Vasodilatatoare: nitroglicerină și nitroprusid de sodiu

Nitrovazodilatator - un grup de medicamente care au un efect vasodilatator și diferă între ele prin structura chimică și locul primar de acțiune. Ele sunt unite prin mecanismul de acțiune: prin utilizarea tuturor nitrovazodilatatoarelor din organism, se formează oxid de azot, care determină activitatea farmacologică a acestor medicamente. În practica anesteziei, două medicamente din acest grup sunt utilizate în mod tradițional: nitroglicerină și nitroprusid de sodiu. Alți nitrovazodilatori (izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, molsidomină) se găsesc în practică terapeutică.

Nitroglicerina este un ester fals de glicerol și acid azotic. Strict vorbind, termenul "nitroglicerină" nu este complet corect, deoarece substanța nu este un compus nitro (cu structura de bază a C-NO2), ci nitrat, adică gliceril trinitrat. Aceste preparate, sintetizate încă din 1846 de către Sobrero, au devenit răspândite în practica clinică pentru ameliorarea atacurilor anginei și au fost recent utilizate pentru corectarea hipertensiunii arteriale.

Nitroprusidul de sodiu este utilizat ca mijloc de monitorizare pe termen scurt a reacțiilor hipertensive severe de la mijlocul anilor 1950, deși nitroprusa de sodiu a fost sintetizată încă din 1850.

Nitroglicerina și nitroprusidul de sodiu: un loc în terapie

Nitroglicerina este utilizat pe scară largă în practica anestezica în timpul operațiunilor CABG și în perioada postoperatorie pentru corectarea hipertensiunii arteriale, hipotensiune arterială controlată, tratamentul sindromului de pacienti mici DZ CHD, corectarea ischemiei miocardice în timpul coronarian altoire by-pass coronarian.

Pentru corectarea tensiunii arteriale în timpul anesteziei folosind nitroglicerinei ca soluție 1% sub limba (1-4 picături, 0.15- 0,6 mg) sau de pe / în perfuzie la doze de 1-2 mg / oră (17-33 ug / min) sau 1-3 μg / kg / min. Durata acțiunii cu admitere sublinguală este de aproximativ 9 minute, cu IV / 11-13 minute. Utilizarea nitroglicerinei într-o doză de 1-4 picături sub limbă sau în nas este inițial însoțită de o creștere pe termen scurt a tensiunii arteriale cu 17 ± 5 mm Hg. Art. Apoi, există o scădere a SBP, care în minutul 3 este de 17%; DBP scade cu 8% și înseamnă BP - cu 16% din valoarea inițială. În același timp, există o scădere cu 29% a VO și MOS, a ventriculului stâng (LVH) cu 36%, CVP cu 37% și a presiunii arteriale pulmonare (DPA). În al 9-lea minut, parametrii hemodinamici sunt restabiliți la valorile lor inițiale. Un efect hipotensiv mai pronunțat are o injecție intravenoasă o dată sau o perfuzie cu o doză de 2 mg / oră (33 μg / min). Reducerea SBP este de aproximativ 26%, media BP - 22% din valoarea inițială. Simultan cu o scădere a tensiunii arteriale, există o reducere semnificativă a CVP (cu aproximativ 37%), rezistența vasculară pulmonară este redusă cu 36%, iar LVH cu 44%. În decursul a 11 - 13 minute de la sfârșitul perfuziei, parametrii hemodinamicii nu diferă de cei inițiali și, spre deosebire de nitroprusidul de sodiu, nu există tendința de a crește pronunțat tensiunea arterială. Fibotomia internă cu perfuzie de nitroglicerină la o doză de 17 μg / min este de 437 ± 128 ml. Acest lucru poate explica efectul pozitiv al nitroglicerinei la unii pacienți în tratamentul insuficienței acute a ventriculului stâng cu edem pulmonar.

