Patogenie de tuberculoză

Dezvoltarea inflamației tuberculoase depinde de reactivitatea organismului și de starea forțelor sale de protecție, de virulența tuberculozei cu micobacterii și de durata persistenței lor în plămâni. Acțiunea diferiților factori ai procesului infecțios poate explica o mare varietate de răspunsuri tisulare și celulare ale departamentului respirator, unde schimbări specifice sunt combinate cu schimbări nespecifice care afectează într-un fel manifestarea și rezultatul procesului principal.

Fiecare etapă este o rearanjare structurală complexă a diferitelor sisteme și organe ale corpului de respirație, este însoțită de schimbări profunde în procesele metabolice, intensitatea reacțiilor metabolice departamentului respirator, reflectat de starea morfofuncțională elementele sale celulare și non-celulare. Este important să studiem cele mai vechi mecanisme de dezvoltare a inflamației tuberculozei stabilite în ultimii ani.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Tulburări de microcirculare și starea de barieră în sânge

Deja la o zi după injectarea intravenoasă a Mycobacterium tuberculosis în plămânii șoarecilor există modificări caracteristice în microvasculature: profilele de expansiune pot fi observate vasculare rețelei capilare leucocite eritrocite sladzhirovanie parietal locația polimorfonucleare. Analiza prin microscopie electronică a mucoasei endoteliale ale capilarelor pulmonare observate de activare de suprafață celulară lyuminarnoy, simptome edem intracelular de dezorganizare vezicule micropinocytic și fuziunea lor în vacuole mari. Land edematoasă, citoplasmei endoteliale iluminați plaseaza protuberanțe parusoobraznye formate care variază de la cantitatea și mărimea microvessels. În unele cazuri, se observă exfolierea locală a proceselor lor citoplasmatice din stratul bazal subiacente, slăbirea și îngroșarea acestora din urmă.

Indiferent de calea de administrare a Mycobacterium tuberculosis în toate experimentele de model in primele 3-5 zile creștere a permeabilității barierei de sânge observate, evidențiată prin acumularea de lichid in interstitiu, dezvoltarea edemului intracelular nu numai endoteliale, ci și alveolocytes de tip 1 (A1). Modificările afectează procesele lor citoplasmatice în care există porțiuni ale luminate citoplasmei, edematous capabile să bombat spațiu intraalveolar.

In domeniul Mycobacterium tuberculosis și generalizarea formării agregatelor pneumonic focare primare mononucleare granulomatoasă și leucocitele polimorfonucleare A1 determinate cu mult îngroșat, uneori distrus procese citoplasmatice, porțiunile de goale ale membranei bazale. În multe alveolocytes de tip 2 (A2), umflarea microvililor apical. Expansiunea inegală a profilurilor mitocondriale și a rețelei citoplasmatice. Hiperhidratare siturile epiteliale alveolare însoțită de eliberarea de fluid, proteinele plasmatice și elemente celulare în spațiul inflamator vnutrial-veolyarnoe.

Studiile moderne ale microcirculației au făcut posibilă stabilirea rolului principal al sistemului vascular în dezvoltarea fazelor inițiale ale inflamației. Stimulată de citokine, endoteliul secretă substanțe biologic active - molecule adezive (integrine selecteinice). Diferite mediatori (metaboliți acid arahidonic), și factori de creștere, radicali de oxigen, oxid de azot, etc., pentru a asigura interacțiunea dintre endoteliul și polimorfonucleare leucocitelor precum și între alte elemente celulare ale inflamației. S-a stabilit că L-selectinul mediază efectul așa-numit "neutrofil de rulare". Este etapa inițială de adeziune a acestor celule la endoteliu. O altă specie de selectin este P-selectina - după expunerea la celulele endoteliale, metabolitul histaminei sau oxigenului este translocat pe suprafața lor, facilitând adeziunea neutrofilelor. E-selectina este, de asemenea, detectată pe suprafața celulelor endoteliale activate cu citokine; el este implicat în procesul de interacțiune a endoteliului dintre venulele postcapilare și limfocitele T.

Citokinele. Mono- și polinucleare alocate cauza restructurarea citoscheletului celulelor endoteliale, având ca rezultat reducerea lor și de a crește permeabilitatea capilară. La rândul său, trecerea polimorful noyadernyh leucocitelor prin peretele vasului de sânge poate fi însoțită de deteriorare și creșterea permeabilității la proteinele de fluid și cu plasmă și modificări în compoziția sau activitatea rezultatelor molecule de adeziune în migrarea îmbunătățită a monocite și limfocite, oferind dezvoltarea în continuare a răspunsului inflamator. Aparute la nivelul tractului respirator, ca răspuns la Mycobacterium tuberculosis, aceasta afectează toate structurile departamentului respirator.

