru administrare intravenoasă este disponibil în mai multe doze. Intravenos, medicamentul trebuie administrat în proporție de cel mult 100 mg / min, în timp ce trebuie luată în considerare posibilitatea deprimării respiratorii și a activității cardiace. Unele preparate fenobarbital pentru administrare parenterală conțin propilen glicol, un ingredient care irită țesutul.

Primidonă

Este un analog 2-deoxi al fenobarbitalului. Este eficient în crizele epileptice, probabil datorită celor doi metaboliți activi ai săi - acid feniletilmalonic (FEMC) și fenobarbital. În condiții experimentale, primidona nu este inferioară eficacității față de fenobarbital pe modelul crizelor cauzate de electroșoc maxim, dar este mai puțin eficace în crizele induse de pentylenetetrazol. În același timp, are un avantaj față de fenobarbital în modelele de epilepsie mioclonică.

Primidona și FEMC sunt relativ puțini compuși vii cu o perioadă de eliminare de 5-15 ore. Aproximativ jumătate din doza de primidonă este excretată nemodificată de rinichi. Realizarea concentrației de echilibru a fenobarbitalului în ser pare să corespundă debutului efectului terapeutic al primidonei. Primodon este bine absorbit atunci când este luat pe cale orală. Aproximativ 25% se leagă de proteinele serice. Primodon interacționează, de asemenea, cu alte medicamente, cum ar fi fenobarbitalul.

Primidonă este utilizat pentru tratamentul crizelor parțiale, convulsii generalizate secundare și, uneori, crize mioclonice. Deși în cele mai multe studii comparative ale eficienței unui impas între primidona și fenobarbital, pacienții care iau primidona, de multe ori a renuntat la studiu decat pacientii tratati cu fenobarbital, carbamazepină și fenitoină. Motivul pentru aceasta este că, în timpul tratamentului cu efecte secundare primidonă (somnolență, greață, vărsături, amețeli) apar mult mai frecvent, mai ales în prima săptămână de tratament. Pacienții care au continuat să primească primidonă mai mult de o lună, au renunțat la studiu nu mai des decât cu primirea altor fonduri. În această perioadă, nu au existat diferențe semnificative între medicamente în ceea ce privește frecvența efectelor secundare și eficacitatea. Aproximativ 63% dintre pacienții tratați cu primidonă, nu a existat convulsii după 1 an de tratament - pentru comparație: crizele complet regresat la 58% dintre pacienții tratați cu fenobarbital, 55% dintre pacienții tratați cu carbamazepină, iar 48% dintre pacienții tratați cu fenitoină.

O caracteristică importantă a aplicării primidon este necesitatea titrării lente a dozei. La unii pacienți, după primirea primei doze, se dezvoltă somnolența ascuțită. Somnul sever poate persista câteva zile. În acest sens, este recomandabil ca tratamentul să înceapă cu o doză de 50 mg. Dacă pacientul ia această doză, atunci i se poate administra doza următoare - 125 mg, care trebuie administrată noaptea timp de 3-7 zile. Ulterior, doza este crescută cu 125 mg la fiecare 3-7 zile. Doza efectivă la adulți este de obicei de 250-500 mg de 3 ori pe zi. Având în vedere timpul de înjumătățire scurt al primidonei și al metabolitului său FEMK, se recomandă administrarea fracționată a medicamentului în decurs de 24 de ore. La convulsiile de noapte, întreaga doză zilnică poate fi prescrisă pentru noapte. Cu acest regim de tratament, nivelul fenobarbitalului va fi constant pe parcursul zilei.

Nivelul terapeutic al primidonei în sânge variază de la 4 până la 15 μg / ml, cel mai adesea 12 μg / ml. Datorită perioadei scurte de semi-eliminare, concentrația primidonei în timpul zilei poate varia. Unii medici ignora nivelul primidona în sânge și să evalueze numai concentrația de echilibru a fenobarbital, care datorită jumătate perioada de eliminare lung nu depinde de cât de mult timp a trecut de la administrarea medicamentului, până în momentul prelevării probelor de sânge.

Având în vedere riscul ridicat de crize de abstinență, medicamentul trebuie întrerupt cu precauție extremă. De obicei, medicamentul este anulat treptat, timp de câteva luni (cu trecerea la tablete care conțin 125 mg și 50 mg), în cazul în care reacțiile adverse grave nu necesită o anulare mai rapidă.

Efectele secundare la administrarea primidonei sunt aceleași ca și în tratamentul cu fenobarbital. Acestea includ somnolență, ataxie, tulburări cognitive, depresie, iritabilitate, hiperactivitate, tulburări gastro-intestinale. Efectele secundare idiosincrazice și cronice sunt identice cu cele observate în cazul fenobarbitalului.

Primidonă este disponibil în tablete de 50, 125 și 250 mg, precum și o suspensie pentru administrare orală (250 mg în 5 ml). Forma primidonei pentru administrarea parenterală în Statele Unite nu se aplică. Pacienții care nu sunt capabili să ia primidon înăuntru, ca măsură temporară pot fi numiți parenteral de fenobarbital. La trecerea de la un medicament la altul, trebuie avut în vedere faptul că 250 mg de primidonă este echivalentă cu aproximativ 30 mg de fenobarbital.

Alte barbiturice

Mefobarbital (metilfenobarbital) este indicat pentru tratamentul crizelor parțiale și secundare generalizate și, eventual, crizelor generalizate primare. În același timp, pare a fi ineficientă în absențe.

Când ingerarea mefobarbitalului nu este la fel de completă ca fenobarbitalul, doza trebuie să fie cu 50-300% mai mare decât doza de fenobarbital. De asemenea, trebuie luată în considerare faptul că există două forme racemice ale compusului care diferă în ceea ce privește absorbția, eficiența și metabolismul. Aproximativ 66% din mefobarbital se leagă la proteine serice, în timp ce perioada de semi-eliminare pentru enantiomerii legați este de aproximativ 48 de ore. Mefobarbitalul este metabolizat în ficat, iar metaboliții săi sunt excretați în urină. Cea mai mare parte a medicamentului este demetilat în ficat cu fenobarbital, care permite măsurarea nivelului fenobarbital terapeutic după atingerea echilibrului cu mefobarbitalom. Deși metabolizarea mefobarbitalului produce alți compuși care rezultă din hidroxilarea aromatică, nu se cunoaște dacă acestea contribuie la efectul terapeutic al medicamentului. Mefobarbitala concentrație terapeutică în intervalele de sânge de la 0,5 la 2,0 g / ml, dar concentrația de fenobarbital în sânge este considerată mai fiabile indicator mai bine corelat cu un efect clinic.

Indicațiile și efectele secundare ale mefobarbitalului sunt aceleași ca și în fenobarbital. Deși unii medici cred că mefobarbitalul are în unele cazuri un efect sedativ mai puțin pronunțat decât fenobarbitalul, acest lucru nu este confirmat în studiile clinice. Ca și alte barbiturice, mefobarbitalul poate provoca dependență de droguri.

La adulți, doza eficientă de mefobarbital este de 400-600 mg pe zi. Mefobarbital este disponibil în tablete de 32, 50 și 100 mg. Copii sub 5 ani mefobarital prescris într-o doză de 50-100 mg / zi, copiii de peste 5 ani - într-o doză de 100-300 mg / zi. Tratamentul începe de obicei cu o doză care reprezintă un sfert din doza eficientă obișnuită. Apoi, dacă medicamentul este bine tolerat, doza este crescută în fiecare săptămână până la o doză terapeutică. Deoarece durata acțiunii mefobaritala variază de la 10 la 16 ore, este de obicei prescris de 3 ori pe zi.

Alte barbiturice (de exemplu, pentobarbital sau secobarbital) sunt uneori utilizate în situații acute. Barbituricele cu o acțiune mai scurtă decât fenobarbitalul nu sunt la fel de eficiente ca medicamentele antiepileptice și practic nu sunt utilizate pentru terapie pe termen lung.

Carbamazepină

Medicamentul de alegere pentru convulsiile tonico-clonice parțial și secundar generalizate. Deși este capabil să suprime crizele tonico-clonice primare generalizate, carbamazepina nu este eficientă în absențe, convulsii mioclonice și atonice. Deși carbamazepina a fost dezvoltată în anii 1950 ca un analog chimic al antidepresivelor triciclice, din punct de vedere al structurii sale chimice, este o iminostilbene. Carbamazepina a fost inițial testată ca un antidepresiv, apoi cu sindroame dureroase asociate cu depresia și, în final, cu nevralgie a nervului trigeminal. Eficacitatea medicamentului în nevralgia trigeminală a servit drept bază pentru testarea eficacității sale în epilepsie, care a fost caracterizată și de descărcări rapide necontrolate ale neuronilor.

Carbamazepina arată activitate pe modelul de electroșoc maxim, dar nu este eficace pentru convulsii de pentilentetrazol. În același timp, este mai eficient decât fenitoina, în blocarea convulsiilor cauzate de activarea înfășurării amigdalelor la animale experimentale. Deoarece carbamazepina blochează izbucnirile de descărcare rapidă a neuronilor în felii de hipocamp, probabil blochează canalele de sodiu în neuroni, ca și fenitoina. Se sugerează că carbamazepina se leagă de canalele de sodiu inactive, încetinind tranziția lor în starea activă. Carbamazepina afectează de asemenea răspunsul neuronilor la aminoacizii excitatori, monoamine, acetilcolină și adenozină. Blocarea fibrelor presinaptice, cauzată de expunerea la canalele de sodiu, poate reduce eliberarea unui mediator de la acestea și poate întrerupe transportul de calciu în neuroni.

Carbamazepina este încet și nu este complet absorbită după ingerare. Concentrația din plasmă atinge un maxim în 4-8 ore după administrare, dar uneori această perioadă se întinde la 24 de ore, ceea ce este deosebit de important în cazul supradozajului cu carbamazepină. Aproximativ 80% din carbamazepina se leagă de proteinele plasmatice, în timp ce concentrația substanței în creier este proporțională cu conținutul fracțiunii libere din sânge. Carbamazepina este metabolizată pentru a forma mai mulți compuși, dintre care cel mai important este 10,11-epoxidul, care probabil contribuie la dezvoltarea efectelor terapeutice și toxice ale medicamentului. Administrarea simultană a altor mijloace crește proporția de carbamazepina, carbamazepina, este transformată într-un epoxid care poate explica dezvoltarea efectului toxic, chiar și la niveluri relativ scăzute de fond ale carbamazepinei în sânge. Dacă este necesar, nivelul de sânge al 10,11-epoxidului poate fi măsurat.