Infuzia de doze mici de nitroglicerina (2- 5 g / min), simultan cu o infuzie de dopamină (200 mg / min) și finalizarea CCA este o metodă destul de eficientă pentru tratarea sindromului de DM mici la pacientii cu CHD. Dinamica funcției miocardice este în mare măsură determinată de starea sa inițială, intensitatea dischineziei, adică starea de contractilitate. La pacienții cu miocard persistent sau diskinezie inexplicabilă, administrarea de nitroglicerină nu duce la o modificare semnificativă a funcției sale. În același timp cu diskinezie la pacienții de intensitate medie, și, de asemenea, cu tulburare marcată a funcției contractile miocardice aplicării nitroglicerină poate duce la deteriorarea în continuare a contractilității și hemodinamica. Prin urmare, în caz de suspiciune de încălcare a contractilității miocardice în stare de șoc cardiogen din cauza nitroglicerină miocardică trebuie utilizat cu precauție sau chiar renunța la aplicarea sa. Utilizarea preventivă a nitroglicerinei în timpul intervenției chirurgicale nu asigură acțiune antiischemică protectoare.

Utilizarea nitroglicerinei la pacienții cu hipovolemie (în cazul operațiilor pe vasele principale mari) conduce la o scădere semnificativă a CB. Pentru a menține volaemia necesară infuzie de volume mari de lichid, care rezultă în perioada postoperatorie pe fondul recuperării tonusului venos se poate dezvolta supraîncărcarea cu fluide severe și complicații legate.

În unele situații (cu cross-prindere a aortei toracice, la starea de veghe și detubare) aplicarea de nitroglicerină pentru reducerea tensiunii arteriale este adesea ineficientă și anestezistul trebuie să recurgă la alte medicamente hipotensive (nitroprusiat de sodiu, nimodipina și colab.).

Nitroprusiat de sodiu este un puternic și eficient medicamente antihipertensive, utilizate pe scara larga pentru corectarea hipertensiunii arteriale în timpul anesteziei și intervenției chirurgicale, în stare de veghe si detubare de pacienți, precum și postoperatoriu. De asemenea, nitroprusidul de sodiu poate fi utilizat în tratamentul insuficienței cardiace acute, în special cu semne de edem pulmonar inițial, hipertensiune arterială complicată de insuficiență cardiacă acută. Începerea extrem de rapidă (în interval de 1 - 1,5 minute) și durata scurtă a acțiunii asigură o bună controlabilitate a medicamentelor. Perfuzie nitroprusiat de sodiu la o doză de 6 1 / kg / min a determinat o rapidă (în 1-3 minute) scad tensiunea arterială cu 22-24%, OPS - 20-25% din valorile inițiale (comparativ cu reducere de 12-13% , observată la utilizarea NG). De asemenea, DLA scade (cu 30%), consumul de oxigen miocardic (cu 27%) și MOS și UO (până la valoarea inițială). PM normaliza rapid PP tensiunii arteriale și OPS MOS fără modificări substanțiale ale indicatorilor contractilității miocardice, dp / dt (rata maximă de creștere a presiunii în aortă) și Q (raportul dintre durata perioadelor de ejecție (LVET) si predizgnaniya - PEP). După ce efectul maxim este necesar, introducerea nitroprusidului de sodiu oprește sau reduce doza, reglatând viteza de perfuzare pentru a menține tensiunea arterială la nivelul dorit.

Comparativ cu nitroglicerină nitroprusiat de sodiu este de corecție mai eficientă și preferabil PM pentru eco-prindere a tensiunii arteriale în aorta toracică în timpul intervenției chirurgicale pentru anevrism aortic card de legătură în jos. Nitroprusiat de sodiu este considerată medicamente de elecție pentru stabilizarea tensiunii arteriale la pacienții cu anevrism al aortei toracice. În aceste cazuri, doza de nitroprusiat de sodiu ales pentru a stabiliza la TAs de 100-120 mm Hg. Art. Cu scopul de a preveni disecția în continuare a aortei în timpul pregătirii pacientului pentru intervenții chirurgicale. Deoarece PM determină o creștere a vitezei ejecție a ventriculului stâng (LVET scurtare) și adesea dezvolta tahicardie, este adesea utilizat în asociere cu beta-blocante (propranolol / v, de la 0,5 mg, și încă mai presiunea pulsului de 1 mg la fiecare 5 minute nu este redusă la 60 mm Hg v;.. Esmolol, labetalol) și cu antagoniști de calciu (nifedipina, nimodipina).