În timpul formării și maturării granulelor de tubercul, adică la a doua etapă de dezvoltare a unui proces specific, se dezvoltă tulburări în structura septului interalveolar. Edemul, proliferarea celulelor și fibrillogeneza în interstițiu modifică semnificativ starea morfo-funcțională a epiteliului respirator, în special în apropierea focarelor de reacție inflamatorie. Încălcarea condițiilor micromediului și a funcțiilor vitale ale alveolocitelor afectează în mod negativ starea funcțională a barierului aerian și schimbul de gaz al plămânilor.

Alături de schimbările deja înregistrate în septa interalveolară în zona edemelor, se atrage atenția asupra schimbărilor distrugătoare pronunțate în epiteliul alveolar, care pot fi urmărite într-o măsură considerabilă. Acestea afectează ambele tipuri de alveolocite și au o direcționalitate - umflarea organelurilor intracelulare, ceea ce duce la întreruperea funcției și apoi la moartea celulelor. Fragmente de alveolocite distruse. Inclusiv A2, pot fi detectate în conținutul intra-alveolar. Elementele macrofage, leucocitele polimorfonucleare, precum și un număr semnificativ de eritrocite și eozinofile, care reflectă permeabilitatea ridicată a rețelei capilare, sunt localizate aici. Printre celulele distruse se determină filamentele fibrinei și conglomeratele acestora.

În alveolelor, păstrând aerul, puteți vedea, de asemenea, semne de umflare a țesuturilor și a structurilor de partiții de celule mezhalveolyarnyh. Mai mult decât atât, pe suprafața epiteliului alveolar apar procese puzyreobrazovaniya care reflectă stadiile inițiale ale barierei de sânge și degradare „inundare“ a alveolelor. În etapa finală a inflamației tuberculoase observat o creștere progresivă a modificărilor degenerative și distructive ale componentelor structurale ale componentelor terminale ale plămânului, în special în zonele parenchimului pulmonar mărginesc focare necrotice cazeoasă sau focare de pneumonie tuberculoza. Distorsiunile canalului microcirculator sunt larg răspândite.

Trecerea Transcapillary proteinelor plasmatice din sânge facilitează introducerea ușoară în interstițiul complexelor imune (CIC), care circulă pentru a facilita desfășurarea în ea ambele reacții imunopatologice imunologice și secundare. Rolul acestuia din urmă în patogeneza tuberculozei este dovedit și se datorează depunerii intrapulmonare a CEC. Un defect al sistemului fagocitar, un dezechilibru în producția de citokine. Care reglează interacțiunile intercelulare.

Zona aerului parenchimului pulmonar este redus la o zonă de separare de 30%, alternativ sau secțiuni cu zone exprimate edem intraalveolar, atelectazia și distelektaza, expansiunea emfizematos alveolelor. In ciuda naturii progresive a inflamației tuberculoase netratate, sunt procese compensatorii și de regenerare în locuri libere ale parenchimului pulmonar. Conform cercetărilor noastre, în inflamația perifocal a activității funcționale a zonei A2 are ca obiectiv principal menținerea integrității epiteliului alveolar, refacerea populațiilor A1, cel mai sensibil la acțiunea factorilor de proces tuberculoase. Faptul că A2 participă la procesele de regenerare ca sursă celulară de epiteliu respirator este acum acceptat universal. Cu privire la activitatea proliferativă pronunțată creștere A2 în aceste zone revelatoare 6-10 indică tineri alveolocytes adiacente - „creștere renale“, cu aceeași structură de bază bine dezvoltată, conținut considerabil în citoplasmă și mitocondrii poliribozomilor număr mic de granule secretoare. Uneori, în aceste celule puteți vedea cifrele mitozei. În același timp, alveolocitele de tip intermediar, care reflectă transformarea lui A2 în A1, sunt extrem de rare. Menținerea unei funcții de organe schimbul de gaze se produce datorită hipertrofia alveolare formare A2 și de creștere de transformare puncte A1 în zone îndepărtate ale parenchimului pulmonar. Aici se observă semnele ultrastructurale ale funcției secretorii active a lui A2.

Aceste date se corelează cu rezultatele examinării microscopice electronice a epiteliului alveolar în materialul operativ. La pacienții cu focare de infecție cu tuberculoză se formează structuri adenomatoase care seamănă cu cursuri alveolare. Celulele care le plasează au o ultrastructură de A2, care păstrează granulele singulare secretoare. Este caracteristic faptul că transformarea lui A2 în A1 nu are loc (nu sunt detectate alveolocite de tip intermediar), ceea ce nu permite să se raporteze aceste structuri la alveolele nou formate, după cum notează unii autori.