Nivelul terapeutic al carbamazepinei în sânge variază de la 4 până la 12 μg / ml, deși unii pacienți necesită un nivel mai ridicat al oxcarbazepinei - de la 8 până la 12 μg / ml. De obicei, se măsoară conținutul total al fracțiunilor de medicament legat și nelegat în sânge, dar concentrația preparatului nelegat poate fi investigată separat. Conținutul de metabolit epoxidic este de 10-25% din nivelul carbamazepinei, dar acest raport poate fi mai mare cu administrarea simultană de alți agenți.

Carbamazepina induce enzimele microzomale ale ficatului. În primele câteva săptămâni de tratament, se poate produce autoinducția propriului metabolism. Sistemul enzimatic CYP3A4 este calea principală de metabolizare atât pentru carbamazepină, cât și pentru 10,11-epoxid.

Interacțiunea dintre medicamente și carbamazepină este complexă. Unii agenți sunt capabili să modifice concentrația de 10,11-epoxid, fără a afecta nivelul sanguin al carbamazepinei în sine. Carbamazepina este capabilă de variabilă în reducerea concentrației de fenitoină. După adăugarea carbamazepinei, o porțiune mai mare a primidonei este transformată în fenobarbital. Carbamazepina crește, de asemenea, clearance-ul metabolic al acidului valproic, reducând concentrația sa de echilibru. Mai mult, carbamazepina reduce nivelurile sanguine de benzodiazepine și alte medicamente, inclusiv fenotiazine, fentanil, tetraciclina, ciclosporina A, antidepresive triciclice, contraceptivele orale și cumadinei. Metabolism Accelerarea contraceptivelor orale poate duce la sarcini neașteptate la femeile care iau contraceptive pregătire care conțin mai puțin de 50 mcg etinilestradiol echivalent.

La nivelele plasmatice ale carbamazepinei sunt influențate de un număr de alte medicamente, dintre care cele mai semnificative sunt eritromicină, propoxifen, cimetidina, izoniazida, antidepresive - inhibitor selectiv al recaptării serotoninei. Experimental carbamazepina medicament antiepileptic stiripentol inhibă semnificativ clearance-ul și 10,11-epoxid, determinând o creștere a concentrației sanguine de carbamazepina. Un efect similar a fost observat la administrarea concomitentă de carbamazepină acid valproic și acetazolamidă. Medicamente care induc enzimele microzomale hepatice (de exemplu, fenitoină, fenobarbital, primidonă și felbamat), cresc metabolizarea carbamazepinei, reducerea concentrației în plasmă la 10-30%.

Carbamazepina este eficientă pentru convulsiile parțial și secundar generalizate și este unul dintre medicamentele de alegere în aceste condiții. Într-un studiu clinic amplu, care a comparat eficacitatea diferitelor medicamente antiepileptice, carbamazepina a oferit eliminarea completă a convulsiilor într-o proporție mult mai mare de pacienți decât alte medicamente. Deși carbamazepina afectează, de asemenea, crizele tonico-clonice generalizate, cu absențe și convulsii mioclonice, aceasta are rareori un efect. Este relativ ineficient în crizele febrile. În SUA, carbamazepina este aprobată oficial pentru utilizare la copiii cu vârsta mai mare de 6 ani, dar este utilizată pentru tratamentul crizelor parțiale și la copiii mai mici.

Doza terapeutică de carbamazepină trebuie realizată lent din cauza riscului de efecte secundare din tractul gastro-intestinal și din sistemul nervos central. Doza inițială este de obicei de 100 mg de 3 ori pe zi, apoi este crescută cu 100-200 mg la fiecare 3-7 zile până când se atinge o doză de 400 mg de 3 ori pe zi (1200 mg pe zi). Deși se recomandă uneori creșterea dozei la 1600 mg / zi și chiar mai mare, aceste doze mai mari sunt utilizate de obicei numai de către medici cu experiență în cazuri rezistente. O creștere constantă a dozei de carbamazepină poate fi necesară în primele câteva săptămâni datorită autoinducerii hepatice. Medicamentul poate fi utilizat ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiepileptice.

Carbamazepina este adesea combinată cu fenitoină (deși acest lucru duce deseori la ataxie severă), acidul valtroic, gabapentin, lamotrigină și, uneori, fenobarbital.

Deși carbamazepina însăși este relativ puțin frecventă în producerea reacțiilor adverse, ea poate avea, de asemenea, aceleași efecte secundare idiosincratice, dependente de doză și cronice ca și alte medicamente antiepileptice. Cel mai grav efect idiosincratic al carbamazepinei este o reacție de hipersensibilitate cu apariția erupțiilor cutanate, mai frecvent ca o erupție cutanată maculopapulară. Mai puțin frecvente sunt eritemul multiform, sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică. Limfadenopatia, sindromul asemănător cu vasculita, incluzând imaginea clinică a lupusului, nefrită, apare ocazional cu carbamazepina. Reacțiile hematologice sunt destul de grave și apar la 5-10% dintre pacienți. Ele sunt de a reduce numărul de leucocite și granulocite (uneori până la 2000-4000 1 mm ³ ). În plus, numărul trombocitelor poate scădea. Astfel de modificări ale sângelui au, de obicei, un caracter tranzitoriu și regres în primele săptămâni de tratament. Acestea reacționează la o scădere a dozei de carbamazepină și depind de viteza de titrare a dozei. Anemia aplastică are loc la o frecvență de 1:50 000-200 000 și este un efect secundar foarte rar, care trebuie diferențiat de o leucopenie tranzitorie mai frecventă.

Reacțiile adverse acute cu carbamazepină sunt asociate în principal cu efectele sale adverse asupra tractului gastro-intestinal și a SNC. Acestea includ greață, diaree, ataxie, amețeli, amețeli, somnolență și insuficiență cognitivă. Toate acestea pot fi reduse la minimum printr-o creștere lentă a dozei. Dublarea este un efect secundar foarte caracteristic, deși nu unic, al carbamazepinei. În plus, carbamazepina are un efect anticolinergic pronunțat, provocând gură uscată, reducerea ruperii, tahicardie, retenție urinară, constipație. Pacienții vârstnici sunt deosebit de sensibili la aceste reacții adverse.

Deși carbamazepina este deseori detectată ca o creștere a nivelului sanguin al enzimelor hepatice, efectele hepatotoxice sunt rare. Un astfel de efect toxic poate lua forma hepatitei granulomatoase alergice cu colestază sau hepatită toxică directă cu necroză hepatică fără colestază. Această complicație apare de obicei în prima lună de tratament. Carbamazepina crește, de asemenea, secreția de hormon antidiuretic, ceea ce duce la scăderea concentrației de sodiu în sânge.

Pacienții cărora li se administrează carbamazepină, se recomandă efectuarea unui test de sânge regulat. Din cauza rapoartelor precoce ale posibilității de leucopenie, recomandările inițiale au sugerat o monitorizare mai frecventă a sângelui, în prezent se recomandă să se desfășoare mai puțin frecvent - în funcție de situația specifică. Schema propusă include un studiu înainte de numirea medicamentului la 1 și 3 luni, apoi - dacă este necesar. Testul de sânge include un test clinic de sânge pentru a determina numărul de trombocite, determinarea concentrației de sodiu, nivelul enzimelor hepatice și conținutul total al carbamazepinei în sânge.

Carbamazepina poate provoca polineuropatie subclinică sau, mai rar, clinic pronunțată. Unii pacienți dezvoltă disfuncție cronică tiroidiană, cu o scădere a nivelului hormonilor corespunzători și, mai rar, cu semne clinice de hipotiroidism. Administrarea cronică de carbamazepină crește nivelul de cortizol liber și reduce nivelul hormonului luteinizant și liber de hormoni sexuali, care pot explica dezvoltarea disfuncției sexuale în aplicarea medicamentului. Carbamazepină face contraceptive orale cu un conținut scăzut de hormoni și a metabolismului modificări ineficiente de vitamina D (deși există doar câteva rapoarte de osteomalacie simptomatice cauzate de carbamazepină). Carbamazepina poate perturba conducerea cardiacă, atât în administrarea acută cât și cronică. Încălcarea ritmului cardiac poate fi reprezentată de tahicardia sinusurilor (manifestarea acțiunii colinolitice), de bradaritmie sau de blocarea sistemului de conducere al inimii. Tulburările cardiace apare adesea la pacienții vârstnici sau la cei care suferă de boli de inimă.

Gradul de întrerupere a funcțiilor cognitive sub acțiunea carbamazepinei nu este încă definit în mod clar. Este general recunoscut faptul că carbamazepina are un efect negativ mai puțin pronunțat asupra funcției cognitive decât barbituricele și benzodiazepinele. Deși studiile anterioare au indicat că carbamazepina încalcă mai puțin funcțiile cognitive decât fenitoina, o analiză ulterioară a acestor rezultate a arătat că efectul ambelor medicamente asupra funcției cognitive este comparabil. În cazul administrării acute și cronice a carbamazepinei, poate apărea encefalopatia, delirul și psihoza paranoidă.

Carbamazepina este un medicament teratogen, uneori provocând așa-numitele mici anomalii de dezvoltare, constând în defectele de dezvoltare ale feței și degetelor. Ei tind să regreseze în primii câțiva ani de viață. Disfazia spinală apare la cel mult 1% dintre copiii născuți de mame care au luat carbamazepină. Deși administrarea acidului folic (0,4-1,0 mg) poate preveni efectul teratogen al carbamazepinei asupra formării coloanei vertebrale fetale, acest efect nu este confirmat în studiile clinice controlate.

Carbamazepina este disponibilă în SUA sub formă de comprimate masticabile de 100 mg, comprimate de 200 mg și o suspensie care conține 100 mg în 5 ml. Mai recent, au fost utilizate capsule cu eliberare susținută cu carbamazepină, care pot fi administrate de două ori pe zi. Acestea conțin 100, 200 și 400 mg. Alte forme de dozare ale carbamazepinei pentru administrare orală trebuie prescrise de 3-4 ori pe zi. Tratamentul este recomandat pentru a începe cu o doză de 100 mg de 3 ori, apoi doza zilnică este crescută cu 100-200 mg la fiecare 3-7 zile, cu o tolerabilitate bună la 1200 mg în trei doze divizate. Doza poate fi crescută până la 1600 mg / zi și mai mare, dar numai în cazuri speciale și cu specialiști care au experiență în utilizarea acestui compus. Deși a fost dezvoltată o formă clinică de carbamazepină pentru administrare parenterală, aceasta nu este utilizată în prezent în practica clinică.

[5], [6], [7], [8],

Oxcarbazepina

Structurally aproape de carbamazepină. Grupa ceto conținută în molecula acestei substanțe împiedică metabolizarea carbamazepinei pentru a forma 10,11-epoxid, ceea ce reduce riscul de efecte secundare. Studiile clinice au arătat că oxcarbazepina este un remediu eficient și relativ sigur, care poate fi prescris pacienților care nu tolerează carbamazepina. Deși, în general, efectele secundare ale oxcarbazepinei sunt similare cu cele ale carbamazepinei, acestea apar mai rar. Excepția este hiponatremia, care este mai frecventă cu oxcarbazepina decât cu carbamazepina.