Mecanism de acțiune și efecte farmacologice

Spre deosebire de antagoniștii de calciu și beta-adrenoblocanții, unde suprafața membranei celulare este locul de aplicare, nitrații organici acționează intracelular. Mecanismul de acțiune al tuturor nitrovazodilatatoarelor este creșterea conținutului de oxizi de azot în celulele musculare netede. Oxidul nitric are un efect puternic vasodilatator (factor de relaxare endotelial). Durata scurtă a acțiunii sale (T1 / 2 este mai mică de 5 sec) determină scurta durată de acțiune a nitrovazodilatatoarelor. În celulă, oxidul nitric activează guanilate ciclaza, o enzimă care asigură sinteza cGMP. Această enzimă controlează fosforilarea unui număr de proteine implicate în reglarea fracțiunii de calciu intracelulare liberă și contracția mușchilor netezi.

Nitroglicerina Spre deosebire de nitroprusiat de sodiu, care este vasodilatator mixtă a venodilatatiruyuschee acțiune preventivă. Această diferență se datorează faptului că clivajul nitroglicerina la componentul activ, oxidul de azot, se efectuează enzimatic. Clivajul nitroprusiat de sodiu, cu formarea de oxid de azot se produce spontan în anumite părți ale patului vascular, în special în arterele distale și arteriolelor, este o cantitate relativ mică de enzimă necesară pentru scindarea nitroglicerina, astfel încât acțiunea nitroglicerinei pe patul arteriolare semnificativ mai puțin pronunțată comparativ cu nitroprusiat de sodiu și prezentat la utilizarea unor doze mari. Atunci când concentrația de nitroglicerină în plasmă este de aproximativ 1-2 ng / ml, provoaca venodilatatsiyu, iar la o concentrație de 3 ng / ml - extinderea atat venoase si patul arterial.

Principalele efecte terapeutice ale nitroglicerinei sunt datorate relaxării mușchilor netezi ai vaselor de sânge predominant. Ea are, de asemenea, un efect relaxant asupra mușchilor netede ai bronhiilor, uterului, vezicii urinare, intestinelor și conductelor biliare.

Nitroglicerina are o acțiune antianginală (antiischemică) pronunțată și, în doze mari, este antihipertensivă.

Este cunoscut faptul că la pacienții cu boală arterială coronariană, orice creștere a consumului de oxigen miocardic (efort fizic, reacția emoțională) conduce în mod inevitabil la hipoxie miocardică și astfel dezvoltarea atacului anginei. Perturbarea aportului de sânge la miocard conduce, la rândul său, la o scădere a contractilității acestuia. Astfel, de regulă, există o creștere a presiunii diastolice finale a ventriculului stâng (KDDLZH) datorită creșterii volumului rezidual de sânge în cavitatea ventriculului stâng la finalul sistolei. Acest volum este crescut semnificativ la sfârșitul diastolului, datorită fluxului de sânge care intră. Odată cu creșterea KDDLZH crește presiunea pe peretele ventriculului stâng, care a deranjat în mare măsură de nutriție a mușchiului inimii datorită comprimării arteriolelor. Rezistența la arterele coronare crește progresiv de la epicard până la endocard. Suportul insuficient de sânge al straturilor subendocardice ale miocardului conduce la dezvoltarea acidozei metabolice și la reducerea contractilității. Baroreceptors prin organismul încearcă să corecteze poziția tonifierea sistemului nervos simpatic, ceea ce duce la dezvoltarea de tahicardie și creșterea contractilității, dar numai în straturile exterioare ale miocardului, alimentarea cu sânge, care este încă mai mult sau mai puțin adecvate. Acest lucru determină o reducere inegală a straturilor endocardice și epicardice ale miocardului, care încalcă în continuare contractilitatea acestuia. Astfel, se dezvoltă un cerc vicios.

Nitroglicerina determină depunerea de sânge în vase mari capacitive, ceea ce reduce revenirea venoasă și preload-ul asupra inimii. În acest caz, există o scădere mai pronunțată a CTDL comparativ cu presiunea diastolică în aorta. Reducerea KDDLZH reduce comprimarea țesutului a vaselor coronare subendocardiace zona de infarct, care este însoțită de o reducere a consumului de oxigen miocardic si imbunatatirea fluxului sanguin zona de infarct subendocardică. Acest mecanism explică efectul său antianginal în dezvoltarea unui atac de angină pectorală.

