Recurența leucemiei limfoblastice acute

Punctul câștigător în tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii se poate face numai după o îmbunătățire semnificativă a rezultatelor tratamentului recidivelor. Comparativ cu rezultatele tratamentului pacienților primari, rata de supraviețuire a copiilor cu leucemie limfatică acută recidivat rămâne rată scăzută de supraviețuire la 5 ani pentru acești pacienți este mai mică de 35-40%. Șansele de recuperare depind în mod direct de dezvoltarea de noi abordari pentru chimioterapie, optiuni pentru transplant de măduvă osoasă, și altele. Sunt izolate și combinate, măduva osoasă și extramedulare (leziuni ale SNC, testiculara, cu infiltrarea altor organe), foarte devreme (în termen de 6 luni de la stabilirea diagnostic), precoce (in termen de 18 luni de la diagnostic) și tardive (după 18 luni de la diagnosticare) recidive. Spre deosebire de tratamentul primar al leucemie limfoblastică acută, experiența mondială de recidiva chimioterapie este extrem de limitată. În câteva publicații au fost analizate grupuri de maxim 50-100 de pacienți. Singura excepție este o serie de studii ale grupului german BFM, care a început în 1983. Până în martie 1997, în cadrul acestor studii am analizat rezultatele tratamentului de mai mult de o mie de pacienți cu prima recidivă de leucemie limfoblastică acută. Pacienții au fost alocate grupurilor de risc numai în funcție de localizarea recăderii. Program de chimioterapie pentru tratamentul de recidivă au fost dezvoltate luând în considerare cunoștințele dobândite în cursul tratamentului pacienților cu leucemie limfocitară acută primară, ca o serie de protocoale ALL-BFM, și alte protocoale internaționale, precum și ținând cont de experiența mondială de chimioterapie intensivă în oncologie. Tratamentul a fost bazat pe utilizarea a două combinații diferite ale citostaticelor mari - elemente terapeutice (blocuri) întrepătrunse unul cu celălalt, cu un interval de 2-3 săptămâni de la începutul unuia înainte de începerea alteia. Fiecare chimioterapie includ metotrexat în doze mari (HD MTX), in asociere cu alte chimioterapice 4-5 (așa numitele elemente terapeutice R1 și R2). Studiul ALL-REZ-BFM-90 adaugă un nou element terapeutic R, (doze mari de citarabina). Rezultatele acestor studii sunt publicate. Mai jos sunt principalele lor prevederi.

• Cei mai importanți factori care determină prognosticul primei recidiva de leucemie limfoblastică acută - punct de timp de recidivă în raport cu un diagnostic inițial și la momentul de la sfârșitul tratamentului de întreținere (foarte devreme, devreme și recidiva târziu), localizare (măduvă osoasă izolat, extramedulară și combinate) și immunophenotype de leucemice celule.
• În funcție de momentul apariției, o rată de supraviețuire de 10 ani este de 38% pentru o recădere târzie. La începutul anului - 17%, foarte devreme - 10%.
• În funcție de locație, rata de supraviețuire de 10 ani este de 44% pentru recidiva extramedulară și 34% pentru recaderea combinată. Cu măduvă osoasă izolată - 15%.
• Cu recurența leucemiei limfocitare acute de celule T, supraviețuirea pe termen lung este de 9%, cu recidivă de leucemie limfocitară acută cu orice alt imunofenotip - 26%.
• Diferențele în rezultatele tratamentului atunci când se utilizează diferite moduri de aplicare a metotrexat în doze mari (1 g / m ² timp de 36 ore și 5 g / m ² s - au găsit pentru 24 de ore).
• Introducerea elementului terapeutic R (doze mari de citarabină) în studiul ALL-REZ-BFM-90 nu a îmbunătățit rezultatele tratamentului.
• Iradierea craniană preventivă, cu recăderi la nivelul măduvei osoase izolate, crește semnificativ supraviețuirea cu 20-25%.

Studiul ALL-REZ-BFM-90 este prezentat mai întâi influențează semnificativ intensitatea chimioterapiei, și anume durata pauzelor între blocuri (între începutul unuia și începutul urmat de un element terapeutic, conform protocolului, nu trebuie să dureze mai mult de 21 de zile). La 66 pacienți cu o pauză între primul și al doilea bloc timp de mai puțin de 21 de zile, supraviețuirea a fost de 40%, iar la 65 de pacienți cu o pauză de peste 25 de zile - 20%. Astfel, intensitatea chimioterapiei este determinată nu numai de modificarea dozei, ci și de densitatea elementelor terapeutice.