Un studiu recent preoperator la pacienții internați în clinică a arătat că oxcarbazepina prelungește timpul până la debutul celui de-al patrulea tratament, comparativ cu placebo. Medicamentul este aprobat pentru utilizare în Europa și Statele Unite.

Acidul valproic (valproat) este acidul 2-propilvaleric, un analog de acid gras cu o grupare terminală de carboxil. Proprietățile antiepileptice ale acidului valproic au fost descoperite accidental. Inițial, substanța a fost utilizată ca solvent pentru compuși cu efect antiepileptic așteptat. Când toate medicamentele testate s-au dovedit eficiente, ceea ce a fost imposibil, cercetătorii au presupus în mod rezonabil că ingredientul activ a fost de fapt un solvent. Primele studii clinice privind acidul valproic au fost efectuate în Franța în 1964. În Franța, medicamentul a intrat pe piața farmacologică în 1967, în Statele Unite a început să fie folosit din 1978. Forma specială de dozaj în cochilie, solubilă în intestin, este divalproex de sodiu - a fost utilizată în practică încă din 1983, din 1990 preparatul este produs pentru copii sub formă de capsule cu microgranule. O formă de administrare intravenoasă a apărut relativ recent.

Deși modelele experimentale și animalele au demonstrat că acidul valproic este un medicament antiepileptic cu spectru larg, acesta este un agent cu potențial scăzut, cu o doză eficientă de câteva sute de miligrame. Acidul valproic inhiba modelul convulsiilor pentilentetrazolovyh crize electroșoc maximal și la animalele de laborator, iar indicele terapeutic al medicamentului în acest caz este de 8,4, ceea ce este echivalent cu fenitoina, fenobarbitalul și carbamazepina. Acidul valproic este oarecum mai eficient în crizele pentilentetrazolovyh decât modelul electroșoc maximal, care permite de a prezice eficacitatea sa în epilepsie absenta. De asemenea, inhibă convulsiile induse chimic, precum și convulsiile care rezultă din efectul Kindling.

În doze mari, acidul valproic inhibă succinemeli-aldehidă dehidrogenază, o enzimă implicată în metabolizarea GABA. Cu toate acestea, acest efect necesită o concentrație mai mare de valproat decât cea creată de obicei în creier. Un efect variabil este, de asemenea, observat în ceea ce privește capacitatea de a potența potențialele postsynaptice inhibitoare mediate de receptorul GABA. Efectul valproatului este, în multe privințe, similar cu efectul fenitoinei și carbamazepinei. Toate aceste medicamente inhibă evacuările repetate repetate ale neuronilor depolarizați, posibil datorită interacțiunii cu canalele de sodiu ale neuronilor. Interacțiunea cu curentul de calciu cu prag scăzut responsabil cu descărcările repetate ale stimulatoarelor thalamice poate submina eficacitatea medicamentului în absențe. În prezent, sunt investigate alte efecte posibile ale medicamentului, inclusiv efectul asupra canalelor de calciu și capacitatea de a bloca transmisia mediată de aminoacizii excitatori.

Valproat de sodiu și divalproex se absorb ușor după ingestie, în timp ce concentrația plasmatică atinge un maxim 1-2 ore după ingestie. Deși absorbția este bună atunci când este administrată cu alimente - în acest caz, concentrația atinge un maxim cu o întârziere de 4-5 ore. Ușurința de absorbție face posibilă administrarea unei doze de încărcare de acid valproic printr-un tub nasogastric în stări critice. În acest caz, doza este de aproximativ 20 mg / kg. Când administrarea rectală a acidului valproic este de asemenea ușor absorbită și administrată în aceeași doză. După absorbție, valproatul de sodiu este legat de proteinele plasmatice de 85-95%, dar numai forma nelegată pătrunde în creier. Perioada de jumătate de eliminare din plasmă variază de la 5 la 16 ore. În acest caz, nivelul terapeutic din ser, de obicei, se situează în intervalul de la 50 la 100 μg / ml. Cu toate acestea, crizele severe pot necesita concentrații mai mari în sânge - până la 150 μg / ml.

Acidul valproic este metabolizat prin conjugarea cu acidul glucuronic în ficat și excreția ulterioară în urină. Compusul inițial conjugat cu carnitină, glicină și coenzima A. Parțial acid valproic suferă, de asemenea, oxidarea în mitocondrie pentru a forma doi metaboliți oxidativi - acid 2-propil-2-pentenoivoy și acizi 2-propil-4-pentenoivoy care posedă activitate antiepileptică. Se crede că prima, cunoscută și sub numele de acid 2-N-valproic, este parțial responsabilă pentru efectele terapeutice și toxice ale valproatului. Deși eficacitatea este adesea menținută timp de 1-2 săptămâni după începerea compusului dispărut din sânge, nu se știe dacă acest lucru se explică prin acumularea de acid 2-N-valproic metaboliților acidului valytroevoy sau țesuturi de legare cu unele schimbări pe termen lung fiziologice.

Acidul valproic diferă de cele mai multe medicamente antiepileptice tradiționale prin blocarea, mai degrabă decât prin inducerea, a enzimelor microzomale hepatice, ceea ce crește probabilitatea anumitor interacțiuni medicamentoase. Astfel, cu numirea acidului valproic, concentrația plasmatică a fenobarbitalului, fenitoina nelegată, lamotrigină și, uneori, etosuximidă este crescută. Având în vedere acest lucru, atunci când se adaugă acid valproic la fenobarbital, doza de barbitur trebuie redusă cu aproximativ o treime. În același timp, în starea de echilibru valproatul reduce concentrațiile serice ale carbamazepina, fenitoina și crește fracțiunea totală a carbamazepinei, metabolizabile pentru a forma 10,11-epoxid. Cele mai multe alte medicamente antiepileptice cresc clearance-ul hepatic al valproatului, reducând nivelul acestuia în sânge. Prin urmare, adăugarea de fenitoină, fenobarbital, primidonă, carbamazepină sau felbamat poate fi însoțită de o scădere a concentrației de acid valproic.

Acidul valproic este un medicament antiepileptic cu un spectru larg de acțiune, prezentat în absențe, convulsii parțial și secundar generalizate, precum și unele crize mioclonice și atonice. Este medicamentul de alegere în tratamentul convulsiilor generalizate la pacienții cu epilepsie mioclonică juvenilă. Acidul salicitar poate fi utilizat atât ca ionoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente antiepileptice, cel mai adesea fenitoină sau carbamazepină.

Tratamentul cu acid valproic trebuie inițiat treptat, în principal datorită posibilității efectelor secundare din tractul gastro-intestinal, care sunt severe dacă medicamentul este prescris imediat într-o doză mare. Deși se recomandă tratamentul de obicei, începând cu o doză de 15 mg / kg și zi în trei doze divizate, având în vedere formele de dozaj existente ale medicamentului, este mai convenabil să se prescrie mai întâi 125 mg de două sau trei ori pe zi. Ulterior, doza este crescută cu 125-250 mg la fiecare 3-7 zile, în funcție de severitatea crizelor și a efectelor secundare. Doza efectivă la adulți este de 250-500 mg pe cale orală de 3 ori pe zi sau de aproximativ 30 mg / kg și zi. Doza maximă recomandată este de 60 mg / kg și zi. Concentrația terapeutică din ser este de 50-100 μg / ml, deși în cazuri severe trebuie uneori crescută la 150 μg / ml.

Valproatul provoacă erupții cutanate la 1-5% dintre pacienți. Erupțiile sunt uneori însoțite de febră și limfadenopatie. Efectul hepatotoxic este un efect idiosincratic mai grav, de obicei în curs de dezvoltare în 3 luni de la inițierea tratamentului. Deși enzimele hepatice crescute sunt adesea detectate, hepatotoxicitatea este rară. Analiza deceselor cauzate de leziunile hepatice a arătat că acestea apar la o frecvență de 1:50 000 pe an. Deși, în general, acest indicator este relativ scăzut, la pacienții cu vârsta sub 3 ani care iau mai multe medicamente, probabilitatea unui rezultat letal datorită afectării hepatice severe este de 1: 600. Cea de-a noua circumstanță trebuie luată în considerare la administrarea acidului valproic în această grupă de vârstă. În schimb, la adulții care se află în monoterapie cu acid valproic, nu există efecte hepatotoxice cu un rezultat letal.

Pe fondul terapiei cu acid valproic, s-au observat, de asemenea, cazuri sporadice de pancreatită hemoragică și fibroză chistică. Efectele hematologice idiosincratice acute constau, în principal, în trombocitopenie și inhibarea agregării plachetare. Neutropenia și supresia măduvei osoase sunt reacții adverse rare ale acidului valproic.

La începutul tratamentului, reacțiile adverse sunt asociate în principal cu disfuncția tractului gastro-intestinal și includ greață, vărsături, disconfort epigastric, diaree. Atunci când se aplică tablete acoperite cu dizolvare în intestine, și luând droguri, cu mese, aceste reacții adverse sunt mai puțin frecvente. Efectele secundare ale sistemului nervos central sunt mai puțin pronunțate decât atunci când se iau fenobarbital, fenitoină sau carbamazepină, cu toate că unii pacienți cu sedare marcată, ataxie, vedere dublă, amețeli, sau, mai rar, encefalopatie sau halucinații. Tremorul postural cu acid valproic este mai pronunțat decât în cazul altor medicamente antiepileptice.

Cu o admitere pe termen lung, principalul efect secundar care limitează utilizarea în continuare a medicamentului este tendința de creștere a greutății corporale, mai puțin deseori scăzând. Mecanismul creșterii greutății corporale rămâne neclar. Unii experți consideră că rolul principal este jucat de inhibarea beta-oxidării acizilor grași și de creșterea apetitului. Utilizarea prelungită a valproatului, edemului periferic și alopeciei sunt posibile, unii pacienți au, de asemenea, amenoree și o încălcare a funcției sexuale.

Acidul valproic cauzează adesea hiperamonemie, care nu reflectă neapărat disfuncția hepatică și poate fi asociată cu o blocare a metabolismului azotului. Carnitina, implicată în transportul acizilor grași prin membranele mitocondriale, poate restabili echilibrul de azot, deși nu există dovezi că scopul acestui compus este eficient în absența deficienței sale.