Nitroglicerina poate crește livrarea de oxigen la zonele de ischemie miocardică datorită expansiunii eliminării arterelor coronare si colateralelor spasmului arterelor coronare. Studiile asupra arterelor coronare izolate arată că, în contrast cu adenozina (un vasodilatator arterial) nitroglicerina la doze mari (8-32 mg / kg) produce relaxarea musculaturii netede a arterele coronariene majore (dar arteriolelor nu coronariene), suprimarea autoregulation coronariene, după cum reiese creste fluxul sanguin coronarian și saturația de oxigen a hemoglobinei în sângele sinusului coronarian. După oprirea perfuziei nitroglicerinei în sânge și a reduce concentrația de nitrat de reducere a fluxului sanguin coronarian este observat sub nivelul inițial și normalizarea hemoglobinei din sânge saturație sinus coronarian. Cu toate acestea, scăderea volumului intravascular la pacienții cu KDDLZH normală sau ușor ridicată, reducerea excesivă a tensiunii arteriale și CO poate reduce presiunea de perfuzie coronariană și agravează ischemia miocardica, fluxul sanguin miocardic mai dependentă de presiunea de perfuzie.

Nitroglicerina dilată vasele pulmonare și provoacă o creștere a manevrei sângelui în plămâni cu o scădere a Pa02 cu 30% din valoarea inițială.

Nitroglicerina dilată vasele cerebrale și perturbează autoregularea fluxului sanguin cerebral. Volumul intracranian crescut poate determina o creștere a presiunii intracraniene.

Toate nitrovasodilatoarele inhibă agregarea plachetară indusă ADP și adrenalină și o scădere a factorului 4 al trombocitelor.

Nitroprusidul de sodiu are un efect direct asupra musculaturii netede a vaselor, determinând expansiunea arterelor și a venelor. Spre deosebire de nitroglicerină, nitroprusidul de sodiu nu are efect antianginal. Acesta reduce alimentarea cu oxigen a miocardului poate determina o scădere a fluxului sanguin miocardic în zonele de ischemie miocardică la pacienții cu boală coronariană și creșterea segmentului ST la pacienții cu infarct miocardic.

Nitroprusiat de sodiu produce o dilatare a vaselor cerebrale, cerebral autoreglarea fluxului sanguin penalizată și creșterea presiunii intracraniene și presiunea lichidului cefalorahidian, chiar mai deranjant perfuzie spinarii. Nitroglicerina, provoacă dilatarea vaselor pulmonare și-a exprimat șunturi intrapulmonare cu scăderea Ra02 30-40% din valoarea inițială. Prin urmare, aplicarea nitroprusiat de sodiu, în special la pacienții cu simptome de insuficiență cardiacă, pentru a preveni o reducere semnificativă a PaO2 ar trebui să crească procentul de oxigen din amestecul inspirat și se aplică o presiune de expirație finală pozitivă (PEEP) în termen de 5-8 mm coloană de apă.

În unele cazuri, consumul de nitrați poate fi asociat cu dezvoltarea toleranței, adică slăbirea și, uneori, dispariția efectelor lor clinice. Mecanismul dezvoltării toleranței rămâne neclar. Într-o mare măsură, acest fenomen are o semnificație clinică cu terapia obișnuită cu nitrați. În medie, dependența de nitrați este cu atât mai pronunțată, cu atât mai mult și mai mult se menține concentrația de medicamente în sânge. La unii pacienți, dependența de nitrați se poate dezvolta foarte repede - pentru câteva zile sau chiar ore. De exemplu, adesea cu injecție IV de nitrați în unitățile de terapie intensivă, primele semne de slăbire a efectului apar chiar 10-12 ore după începerea injectării.

Adaptarea la nitrați este un fenomen mai mult sau mai puțin reversibil. Dacă dependența sa dezvoltat la azotat, după retragerea medicamentului, sensibilitatea la acesta se recuperează de obicei în câteva zile.