Analiza multivariată a rezultatelor tratamentului pentru pacienții peste 1000 de protocol ALL-REZ-BFM-83 și ALL-REZ-BFM-90 a arătat că stratificare la risc și, în consecință, opțiunile de tratament ar trebui revizuite. Un grup mic de pacienți cu prognostic bun poate fi identificat (grupul S, în noul studiu ALL-REZ-BFM-95). Aceștia sunt pacienți cu recăderi extramedulare recătate tardiv, care nu cuprind mai mult de 5-6% din toți pacienții (60 din 1188) cu prima recădere a ALL. Supraviețuirea în acest grup este de 77%. Aproximativ 15% (175 din 1188) sunt pacienți ai grupului de prognostic nefavorabil cu recăderi de măduvă osoasă precoce (grupul S ₃ ). De la ei, este necesar să se facă distincția între un grup de pacienți cu prognostic nefavorabil mai ales: medulare foarte timpuriu (izolate și combinate) recidive și recurente ale măduvei osoase leucemie cu celule T (25% din totalul pacienților - 301 din 1188). Un grup S ₄. Supraviețuirea în grupele S ₃ și S ₄ este de numai 1-4%. Deși rezultatele tratamentului sunt la fel de rele în ambele grupuri, există diferențe semnificative în nivelul de realizare a remisiunii și al mortalității cauzate terapeutic în perioada de inducție. Dacă grupul S ₃ este realizată în 80% dintre pacienții din grupul S remisiune ₄ - doar 50%. Pe lângă o frecvență ridicată de recidivă și cazurile refractare, mulți pacienți din grupul S ₄, în contrast cu grupul S ₃, sunt uciși de efectele toxice ale agenților terapeutici. În același timp, în grupa S, supraviețuirea scăzută este asociată cu un nivel ridicat de recidive repetate și o scurtă durată a unei a doua remisiuni rareori depășește 8 luni. Cel mai numeros grup este reprezentat de pacienții cu prognostic intermediar (grupul S ₂ ). Aceștia sunt pacienți cu avansate medulară izolate și combinate prin recurențe extramedulare cu recidive precoce si recurente extramedulare leucemiei celulelor T (652 din 1188, sau 55% din totalul pacienților). Supraviețuirea în acest grup este în medie de 36% (de la 30 la 50%).

Această stratificare în grupuri de risc stă la baza protocolului ALL-REZ-BFM-95. Principala idee terapeutică a acestui studiu pentru pacienții din grupurile S ₃ și S ₄ este o sincronizare mai intensă a chimioterapiei în timpul perioadei de inducție și o scădere a toxicității datorită scăderii încărcăturii totale a dozei de medicamente citotoxice. În acest scop, înlocuirea primelor două elemente de tratament R ₁ și R. ₂ pe blocuri mai puțin intense F1 și F2 „elementul terapeutic R3este exclusă. Tratamentul pacienților cu un prognostic deosebit de slab (grupa S ₄ ) a modificat de asemenea. Esența sa este o încercare de a depăși rezistența la medicament a celulelor tumorale cu ajutorul noilor combinații de teste ale citostaticelor. Inclusiv idarubicină și tiotep. Chimioterapia intensă cu doze mari la acești pacienți este exclusă complet. Decizia privind continuarea chimioterapiei după fiecare element terapeutic este luată individual în fiecare caz specific.

Sunt dezvoltate noi abordări în terapia recăderilor leucemiei limfoblastice acute (transplantul de măduvă osoasă, imunoterapie, etc.). Studiile grupului BFM au arătat că metoda optimă pentru tratarea copiilor cu recidivă târzie este polihemoterapia. Transplantul de măduvă osoasă este cel mai bine cu precoce (foarte devreme) sau recidivat din nou, cu condiția ca sensibilitatea tumorilor la tratament, din moment ce rezultate bune de tratament al recidivelor tardive folosind chimioterapie au un avantaj față de aer condiționat transplant de toxicitate moduri kosgnogo creier.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],