Acidul valproic are un efect teratogen. Rapoartele privind defectele de dezvoltare a tuburilor neurale la copiii ale căror mame au primit acid valproic în timpul sarcinii au apărut pentru prima dată în 1981. În general, sindromul disfuncțional apare la 1-2% dintre copiii ale căror mame au luat drogul în timpul primului trimestru de sarcină. Se crede că luarea acidului folic reduce riscul acestei complicații. Un procent mic de descendenți au și alte mici anomalii în dezvoltarea feței și a degetelor.

În Statele Unite, acidul valproic este disponibil sub formă de comprimate de 250 mg și un sirop care conține 250 mg de sare de sodiu a valproatului în 5 ml de soluție. Produsul derivat de acid valproic divalproex sodiu este disponibil sub formă de capsule cu 125 mg microgranule și 125, 250, 500 mg comprimate cu eliberare prelungită. Recent, s-a dezvoltat o formă de administrare parenterală (100 mg / ml într-o fiolă de 5 ml). Parenteral, medicamentul este administrat prin perfuzie la o doză de 20 mg / min la o doză echivalentă cu cea administrată pe cale orală.

Suktsinimidы

Etosuximida, apropiată chimic de fenitoină, este medicamentul de alegere pentru absente (petit mal).

Etosuximida blochează convulsiile de pentilentetrazol, dar nu convulsiile cauzate de electroșocul maxim sau activarea prin ardere a amigdalei. De asemenea, este relativ ineficient în crizele provocate de bicuculină, N-metil-D-aspartat, stricnină sau alilglicină.

Spectrul de acțiune al etosuximidei este mai restrâns decât cel al altor medicamente antiepileptice. Eficace este, în principal, cu absențe de etosuximidă și, într-o mai mică măsură, cu convulsii mioclonice și atonice, dar nu are efect în alte tipuri de convulsii. Această selectivitate a acțiunii indică faptul că medicamentul afectează în mod predominant sistemul de reglementare talamocortic care generează activitatea ritmică a undelor de vârf. Sistemele neuroni talamici au un tip special de canal de ioni - low-prag de canale de calciu de tip T, care cauzează descărcare neuronale la modificarea potențialului de membrană - în momentul în care hiperpolarizarea relativă depolarizare înlocuit. Etosuximida blochează parțial aceste canale de calciu cu praguri mici și, datorită acestui fapt, poate inhiba activitatea valurilor de vârf generate de sistemul thalamocortic.

Deși au fost propuse diferite ipoteze pentru a explica acțiunea benefică a etosuximidă cu absențe, nici una dintre ele nu au putut fi confirmate. Astfel, am presupus că efectul ehosuximida legat de capacitatea sa de a inhiba sinteza GABA in creier, precum si activitatea canalelor ATP-dependente de sodiu potasiu in membrana, dar se observă această acțiune numai la concentrații foarte mari, ceea ce nu este de obicei realizată în creier în timpul tratamentului de droguri. Impactul asupra GABAergic, glutamatergic, și transmisia dopaminergică nu este suficientă pentru a explica acțiunea etosuximidă.

Etosuximida este o substanță solubilă în apă ușor absorbită după ingerare. Concentrația maximă în sânge este atinsă după 1-4 ore după administrare. Când se utilizează siropul, medicamentul este absorbit mai repede decât atunci când se administrează capsulele. Ehosuximida distribuite în spațiu echivalent cu volumul total al apei în organism, în care cel puțin 10% din medicament se leagă de proteinele serice. Se traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică, astfel încât concentrația în CSF este aproximativ egală cu concentrația din ser. Pediatric eliminare jumătate ehosuximida 30-40 ore la adulți - 40-60 de ore, aproximativ 20% ehosuximida excretată nemodificată în urină, iar restul este metabolizat în principal prin oxidare .. Au fost identificați 4 metaboliți formați cu implicarea sistemului enzimatic CYP3A hepatic. Toate acestea sunt inactive farmacologic. Ehosuximida un grad mult mai mică decât alte medicamente antiepileptice, de a interacționa cu alte medicamente, deoarece numai o mică măsură se leagă de proteinele serice. Variabilitatea observate interacțiuni între etosuximidă, pe de o parte, și fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, acid valproic, pe de altă parte, însă, această interacțiune se observă nu este constantă și, de obicei, are o semnificație clinică. În inserția la preparat, sa observat posibilitatea creșterii concentrației serice a fenitoinei prin adăugarea de etosuximidă.

Etosuximida este indicată în absențe. Deși nu există limite de vârstă formale în legătură cu această indicație, astfel de convulsii apar, de obicei, la copiii cărora li se prescrie cel mai adesea etosuximidă. Anterior, etosuximida a fost utilizată, de asemenea, în combinație de absențe și crize tonico-clonice, de obicei împreună cu fenitoină. În prezent, în acest caz, de regulă, se recurge la terapia cu acid cu acid valproic. Din cauza posibilității unui efect hepatotoxic la copiii cu acid valproic, costul său relativ ridicat, etosuximida rămâne medicamentul de alegere pentru epilepsie, manifestat doar prin absență. Acidul valproic este medicamentul de alegere când se combină absențele cu alte tipuri de convulsii sau absențe atipice.

La pacienții cu vârste cuprinse între 3 și 6 ani, doza inițială de etosuximid este de 250 mg o dată pe zi (sub formă de capsule sau sirop). La fiecare 3-7 zile, doza este crescută cu 250-500 mg, de obicei până la 20 mg / kg și zi. Concentrația terapeutică în sânge este de obicei de 40 până la 100 μg / ml, dar în cazuri rezistente trebuie crescută la 150 μg / ml. Acest raport este aproape de concentrația terapeutică a acidului valproic. Datorită perioadei lungi de eliminare pe jumătate, etosuximida poate fi administrată o dată pe zi. Cu toate acestea, atunci când apar efecte secundare (greață, vărsături), se recomandă trecerea de la 2 la 4 ori. Administrarea fractală este utilă la începutul tratamentului, ceea ce permite reducerea efectelor secundare. Cel mai frecvent efect dependent de doză de etosuximidă este disconfortul la nivelul abdomenului. În plus, medicamentul poate provoca anorexie, scădere în greutate, somnolență, amețeli, iritabilitate, ataxie, oboseală, hiccup. O mică parte a copiilor prezintă efecte secundare psihiatrice sub formă de schimbări comportamentale, agresivitate, halucinații, iluzii sau depresie severă. Efectul etosuximidei asupra funcțiilor cognitive a fost evaluat doar în câteva studii. Este, aparent, mai puțin semnificativă decât cea a barbituricelor.

Reacțiile adverse idiosincrazice asociate utilizării etosuximidei includ erupții cutanate, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson. Ocazional, etosuximida, ca și alte medicamente antiepileptice, cauzează un sindrom asemănător lupusului. Dintre efectele secundare cele mai grave, dar rare, ale etosuximidei, este necesară inversarea opresiunii hematopoiezei, incluzând anemia aplastică și trombocitopenia. Având în vedere această posibilitate, se recomandă analiza clinică periodică a sângelui în tratamentul medicamentelor. Scăderea numărului de granulocite este mai degrabă un răspuns tranzitoriu dependent de doză, mai degrabă decât manifestările inițiale ale anemiei aplastice, cu toate acestea, acest efect secundar necesită o monitorizare regulată.

Reacțiile adverse cu utilizarea prelungită a etosuximidei sunt observate mai puțin frecvent decât cu utilizarea altor medicamente antiepileptice. Există descrieri separate ale cazurilor de tiroidită, leziuni renale imune, scăderea nivelului seric al corticosteroizilor, tulburări extrapiramidale. Există cazuri în care etosuximida a contribuit la creșterea numărului de crize convulsive. Acest efect poate apărea la pacienții cu absențe atipice și pot provoca convulsii tonico-clonice generalizate absente anterior, dar din ce în ce stare de agravare observată la pacienții cu crize mioclonice și parțiale.

Etosuximida este capabilă să provoace un efect teratogen, facilitată de lipsa de legare la proteinele serice și hidrofilicitate, facilitând penetrarea medicamentului prin placentă și în laptele matern. Deși nu există nici o dovadă clară a capacității ehosuximida (separat de alte medicamente antiepileptice) induce teratogeneza, în timpul sarcinii, acest medicament trebuie utilizat numai atunci când efectul său terapeutic este în mod clar depășește riscul unor posibile complicații.

Etosuximida ar trebui retrasă treptat pentru a evita absențele crescute sau apariția unui statut de absență.

În SUA, etosuximida este disponibilă în capsule de 250 mg și un sirop conținând 250 mg în 5 ml. Doza inițială la copiii cu vârsta cuprinsă între 3 și 6 ani este de 250 mg pe zi, la persoane de peste 6 ani, 500 mg. Doza zilnică este crescută cu 250 mg la fiecare 3-7 zile până la atingerea unui efect terapeutic sau toxic, până la un maxim de 1,5 g / zi. Deși tratamentul începe de obicei cu o administrare de 2-3 ori a medicamentului, în viitor, cu o bună tolerabilitate a pacientului poate fi transferată într-o singură doză de medicament. Doza optimă este de obicei de 20 mg / kg și zi.

Alte succinimide

În plus față de etosuximidă, alte două succinimide, metsuksimida și fensuximida, sunt utilizate în practica clinică. Etosuximida este oarecum mai activă decât alte succinimide din modelul convulsiilor de pentilentetrazol la animale experimentale și, prin urmare, este mai eficientă pentru absențe la om. Dimpotrivă, metsuksimidul - cel mai eficient dintre succinimidele în crize convulsive, provocat de șocul electric maxim. Acest lucru ne permite să o recomandăm ca medicament secundar în tratamentul crizelor parțiale.

Metsuximida este bine absorbit după ingerare, concentrația în sânge devenind maximă la 1-4 ore după administrare. Medicamentul se metabolizează rapid în ficat și se excretă în urină. Metabolitul activ, N-desmetilmetuzuximida, are o perioadă de semi-eliminare de 40 până la 80 de ore. Câțiva alți metaboliți pot avea, de asemenea, un efect clinic. Mecanismul de acțiune al metsuximidei este probabil similar cu cel al etosuximidei.

Metsuximida este indicată pentru absențe și este utilizată ca medicament secund sau a treia linie în această stare. Metsuximide este, de asemenea, utilizat în tratamentul convulsiilor parțiale complexe rezistente la terapie. Tratamentul începe, de obicei, cu o doză de 300 mg pe zi, apoi crește cu 150-300 mg / zi la 1-2 săptămâni, până la atingerea efectelor terapeutice sau toxice, până la 1200 mg pe zi. Concentrația serică a metsuximidei este de obicei atât de mică încât nu poate fi măsurată; concentrația terapeutică a N-desmetilmetoxisuimidei variază de la 10 la 50 ug / ml. Metsuximida mărește concentrația serică de fenitoină și fenobarbital și, de asemenea, îmbunătățește conversia carbamazepinei în 10,11-epoxid.