Se arată că, dacă în timpul unei zile perioada liberă de acțiune a nitratului este de 6-8 ore, riscul de apariție a dependenței este relativ mic. Acest principiu se bazează pe principiul prevenirii dezvoltării dependenței de nitrați - o metodă de utilizare intermitentă a acestora.

Farmacocinetica

Când ingerarea nitroglicerinei este absorbită rapid din tractul digestiv, cea mai mare parte este scindată deja la primul pasaj prin ficat și doar o cantitate foarte mică intră în sânge neschimbată. Nitroglicerina nu se leagă de proteinele plasmatice. Ca și alți esteri organici ai acidului azotic, nitroglicerina suferă azotare sub acțiunea reductazei de nitrat de glutation, în principal în ficat și eritrocite. Dinitriturile și mononitritul rezultat sub formă de glucuronuri sunt excretate parțial din organism prin rinichi sau sunt în continuare denitrogenate pentru a forma glicerol. Dinitritele au o acțiune vasodilatantă mult mai slabă decât nitroglicerina. T1 / 2 NG este doar câteva minute (2 minute după introducerea IV și 4,4 minute cu administrare orală).

Nitroprusidul de sodiu este un compus instabil, care, pentru a obține un efect clinic, trebuie administrat prin metoda perfuziei constante IV. Molecula nitroprusidului de sodiu se descompune spontan în 5 ioni de cianură (CN-) și în grupa nitrozo activă (N = O). Ionii de cianură intră în trei tipuri de reacții: ele se leagă de methemoglobină cu formarea de cianomemoglobină; sub influența rodanazei în ficat și rinichi, se leagă la tiosulfatul cu formarea de tiocianat; intrând într-un compus cu citocrom oxidază, împiedică oxidarea țesuturilor. Tiocianatul este eliminat lent de rinichi. La pacienții cu funcție renală normală, T1 / 2 este de 3 zile, la pacienții cu insuficiență renală - semnificativ mai mare.

Contraindicații

Medicamentele din acest grup nu trebuie utilizate la pacienții cu anemie și hipovolemie severă datorită posibilității de a dezvolta hipotensiune arterială și agravarea ischemiei miocardice.

Introducerea NIP este contraindicată la pacienții cu presiune intracraniană crescută, atrofie optică. Acesta trebuie utilizat cu prudență la pacienții vârstnici, precum și la cei care suferă de hipotiroidism, afectarea funcției renale. Nu se recomandă administrarea de medicamente la copii și la femeile însărcinate.

Toleranța și efectele secundare

În cazul utilizării pe termen lung a unui efect secundar comun, nitroglicerina este apariția durerilor de cap (datorită expansiunii vaselor cerebrale și întinderii țesuturilor sensibile din jurul arterelor meningeale). În anestezie, acest lucru nu este semnificativ, deoarece medicamentele sunt utilizate la pacienți în timpul anesteziei.

Efectele secundare care apar la administrarea pe termen scurt a nitroglicerinei și a NNT se datorează în principal vasodilatației excesive, ceea ce duce la hipotensiune arterială. În caz de supradozaj sau de hipersensibilitate la aceste medicamente, precum si pacient hipovolemie dupa ce a luat nitrați ar trebui să ia o poziție orizontală cu un capăt piciorul ridicat al patului pentru a asigura intoarcerea venoasa de sange la inima.

Hipotensiunea cauzată de nitroprusidul de sodiu este uneori însoțită de tahicardie compensatorie (o creștere a frecvenței cardiace este de aproximativ 20%) și o creștere a activității reninei

Plasmă. Aceste efecte sunt mai frecvent observate în condiții de hipovolemie concomitentă. Nitroprusidul sodic cauzează dezvoltarea sindromului de furt a fluxului sanguin coronarian.

Ca nitroglicerină și nitroprusiat de sodiu în operații pe aorta thoracoabdominal poate provoca dezvoltarea fura sindrom, leziuni ale măduvei spinării, măduva spinării de scădere a presiunii de perfuzie sub prinderea aortei și ischemia sale promovarea, creșterea frecvenței tulburărilor neurologice. Prin urmare, aceste medicamente nu sunt folosite pentru a corecta BP în timpul acestor operații. Sunt preferați anestezice inhalatorii (isofluran, halotan), în combinație cu antagoniști de calciu (nifedipina, nimodipina).