Efectele secundare observate atunci când primesc metsuksimida relativ frecvente și includ somnolență, amețeală, ataxie, tulburări gastrointestinale, scăderea numărului de celule sanguine, erupții cutanate (inclusiv sindromul Stevens-Johnson). Alte efecte secundare sunt posibile din cele care sunt cauzate de etosuximid.

Fensuksimid arătat în absențe, dar poate fi uneori utilizat ca un al doilea sau al treilea medicament pentru alte tipuri de convulsii. Medicamentul este disponibil în capsule de 500 mg. Doza inițială este, de obicei, de 500 mg pe zi, ulterior se mărește la fiecare 3-7 zile până la obținerea efectului, maxim la adulți de până la 1 g de 3 ori pe zi. Efectele secundare sunt aceleași ca și când luați etosuximidă și metsuximidă.

Felbamat

Felbamatul - 2-fenil-1,3-propandiol-dicarbamat - a fost primul medicament antiepileptic introdus în practica largă după acidul valproic. În prezent, înainte de prescrierea medicamentului, este necesar să se avertizeze pacientul cu privire la posibilele efecte secundare și să se obțină consimțământul informat de la acesta. În ultimii ani, popularitatea medicamentului a crescut ușor.

Felbamat a fost dezvoltat ca un analog al meprobamat - tranchilizant, este utilizat pe scară largă înainte de apariția de benzodiazepine. Felbamate activă împotriva convulsiilor induse prin electroșoc maximal la șoareci și șobolani, precum și convulsii pentilentetrazolovyh, cu toate că în acest din urmă caz este mai puțin eficient. Felbamate asemenea blochează atacurile provocate de alte convulsivant, inhiba activarea învăpăierea amygdala, reduce crizele motorii focale la soareci cauzate de expunerea la schdroksida aluminiu în cortexul cerebral. În studiile toxicologice efectuate pe animale, s-a observat siguranța felbamatului, ceea ce a condus la o falsă încredere în tolerabilitatea bună a medicamentului.

Felbamatul interacționează cu canalele de sodiu ale neuronilor și receptorii de aminoacizi excitatori. Efectul felbamatului asupra canalelor de sodiu este similar cu cel al carbamazepinei și fenitoinei. Felbamatul inhibă deversările prelungite ale neuronilor, probabil datorită faptului că prelungește perioada în care canalul este în stare inactivă. Felbamatul blochează, de asemenea, situsul de legare a glicinei, care reglează activitatea receptorilor de tip glutamat NMDA din creier. În plus, felbamatul blochează direct receptorii glutamat quizvalent. Datorită acestor efecte, felbamatul poate avea efecte neuroprotectoare și antiepileptice.

Felbamatul este bine absorbit după ingerare, în ciuda solubilității limitate în apă. Datorită lipofilității sale, traversează cu ușurință bariera hemato-encefalică, iar nivelul acesteia în lichidul cefalorahidian corespunde aproximativ concentrației din ser. Aproximativ 25% din doză este asociată cu proteine serice; perioada de jumătate de eliminare variază de la 1 la 22 de ore. In timp ce medicamentul aparent, nu induce enzimele responsabile pentru propriul metabolism la pacienții care primesc alte mijloace care induc enzimele microzomale eliminare jumătate felbamat poate fi redus de la 20 la 14 ore. Volumul aproximativ al distribuției felbamate este de 0,8 l / kg. Deși nu există o corelație clară între concentrația medicamentului și efectul terapeutic, studiile clinice sugerează că concentrația terapeutică poate varia de la 40 la 100 μg / ml.

Felbamatul suferă un metabolism de prim ordin în sistemul enzimatic microzomal hepatic. Induce enzime microsomale hepatice și poate spori metabolismul altor medicamente care servesc ca substrat pentru aceleași enzime. Printre metaboliții felbamatului se numără monocarbamatul și felbamatul conjugat, precum și câțiva alți compuși formați într-o cantitate mai mică. Aproximativ 50% din doza absorbită este excretată nemodificată în urină.

Interacțiunea felbamatului cu alte medicamente poate avea o importanță clinică deosebită. În general, crește concentrația serică a altor medicamente antiepileptice, în special fenitoină, acid valproic și barbiturice, cu 20-50%. Când se combină cu carbamazepină, concentrația de carbamazepină în sine scade, dar nivelul de 10,11-epoxid crește, de obicei. Unele dintre aceste interacțiuni apar la nivelul enzimei hidrolasei epoxidice, care este implicat în metabolizarea carbamazepinei, 10,11-epoxidului și fenitoinei. Pe de altă parte, fenitoina și carbamazepina cresc metabolismul felbamatului, ceea ce duce la o scădere a nivelului seric cu 15-30%. Felbamatul afectează, de asemenea, concentrația serică a altor medicamente, în special dacă acestea concurează pentru aceleași enzime microzomale. O atenție deosebită este faptul că felbamatul încetinește metabolizarea Coumadin și poate spori efectul acestuia.

Eficacitatea felbamatului a fost evaluată, în principal, cu convulsii parțiale cu sau fără generalizare secundară. Acesta a fost primul medicament antiepileptic utilizat pentru efectuarea testului preoperator - el a fost prescris pacientului la sfârșitul monitorizării preoperatorii. Medicamentul a provocat un efect pozitiv la 40-45% dintre pacienții cu convulsii parțiale. Eficacitatea felbamatului în crizele parțiale în comparație cu acidul valproic a fost demonstrată într-un studiu efectuat în ambulatoriu. Într-un alt studiu, sa demonstrat că este eficace la pacienții cu sindrom Lennox-Gastaut la pacienții cu convulsii polimorfe (tonice, atonice și altele) rezistente la medicamentele antiepileptice utilizate anterior. În studiile clinice mici, sa demonstrat, de asemenea, că felbamatul poate fi, de asemenea, util în absențe și epilepsie mioclonică juvenilă, ceea ce îi permite să fie considerat un medicament antiepileptic cu spectru larg.

Felbamatul este disponibil în comprimate de 400 și 600 mg. Având în vedere pericolul unui efect toxic grav, medicamentul trebuie administrat numai după ce alte opțiuni terapeutice s-au dovedit a fi ineficiente. În funcție de urgența situației, tratamentul începe cu o doză de 300 sau 600 mg de 2 ori pe zi. Ulterior doza este crescută cu 300-600 mg la fiecare 1-2 săptămâni, cel mai adesea până la 1200 mg de 3 ori pe zi. Unii pacienți necesită doze mai mici pentru a obține efectul, în timp ce alții necesită o creștere a dozei la 4.800 mg / zi sau un prag de toleranță individuală. La copii, doza inițială este de 15 mg / kg și zi, apoi este crescută săptămânal cu 30-45 mg / kg / zi, până la 3000 mg / zi. Luarea medicamentului împreună cu alimentele poate reduce probabilitatea reacțiilor adverse din tractul gastro-intestinal. La pacienții care iau felbamat, este necesară o analiză clinică obișnuită a probelor de sânge și ficat.

În studiile toxicologice efectuate la șobolani, doza letală de felbamat nu a fost determinată, deoarece chiar și o doză mare de medicament nu a provocat nici o complicație periculoasă. Cu toate acestea, după introducerea în practică, sa dovedit că medicamentul este capabil să provoace efecte secundare foarte grave la pacienți. Efectele secundare legate de doză includ disfuncția gastro-intestinală, pierderea în greutate, cefaleea, insomnia, modificări comportamentale la copii. Felbamatul are un efect negativ mai redus asupra funcției cognitive și a activității globale decât alte medicamente antiepileptice. De fapt, poate îmbunătăți chiar învățarea și memoria. În timp ce pentru unii pacienți, scăderea în greutate poate fi un efect dorit, pentru alții acest efect este nefavorabil. Atunci când apare insomnia, ultima doză a medicamentului trebuie adesea mutată în timpul zilei. Datorită posibilității de greață, medicamentul trebuie luat cu alimente sau sucralfat. Cu dureri de cap, utilizați analgezice convenționale. Probabilitatea apariției efectelor secundare la administrarea felbamatului este mult mai mare atunci când este combinată cu alte medicamente, ceea ce este determinat de posibilitatea interacțiunii medicamentoase.

Aproximativ 1500 de pacienți au fost implicați în studiile clinice cu felbamat înainte de eliberarea lor pe piață, incluzând 366 de persoane care au luat medicamentul în două studii care au evaluat eficacitatea monoterapiei. În medie, în aceste studii, pacienții au luat medicamentul timp de aproximativ un an. 12% dintre pacienți s-au retras din studiile clinice din cauza efectelor secundare. În plus, nu au existat anomalii semnificative în testele clinice de sânge sau în testele funcției hepatice, cu excepția câtorva cazuri de leucopenie tranzitorie, trombocitopenie sau anemie. În studiile clinice, nu a fost observat nici un caz de anemie aplastică. Cu toate acestea, până în prezent, au fost raportate 31 de cazuri de anemie aplastică asociate cu felbamat. Toate datează din 1994. Pentru perioada 1995-1997, producătorul nu a informat cu privire la niciun caz suplimentar. În medie, anemia aplastică a fost diagnosticată la 6 luni după inițierea felbamatului (răspândirea a fost de 2,5 până la 12 luni). Majoritatea pacienților care au dezvoltat această complicație au avut tulburări imunologice anterioare, alții au avut boli grave sau episoade anterioare de complicații hematologice cu utilizarea altor medicamente antiepileptice. Cu toate acestea, nu sa constatat nici un factor specific de prognostic care să determine creșterea anemiei aplastice. Din 31 de pacienți cu anemie aplastică, 8 au decedat din cauza acestei complicații.

La 14 pacienți cu tratament cu felbamat, un efect hepatotoxic sever sa dezvoltat în 0,5-10 luni. Deși majoritatea acestor pacienți au luat simultan mai multe medicamente, mai multe au luat doar felbamate.

Riscul de anemie aplastică și de afectare hepatică a limitat semnificativ utilizarea felbamatului și aproape a dus la retragerea medicamentului de pe piață. Cu toate acestea, mulți pacienți și grupurile lor de sprijin credeau că, în unele cazuri, a fost singurul remediu eficient și tolerabil și a insistat că felbamatele rămân disponibile. Cu toate acestea, având în vedere riscul, pacienții trebuie să semneze un consimțământ informat înainte de numirea felbamatului. Producătorul recomandă efectuarea unui test clinic de sânge și a testelor hepatice la fiecare 1-2 săptămâni pe fundalul luării de felbamat, deși acest lucru este incomod pentru majoritatea pacienților. Se presupune că riscul de complicații scade după un an de tratament și, prin urmare, nevoia de monitorizare a laboratorului este redusă ulterior. În plus, nu există dovezi că monitorizarea în laborator va reduce probabilitatea apariției anemiei aplastice sau a efectului hepatotoxic. Cu toate acestea, clinicianul și pacientul trebuie să elaboreze un program de control al laboratorului, care să se potrivească cu ambele. Pacienții și rudele acestora ar trebui, de asemenea, avertizați asupra necesității de a raporta imediat când apar infecții neobișnuite, sângerări, vânătăi, paloare sau icter.