O creștere a nivelului reninei și catecolaminelor în plasmă cu nitroprusid de sodiu este cauza creșterii semnificative a tensiunii arteriale după încetarea perfuziei sale. Utilizarea combinată a scurta de actiune beta-blocante, cum ar fi esmolol, permit corectarea tahicardie de dezvoltare atunci când este utilizat pentru a reduce doza si a reduce riscul de a dezvolta hipertensiune după întreruperea perfuziei de nitroprusiat de sodiu.

Efectele nedorite mai puțin frecvente se datorează acumularii în sânge a produselor metabolice ale nitroprusidei de sodiu: cianuri și tiocianate. Acest lucru poate duce la perfuzia pe termen lung a medicamentelor (mai mult de 24 de ore), utilizarea sa în doze mari sau la pacienții cu insuficiență renală. Starea de otrăvire se manifestă prin dezvoltarea acidozei metabolice, a aritmiilor și a oxigenului crescut în sângele venos (ca rezultat al incapacității țesuturilor de a absorbi oxigenul). Semnalul precoce al otrăvirii este tahifilaxia (necesitatea de a crește în mod constant doza de medicamente pentru a obține efectul antihipertensiv necesar).

Tratamentul intoxicației cu cianură este de a efectua ventilație mecanică cu oxigen pur, pe / într-o soluție de tiosulfat de sodiu (150 mg / kg timp de 15 minute), hemoglobina oxidantă la methemoglobină. Sodiul tiosulfat și methemoglobina, cianura activă, reduc cantitatea de sânge disponibilă pentru interacțiunea cu citocrom oxidaza. În cazurile de otrăvire cu cianură, este de asemenea folosită oxicobalamina, care reacționează cu cianura liberă pentru a forma cianocobalamina (vitamina B12). Oksikobalamin (0,1 g în 100 ml de soluție de glucoză 5%), se introduce în / și apoi în / soluție de tiosulfat de sodiu administrată lent (12,5 g în soluție de glucoză 50 ml de 5%).

Pentru a trata methemoglobinemia, evoluând cu doze mari de nitrovasodilatatori, folosind o soluție 1% de albastru de metilen (2,1 mg / kg, timp de 5 min), reducerea methemoglobină a hemoglobinei.

Interacțiune

Nivel mai avansat de anestezie, utilizarea anterioară a neuroleptice, alte hipotensoare, renergicheskih-PM AntiAd, Ca2 + blocante, benzodiazepine poate potența semnificativ hipotensive și efectele vasodilatatoare ale nitroglicerinei și nitroprusiat de sodiu.

Nitroprusiat de sodiu nu interacționează direct cu relaxantele musculare, dar a redus musculare fluxul de sânge provoacă hipotensiune arterială indirect NMB încetinește dezvoltarea și crește lungimea sa. Eufillina inhibitorului fosfodiesterazei promovează o creștere a concentrației cGMP, potențând astfel efectul hipotensiv al nitroprusidei de sodiu.

Măsuri de precauție

Utilizarea nitroglicerinei determină o scădere a Ra02 în medie cu 17% din valoarea inițială. De aceea oksigenirujushchej pacientii cu afectarea functiei pulmonare, simptome de insuficienta cardiaca, pentru a preveni o reducere semnificativă a Ra02 ar trebui să crească procentul de oxigen din amestecul inspirat și să aplice PEEP în termen de 5-8 mm coloană de apă. Măsuri de precauție trebuie prescris nitroglicerină pentru pacienții cu o încălcare suspectată a funcției contractile a miocardului, la pacienții cu tensiune arterială scăzută, infarct miocardic, într-o stare de șoc cardiogen, hipovolemie, etc.

Infuzarea medicamentelor trebuie efectuată sub control direct (invaziv) al tensiunii arteriale, datorită posibilității unei scăderi puternice a tensiunii arteriale. În cazul unei scăderi puternice a tensiunii arteriale la un anestezist la îndemână ar trebui să fie vasopresor.

[1], [2]