Felbamatul este eliberat sub formă de comprimate de 400 și 600 mg și o suspensie de administrare orală care conține 600 mg în 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentina

Gabapentin - 1-aminometilciclohexan acetat - a fost introdus în SUA în 1993. Medicamentul este un analog al GABA, iar structura inelului ciclohexanic este concepută pentru a facilita penetrarea în creier. Gabapentina este utilizat ca un ajutor în crize parțiale și generalizate secundare, precum și un număr de stări de natură non-epileptice, incluzând sindroame dureroase, tulburare bipolara, sindromul picioarelor neliniștite.

Deși gabapentina a fost dezvoltată ca un analog al GABA, ea are o afinitate scăzută pentru receptorii GABA și enzimele responsabile de sinteza și degradarea acestui neurotransmițător. De asemenea, are un efect minim asupra potențialelor postsynaptice de frânare mediate de GABA. Se sugerează că acțiunea gabapentinei este asociată cu o creștere a concentrației intracelulare a GABA, datorită efectului asupra sistemului de transport al aminoacidului. Acest sistem, care transportă aminoacizi neutri mari, cum ar fi L-fenilalanina și leucina, se găsește în membranele neuronilor și celulelor gliale. Mecanismul interacțiunii gabapentinei cu un purtător în intestinul subțire și în creier continuă să fie studiat. Locurile de legare ale gabapentinei radioactive în creier sunt diferite de cele cu care interacționează neurotransmițătorii și neuromodulatorii cunoscuți. Cea mai mare legare a gabapentinei este observată în straturile superficiale ale neocortexului, în regiunile dendritice ale hipocampului și ale stratului molecular al cerebelului. Pe modele experimentale, se remarcă faptul că efectul anticonvulsivant maxim se dezvoltă la câteva ore după administrarea intravenoasă. Acest timp poate fi necesar pentru a transforma gabapentina într-o altă substanță sau pentru a obține o concentrație eficientă de medicament într-un sector critic al celulei. Deși gabapentinul are un anumit efect asupra canalelor de sodiu ale neuronilor, eliberarea de monoamine și canalele de ioni de calciu în creier, este puțin probabil ca efectul său terapeutic să fie asociat cu aceste mecanisme. Se sugerează că gabapentina este capabilă să interacționeze cu aminoacizii ciclului Krebs, afectând cantitatea de glutamat eliberată de neuroni. Se crede, de asemenea, că gabapentinul, în anumite situații, poate avea efecte neuroprotective.

Pe modele experimentale, gabapentina blochează în mod activ convulsiile cauzate de electroșocul maxim, cum ar fi fenitoina. În același timp, ea are doar un efect moderat atunci când pentilentetrazolovyh crize și este ineficientă pentru modelele absente la șobolani și crize mioclonice în babuini fotosensibile. Gabapentin crește pragul epileptic și reduce mortalitatea atunci când este administrat la rozătoare N-metil, D-aspartat. În plus, aceasta slăbește crizele epileptice cauzate de manipularea activării structurilor limbice la rozătoare. Aceste date sugerează că gabapentinul ar trebui să fie cel mai eficient în crizele parțiale și secundare generalizate.

Deși absorbția gabapentinei crește odată cu creșterea dozei, proporția de medicament absorbit este redusă. Se presupune că această regularitate neliniară se datorează saturației purtătorului de aminoacizi L-aromatici în tractul gastrointestinal, ceea ce asigură absorbția medicamentului. Astfel, o creștere a dozei de peste 4800 mg / zi duce doar la o ușoară creștere a concentrației medicamentului în ser. Gabapentinul practic nu se leagă de proteinele din zer și se excretă neschimbat în urină și fecale. Deoarece gabapentina nu este metabolizată, aceasta nu inhibă sau nu induce enzimele microzomale hepatice. Aceste caracteristici predetermină un potențial scăzut de interacțiune medicamentoasă, fapt confirmat atât de studiile farmacocinetice, cât și de experiența clinică. Alte medicamente antiepileptice nu au un efect semnificativ asupra nivelului de gabapentin din sânge și invers. In timp ce administrarea concomitentă a unui antiacid reduce absorbția gabapentinei cu aproximativ 20%, iar când se asociază cimetidina gabapenina nivelul seric a crescut cu 10%, aceste interacțiuni, de obicei, nu au o semnificație clinică. Gabapentinul nu schimbă metabolismul estrogenilor și nu slăbește, prin urmare, efectul lor contraceptiv.

Perioada de jumătate de eluție a gabapentinei variază de la 5 la 8 ore, astfel încât medicamentul trebuie luat de 3-4 ori pe zi. Nivelul de gabapentin din sânge nu se corelează în mod clar cu eficacitatea clinică, deși se consideră că concentrația terapeutică se situează în intervalul 2 până la 4 μg / ml. În unele cazuri, concentrația medicamentului în sânge trebuie crescută la 10 μg / ml sau pragul de toleranță individuală.

Au fost efectuate cel puțin cinci studii controlate privind eficacitatea gabapentinei în doze variind între 600 și 1800 mg și mai multe studii pe termen lung privind siguranța medicamentului. Aproximativ 20-30% dintre pacienții cu convulsii rezistente la medicamente prescrise anterior, adăugarea gabapentinului are un efect bun, adică reduce incidența convulsiilor cu 50% sau mai mult, comparativ cu nivelul inițial. Experiența clinică arată că, atunci când se administrează un medicament la o doză de 2400-4800 mg pe zi, procentul persoanelor cu un răspuns bun la medicament crește, menținând un raport terapeutic favorabil, dar aceste date trebuie confirmate prin teste controlate. În studiile clinice mici, nu a fost posibilă demonstrarea eficacității gabapentinei în absențe, convulsii mioclonice și atonice. Deși medicamentul nu este aprobat oficial în SUA pentru utilizare ca monoterapie, au fost finalizate două studii privind eficacitatea monoterapiei cu gabapentin. În unul dintre ele, a fost efectuată o titrare rapidă a dozei de până la 3600 mg / zi cu utilizarea tehnicii de monitorizare preoperatorie la pacienții spitalizați. Monoterapia cu gabapentin sa dovedit a fi mai eficace, comparativ cu placebo, cu convulsii parțiale și secundar generalizate. Cu toate acestea, în studiul ambulatorilor, eficacitatea medicamentului nu a putut fi demonstrată. Se sugerează că acest lucru poate fi explicat prin estimări greșite în protocolul de studiu, deoarece o proporție semnificativă de pacienți a observat o creștere a crizelor pe fondul retragerii carbamazepinei, care a afectat performanța gabapentinei.

Gabapentin este disponibil în tablete de 100, 300 și 400 mg. O formă lichidă pentru administrare orală sau parenterală nu a fost dezvoltată. Producătorul recomandă 300 mg o dată pe zi în prima zi a tratamentului, în a doua zi - aceeași doză, dar de două ori pe zi; începând cu a treia zi, medicamentul este luat de trei ori pe zi. Totuși, o titrare mai rapidă a dozei, de exemplu, dacă tratamentul începe cu o doză de 300 mg de 3 ori pe zi, este de obicei bine tolerată. Cu o tolerabilitate bună, doza zilnică poate fi crescută cu 300 mg la fiecare 3-7 zile până la atingerea efectului, de obicei până la 1800 mg pe zi. Cu toate acestea, experiența clinică arată că la unii pacienți dozele mai mari sunt eficiente - 3600 mg / zi sau mai mult. Deși monitorizarea concentrației serice a medicamentului nu ajută la selectarea dozei eficiente, uneori este determinată evaluarea conformității pacientului sau a altor indicații. Intervalul de concentrații terapeutice este cuprins între 2 și 10 μg / ml. Adăugarea de gabapentină, ca regulă, nu necesită o ajustare a dozei de alte medicamente antiepileptice, cu toate că acestea ar trebui să fie individualizate. La adăugarea gabapentina la alte medicamente sunt observate uneori interacțiuni farmacodinamice (de exemplu, amplificarea vertij atunci când sunt adăugate la carbamazepina sau creșterea gabapentina somnolenta gabapentin in asociere cu cele mai multe alte medicamente antiepileptice), chiar dacă concentrația de medicamente în sânge nu variază. La primirea gabapentina este, de obicei, nu este nevoie de monitorizarea frecventă a hemoleucograma, cu toate acestea, unii medici consideră adecvate din timp în timp pentru a efectua analize de sânge clinice și de a examina nivelul enzimelor hepatice.

Studii de toxicitate pe animale arată că gabapentinul este bine tolerat la șobolani cu administrare acută la o doză de 8 g / kg la maimuțe și - la o doză de 1,25 g / kg. La boala Wistar gabapentină de sex masculin, sa observat creșterea tumorilor din celulele acinare pancreatice, care sunt considerate ca hiperplazie sau neoplasm benign. Cu toate acestea, aceste tumori nu afectează mortalitatea și, aparent, sunt o complicație specifică speciilor. Nu există dovezi că persoanele care iau gabapentin cresc riscul de a dezvolta cancer pancreatic.

Efectele secundare dependente de doză includ somnolență, ataxie, amețeli, oboseală. În unele cazuri, se observă tulburări gastro-intestinale. În studiile dublu-orb, controlate cu placebo, pacienții care au luat gabapentin nu au ieșit mult mai des (<5%) decât cei cărora li sa administrat placebo, ceea ce indică o tolerabilitate excelentă a medicamentului.

Până în prezent, experiența cu gabapentin are o valoare estimată de 450.000 pacienți-ani. Deși există unele reacții adverse idiosincratice, inclusiv erupții cutanate și scăderea numărului de celule sanguine, reacțiile alergice grave sunt extrem de rare. Gradul de siguranță al acestui medicament în timpul sarcinii nu este cunoscut. În general, pentru portabilitate și siguranță, gabapentin depășește semnificativ alte medicamente antiepileptice.

Lamotrigină

Lamotrigina - 3,5-diamino-6-2,3-diclorfenil-1,2,4-triazina - un alt medicament antiepileptic recent prezentat. Inițial, acesta a fost dezvoltat ca un inhibitor al sintezei acidului folic, deoarece sa crezut că acest efect este asociat cu efectul antiepileptic al fenitoinei și fenobarbitalului. Dar acum a devenit evident că efectul asupra schimbului de acid folic nu este mecanismul principal al acțiunii lamotriginei.

Lamotrigina blochează convulsiile induse de electroșoc maxim, activarea manipulării și crizele fotosensibile la animalele de laborator. În plus, are un efect, chiar dacă relativ slab, asupra crizelor de pentilentetrazol.

Lamotrigina blochează secreția de frecvență înaltă a neuronilor pe termen lung, la fel ca și fenitoina și carbamazepina. Se crede că acest efect este explicat prin acțiunea asupra canalelor de sodiu potențial dependente de neuroni și a alungirii perioadei refractare a celulei. Lamotrigina inhibă, de asemenea, eliberarea glutamatului, indicând un posibil efect neuroprotector al lamotriginei. Se pare că nu afectează canalele clorului, precum și sistemele GABAergic, dopaminergic, noradrenergic, muscarinic și adenozin din creier.

Lamotrigina este bine absorbită atunci când este administrată oral (atât cu cât și fără hrană). Biodisponibilitatea acestuia este aproape de 100%. Concentrația în ser atinge un vârf la 2-3 ore după administrarea medicamentului. Lamotrigina este legată de proteine serice de 55%. Volumul distribuției sale este de 0,9-1,3 l / kg. Lamotrigina este metabolizată în ficat, în principal prin conjugarea cu acid glucuronic. Principalul său metabolit, conjugatul acidului 2-N-glucuronic, este excretat în urină. Eliminarea lamotriginei este liniară în raport cu doza, care corespunde cineticii ordinului întâi.

Cu toate că lamotrigina are doar un efect minim asupra nivelului altor medicamente antiepileptice în ser, înseamnă creșterea sau inhibarea activității enzimelor hepatice, pot afecta semnificativ metabolismul medicamentului. Astfel, eliminarea monoterapia jumătate lamotrigina este de 24 de ore, dar concomitent cu agenți de inducere a enzimelor hepatice (de exemplu, fenitoina, fenobarbitalul și carbamazepina), eliminarea semiperioadă redusă la 12 ore. In schimb, acid valproic, - un inhibitor al sistemului enzimatic microzomale hepatice - se extinde eliminarea lamotriginei jumătate la 60 de ore. Astfel, frecvența administrării lamotriginei în timpul zilei depinde de medicamentele cu care este combinată. Deși lamotrigina își induce propriul metabolism, rămâne neclar dacă acest lucru este relevant din punct de vedere clinic.

În Statele Unite, lamotrigina a fost introdusă în practica clinică în 1994, dar în alte țări a fost folosită înainte. Studiile clinice efectuate în Statele Unite au confirmat eficacitatea lamotriginei ca adjuvant pentru convulsii parțiale și secundare generalizate. În trei studii ample, a existat o reducere cu mai mult de 50% a incidenței convulsiilor comparativ cu valoarea inițială la 20-30% dintre pacienți. În medie, la administrarea medicamentului într-o doză de 300-500 mg pe zi, frecvența convulsiilor a scăzut cu 25-35%. Câteva studii clinice recente au arătat că lamotrigina poate fi de asemenea utilizată ca monoterapie. Studiile clinice mici și experiența clinică sugerează că acestea pot fi eficace nu numai cu convulsii parțiale și secundare generalizate, ci cu absențe, convulsii mioclonice, atonice și polimorfe. Un studiu clinic a arătat, de asemenea, că lamotrigina este eficace în sindromul Lennox-Gastaut. Deși medicamentul este utilizat în principal în crize parțiale și secundare generalizate, unii medici consideră că acesta este o alternativă utilă în crizele generalizate primare care sunt rezistente la terapia convențională. Există rapoarte separate privind utilizarea medicamentului în tulburări non-epileptice, inclusiv sindroame dureroase cronice, tulburare bipolară, tulburări de mișcare, boli neurodegenerative. Cu toate acestea, în mod formal, eficacitatea și siguranța lamotriginei în aceste condiții nu a fost dovedită.

Lamotrigina este disponibilă în tablete de 25, 100, 150 și 200 mg. În cazul monoterapiei, doza efectivă este de obicei 300-500 mg pe zi. Atunci când sunt combinate cu acid valproic, care poate dubla concentrația medicamentului în ser, când se alege doza trebuie să adere la limita inferioară a acestui interval, cu toate acestea, este interval de doză limită superioară încă clar definit. În unele cazuri, este prescris într-o doză de 1 g / zi și chiar mai mare. Cu toate ca nivelurile de medicament în ser se corelează slab cu efectul terapeutic sau toxic, experiența a arătat că ar trebui menținută în intervalul de la 2 la 10 micrograme / ml (în funcție de alte surse - la 2 la 20 ug / ml).

Tratamentul cu lamotrigină trebuie inițiat treptat pentru a evita erupțiile cutanate. Producătorul recomandă ca pacienții cu vârsta mai mare de 16 ani să înceapă tratamentul cu o doză de 50 mg pe zi, după 2 săptămâni doza este crescută la 100 mg pe zi. Această doză este, de asemenea, păstrată timp de 2 săptămâni, după care se mărește cu 100 mg la fiecare 1-2 săptămâni până la nivelul necesar. Dacă titrarea este prea rapidă, pot apărea erupții cutanate. Atunci când un tratament mai lent titrare începe cu o doză de 25 mg, care a fost luată timp de 1 săptămână și apoi doza este crescută cu 25 mg pe săptămână până la atingerea 100-200 mg / zi. După aceea, mergeți la tabletele de 100 mg și apoi creșteți doza cu 100 mg / zi la fiecare 2 săptămâni, până când se obține efectul clinic dorit. În cazul în care pacientul primește de acid simultan valproic, lamotrigină începe tratamentul cu o doză de 25 mg pe zi, după 2 săptămâni de trecerea la un aport zilnic de 25 mg, și din nou după 2 săptămâni continua să crească în continuare doza de 25-50 mg la fiecare 1-2 săptămâni până efect clinic. La o perioadă de titrare a dozei de tratament cu lamotrigină cu alți agenți antiepileptici este în general continuată la aceeași doză, și numai după ce doza de lamotrigină atinge intervalul limita inferioară a dozelor eficiente (200-300 mg / zi), pornind de la ajustarea dozei sau anularea altor mijloace. În monoterapie și în asociere cu acidul valproic, lamotrigina poate fi administrată o dată pe zi. Atunci când sunt combinate cu fenitoină, fenobarbital, carbamazepină, felbamat, și alte medicamente care induc enzimele microzomale hepatice lamotrigină administrate de două ori pe zi.

Principala reacție adversă în timpul tratamentului cu lamotrigină - erupții pe piele, care poate lua forma unei morbiliform simple sau erupție cutanată maculopapulară sau o leziune mai raspandita si severe de tipul de eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică. In studiile clinice controlate frecvența complicațiilor cutanate la adulți este de 10% (în grupul placebo, - 5%). Trebuie remarcat faptul că această cifră corespunde valorii obținute în unele studii clinice, carbamazepină și fenitoină. Avertisment a fost făcut recent cu privire la posibilitatea de complicații grave ale pielii la copii, deoarece acestea pot fi mai sensibile la efectul lamotriginei. Acest lucru poate fi exprimat în dezvoltarea sindromului Stevens-Johnson sau a necrolizei epidermice toxice. In mai multe studii clinice mici, frecvența complicațiilor cutanate grave a ajuns la 1 la 40 de copii, iar în întregul grup - 1 la 200. Prin urmare, inainte de a prescrie străzi de droguri sub 16 ani, pacienți și familiile lor ar trebui să fie avertizați cu privire la posibilitatea de erupții cutanate, obtinerea-le informat să consimtăm să folosim drogul. Riscul de erupție crește odată cu administrarea lamotriginei în asociere cu acidul valproic. La adulți, probabilitatea de a dezvolta erupții cutanate depinde de rata de creștere a dozei, uneori, ele dispar la doze mai mici și apoi o titrare mai lentă a dozei.

Principalele efecte toxice asociate dozei asociate cu lamotrigină sunt asociate cu disfuncția sistemului nervos central și includ ataxie, disconfort, amețeli, confuzie și oboseală. Uneori există greață și vărsături. În studiile care au evaluat eficacitatea adăugării lamotriginei la medicamente antiepileptice prelevate anterior, 10% dintre pacienți au fost nevoiți să anuleze medicamentul (cu adăugarea de placebo, cifra a fost de 8%). În studiul monoterapiei din Europa, sa observat o bună tolerabilitate a medicamentului, singurul efect secundar relativ semnificativ semnificativ a fost erupțiile cutanate. Complicațiile hematologice și hepatotoxice cu lamotrigină sunt rareori observate. Alte reacții adverse, de obicei rare, includ delirul, delirul, choreoatetoza, modificările libidoului și funcțiile sexuale, o creștere paradoxală a frecvenței convulsiilor. În studiile toxicologice, lamotrigina a provocat tulburări ale ritmului cardiac la câini, aparent datorită acțiunii N-2-metil-conjugatului, care nu se formează la om. Deși există unele rapoarte despre cazurile de tulburări ale ritmului cardiac la om, incidența acestei complicații nu este ridicată.

Lamotrigina este disponibilă în tablete de 25, 100, 150 și 200 mg și comprimate masticabile de 5 și 25 mg. Medicamentul nu este eliberat în soluție. În timp ce în Statele Unite, lamotrigina nu este aprobat oficial pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 16 ani (cu excepția cazurilor Gastaut sindrom Lennoksa-), în alte țări este utilizat în această grupă de vârstă. La copiii care iau inductori de enzime hepatice fără acid valproic, lamotrigină trebuie inițiată în doză de 2 mg / kg și zi. După două săptămâni, crește la 5 mg / kg și zi și, după două săptămâni, începe să crească doza cu 2-3 mg / kg / zi la fiecare 1-2 săptămâni, până la atingerea efectului clinic. Doza de întreținere variază de obicei de la 5 la 15 mg / kg și zi. În cazul monoterapiei, se recomandă administrarea a 0,5 mg / kg / zi în primele două săptămâni, apoi 1 mg / kg și zi timp de încă două săptămâni, după care doza este crescută treptat la 2-10 mg / kg și zi. Atunci când sunt combinate cu acid valproic, tratamentul cu lamotrigină la copii trebuie să înceapă cu o doză de 0,2 mg / kg / zi (două săptămâni), apoi crește doza la 0,5 mg / kg / zi, care este, de asemenea, administrat timp de două săptămâni, atunci doza este crescută pe 0,5-1 mg / kg / zi la fiecare 1-2 săptămâni până la atingerea efectului clinic. Doza de întreținere este de obicei de la 1 la 15 mg / kg / zi. Doza zilnică, de regulă, este împărțită în două doze.

Topiramat

Topiramatul 2,3: 4,5-bis-O- (1-metiletilvin) -beta-0-fructopirazon sulfamat diferă semnificativ în structura chimică de alți agenți antiepileptici. A fost elaborat de Institutul de Cercetare Farmaceutică RW Johnson, în colaborare cu Departamentul de Epilepsie al Institutului Național de Sănătate (SUA). Topiramatul este utilizat pentru crize parțiale și secundare generalizate, dar este potențial util pentru o gamă mai largă de crize convulsive. În unele cazuri, utilizarea sa poate fi limitată datorită posibilității unor efecte adverse asupra funcției cognitive.

Topiramatul este activă împotriva convulsiilor induse prin electroșoc maximal la șobolan și într-o măsură mai mică față de crizele provocate de pentilentetrazol, picrotoxina sau bicuculină. Deși topiramatul inhibă anhidraza carbonică, aparent acest efect nu este principalul în mecanismul acțiunii sale antiepileptice. Mai importantă este capacitatea sa de a mări stimularea mediată de GABA a ionilor de clor în celulă și a bloca subtipul AMPA al receptorilor de glutamat din creier.

Topiramatul este bine absorbit după administrarea orală (cu sau fără alimente). Concentrația maximă în ser se atinge după 2-4 ore după administrare. Aproximativ 15% din medicament se leagă de proteine serice. Doar o cantitate mică de topiramat este metabolizată în ficat, în timp ce aproximativ 80% din medicament este excretat nemodificat în urină. Deoarece perioada de eliminare pe jumătate este de 18-24 ore, medicamentul trebuie luat de două ori pe zi. Gama concentrațiilor terapeutice ale medicamentului în sânge nu a fost încă stabilită. Fenitoina și carbamazepina cresc clearance-ul medicamentului și, în consecință, reduc concentrația acestuia în ser. În schimb, topiramatul crește concentrația de fenitoină și carbamazepină cu aproximativ 20%, dar scade nivelul de estrogeni din sânge.

Topiramatul a fost studiat, în principal, ca medicament pentru tratamentul convulsiilor parțiale și secundare generalizate. Au fost efectuate trei studii multicentrice, dublu-orb, controlate cu adăugarea de topiramat la medicamente antiepileptice prescrise anterior și la doze flexibile de la 20 la 1000 mg pe zi. În alte studii, topiramatul a fost testat la doze de până la 1600 mg / zi. Rezultatele arată că eficacitatea medicamentului nu crește semnificativ cu doze crescătoare de peste 400 mg pe zi, spre deosebire de gabapentin și lamotrigină, care au fost testate la doze mult mai mici decât cele considerate optime în practica clinică. În doze mai mari de 400 mg pe zi, topiramat poate provoca reacții adverse grave, cum ar fi confuzia sau încetinirea vorbirii, dar eficacitatea nu crește. Din această regulă, desigur, există excepții.

Studiile clinice mici și observațiile clinice individuale arată că topiramatul are un spectru larg de activitate antiepileptică și poate fi eficient în absențe, crize atonice, mioclonice și tonice. Cu toate acestea, eficacitatea medicamentului în aceste variante de epilepsie trebuie demonstrată în studiile clinice controlate. În ultimii ani, sa demonstrat că topiramat poate fi eficient la copiii cu spasme infantile și la sindromul Lennox-Gastaut, rezistent la alte medicamente antiepileptice.

Producătorul recomandă începerea tratamentului cu topiramat dintr-o doză de 50 mg de 2 ori pe zi. Cu toate acestea, mulți clinicieni cred că o creștere prea rapidă a dozei este plină de dezvoltarea insuficienței cognitive. În acest sens, tratamentul este inițiat de obicei cu o doză de 25 mg / zi, după care doza zilnică este crescută la fiecare 1-2 săptămâni cu 25 mg. La unii adulți, medicamentul are un efect terapeutic la o doză de 100 mg pe zi, dar bolul este eficient la doze de 200 până la 400 mg pe zi. Doza zilnică trebuie împărțită în două doze divizate. În aceste condiții, aproximativ 40-50% dintre pacienții cu convulsii rezistente la tratament au raportat o scădere cu mai mult de 50% a frecvenței convulsiilor comparativ cu valoarea inițială. Se presupune că topiramat poate fi eficient ca monoterapie, dar studiile clinice care investighează această posibilitate nu au fost încă finalizate.

Efectele secundare ale topiramatului sunt în principal legate de efectul său asupra sistemului nervos central. Acestea includ confuzie, somnolență, ataxie, amețeli și dureri de cap. Riscul de efecte secundare este mai mare cu utilizarea mai multor medicamente și titrarea rapidă a dozei. Incidența tulburărilor cognitive la administrarea topiramatului atinge 30%. Acestea constau în încetinirea gândirii și discursului, pierderea memoriei, încălcarea înțelegerii vorbelor, dezorientarea și alte simptome. Aceste simptome pot scădea în timp sau cu o doză mai mică.

Există unele semne de disfuncție gastrointestinală, erupții cutanate, urolitiază și complicații psihiatrice grave asociate cu administrarea de topiramat. Topiramatul nu poate fi considerat un medicament sigur în timpul sarcinii. Se demonstrează că poate provoca malformații fetale la animalele de laborator.

Topiramatul este disponibil în tablete de 25, 100 și 200 mg. Medicamentul nu este produs în soluție.

Benzodiazeninы

Benzodiazepinele utilizate cel mai frecvent în tratamentul crizelor epileptice includ diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepat. Avantajul acestor medicamente este o acțiune rapidă care nu necesită introducerea unor doze de încărcare (șoc). Preparatele de diazepam și lorazepam pentru administrare parenterală (intravenoasă) sunt mijloacele de alegere pentru starea epileptică. Benzodiazepinele nu sunt utilizate, de obicei, pentru terapie antiepileptică prelungită, deoarece eficacitatea acestora scade după câteva săptămâni de utilizare, ceea ce necesită o creștere a dozei pentru a menține efectul. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor trebuie uneori să recurgă la atonică, mioclonică sau rezistentă la alte metode de tratare a convulsiilor, atunci când nu mai există alternative. Booster administrarea de benzodiazepine timp de 1-2 zile este utilă în perioada de o creștere accentuată a crizelor. Această abordare este, de asemenea, utilizată în cazurile în care se știe că, după o criză, o a doua criză poate să apară rapid fie în timpul menstruației. De obicei, ca medicament antiepileptic, diazepamul este administrat într-o doză de 2-5 mg la fiecare 4-6 ore. Clonazepam este administrat, de obicei, 0,5-2 mg oral de 3 ori pe zi. Lorazepam poate fi administrat la 0,5-1,0 mg, dacă este necesar, în mod repetat, până la oprirea convulsiilor. În acest caz, doza zilnică poate ajunge la 4 mg pe zi.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Mai recent, am primit statutul oficial al medicamentului în Statele Unite pentru tratamentul convulsiilor parțiale și secundare generalizate și este aproape de fenitoină, carbamazepină și gabapentin prin profilul de acțiune. Cu absențe și convulsii mioclonice, acest medicament pare să fie ineficient. Aproximativ 20-30% dintre pacienții rezistenți la alte medicamente antiinflamatorii reacționează la tiagabină. Medicamentul este bine tolerat. Există numai rapoarte izolate despre dezvoltarea somnolenței, tulburări de gândire și amețeli. Există, de asemenea, semne de creștere a convulsiilor datorate tiagabinei și a câtorva complicații psihiatrice grave, dar nu este clar dacă aceste fenomene sunt asociate cu administrarea tiagabinei sau datorită severității bolii subiacente. O scurtă perioadă de semi-eliminare necesită administrarea medicamentului de 3-4 ori pe zi. Tratamentul începe cu o doză de 4 mg pe zi. Apoi se mărește săptămânal cu 4-8 mg până la atingerea efectului, până la un maxim de 56 mg / zi.

Vigabatrin

Deși vigabatrin, care este un analog structural al GABA, a fost utilizat în țările europene încă din 1989, numai în 1997 a primit aprobarea FDA pentru utilizare în Statele Unite. Vigabatrin, aparent, cele mai eficiente în crize parțiale și generalizate secundare, dar este adesea folosit, iar în alte sindroame epileptice: de exemplu, la copiii cu spasme infantile, care nu pot fi controlate cu alte medicamente. Cel mai adesea, vigabatrinul este prescris ca un medicament suplimentar la pacienții cu convulsii parțiale rezistente; în timp ce este eficientă în 40-50% dintre acești pacienți. În general, este mai bine tolerat decât multe alte medicamente antiepileptice.

Efectele secundare ale vigabatrinului includ amețeli, instabilitate la mers, somnolență, tulburări de gândire și memorie, deși efectele secundare generale sunt mai puțin pronunțate decât multe alte medicamente tradiționale. O mică parte dintre pacienți dezvoltă depresie și alte complicații psihiatrice grave care se regresează atunci când medicamentul este retras. Unii dintre pacienții care iau vigabatrin au defecte de câmp vizual, posibil cauzate de deteriorarea nervilor optici sau a retinei, care pot fi ireversibile. Înregistrarea medicamentului în Statele Unite a fost întârziată în legătură cu aceste studii toxicologice efectuate pe animale, care arată că medicamentul provoacă edeme de mielină în creier. Deși această manifestare sa remarcat prin administrarea medicamentului într-o doză mare la șobolani și câini și, eventual, la maimuțe, nu a existat o dezvoltare a unei complicații similare la om. Acest efect este reversibil și se identifică cu imagistica prin rezonanță magnetică și studiul potențialelor evocate. Experiența clinică a medicamentului este estimată la mai mult de 200 000 ani-pacient, dar nu au fost înregistrate cazuri de afectare a mielinei. Tratamentul începe cu o doză de 500 mg de 2 ori pe zi, apoi se mărește timp de câteva săptămâni până la atingerea efectului. În cele mai multe cazuri, doza eficientă este de 2000-3000 mg / zi (în 2 doze divizate).

Alte medicamente pentru tratamentul epilepsiei

Se efectueaza in prezent studiile clinice de mai multe alte medicamente antiepileptice, inclusiv zonisamidă, remacemida, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Este puțin probabil ca toate aceste produse vor fi puse in practica generala, din cauza oricărui nou medicament trebuie să demonstreze avantaje clare în eficacitate, siguranta, tolerabilitatea, ușurința de utilizare, costuri pentru agenții utilizate în prezent.

Desi nici unul dintre medicamentele recent dezvoltate nu au avantaje semnificative fata de medicamentele traditionale, pacientii cu epilepsie au in prezent optiuni mai largi pentru alegerea terapiei cu medicamente decat cu 5-10 ani in urma. Deoarece experiența clinică a utilizării clinice a acestor medicamente este îmbogățită, se vor dezvolta tratamente mai sigure și mai eficace pentru epilepsie.