Procesele de recuperare ale epiteliului respirator, tranziție formarea alveolocytes a fost observată numai în parenchimul pulmonar mai îndepărtat, care definesc excrescențe alveolocytes nodulare corespunzătoare „creștere rinichi.“ Aici se realizeaza principala functie de schimb de gaze a plamanilor, celulele barierului de sange au o ultrastructura bine dezvoltata, cu un numar mare de vezicule de micropinocitoza.

Studiul diferitelor modele de inflamație tuberculoasă au arătat că dezvoltarea în lumina inflamației specifice asociate nu numai cu anumite modificări distructive ale departamentului respirator direct în centrul de infecție, dar afectează toate parenchimului pulmonar, în cazul în care există semne de tulburări microcirculație. Creșterea permeabilității vaselor de sânge ale septei interalveolare. Odată cu progresia procesului inflamator, fenomenele de edem cresc, ceea ce afectează starea alveolocitelor, în special A1. Lumenele multor alveole sunt umplute parțial sau complet cu elemente fluide și celulare de inflamație. Hipoxia și modificări fibrotice schimb de gaze septuri interalveolare reflectată în funcția de barieră de sânge duce la insuficienta respiratorie si moartea animalelor experimentale.

[7], [8], [9], [10]

Rolul macrofagelor plămânilor

Lung Macrofagele sunt o componentă unică pentru toate sistemele corpului fagocitele mononucleare derivate din celulele stem pluripotente din măduva osoasă. Atunci când se divizează o celulă stem, se produc precursori de monocite, monoblaști și promonocite. Monocitele circulă în sânge și părăsesc parțial țesutul interstițial al plămânilor, unde de ceva timp pot fi în stare inactivă. În prezența inductori de diferențiere sunt activate, mutați la suprafața epiteliului respirator și bronșic, care trec prin mai multe etape de maturare, devenind, respectiv, în macrofagele alveolare și bronșice. Principala funcție a acestor celule este funcția de absorbție, care este legată de capacitatea lor de a fagocitoză un material străin. Fiind unul dintre factorii de rezistență naturală a organismului, ei protejează acele regiuni pulmonare care vin în contact cu microbi și agenți abiogenici, adică menține sterilitatea mucoasei epiteliale a plămânilor pe toată lungimea sa. Cea mai mare parte a materialului străin, precum și fragmente ale componentelor celulare distruse substanțial complet digerat după vacuole conjugare fagosomnoy macrofage (necrophagia, hemosiderophages) cu lizozomii care conțin enzime proteolitice. Pentru macrofagele pulmonare sunt caracterizate printr-un conținut ridicat de fosfatază acidă, esteraza nespecifică, catepsina, fosfolipaza A2, și enzimele ciclului Krebs, în special succinat. În același timp, știm că un număr de agenți patogeni ai bolilor infecțioase, în special M. Tuberculosis, poate persista mult timp în citoplasmă macrofage alveolare, deoarece acestea au pereți celulari foarte rezistente, se opune acțiunii enzimelor lizozomale. In experimentele de model, la animalele netratate, în ciuda activării pronunțate a fosfatazei acide și a altor hidrolaze în citoplasmă macrofage alveolare administrează observa o anumită activitate de proliferare a Mycobacterium tuberculosis și agent formarea kolonievidnyh grupuri mici.

Activitatea microbicidică scăzută a macrofagelor pulmonare este asociată cu caracteristicile organospecifice ale fagocitelor, deoarece acestea funcționează într-un mediu cu conținut ridicat de oxigen. Procesele energetice din citoplasma lor sunt susținute în principal de fosforilarea oxidativă a lipoproteinelor, catabolismul acesteia fiind asociat cu una din funcțiile de bază ale acestor celule care intră în sistemul tensioactiv pulmonar. Extracția de energie, localizarea proceselor oxidative afectează sistemul mitocondrial, dezvoltarea cărora se corelează cu starea funcțională a fagocitului. Aici, de asemenea, superoxid dismutaza este localizată, o enzimă de apă antioxidantă care catalizează dismutarea oxigenului singlet format atunci când electronii trec prin lanțul respirator. Aceasta distinge radical macrofagele de plămâni de leucocitele polimorfonucleare, care primesc oxigen și bioenergie în principal datorită glicolizei. În acest din urmă caz substratul direct clivaj are loc în citosol și oxigen activat și formate folosind peroxid de hidrogen mieloperoxidazei constituie un efect bactericid potențial major asupra bacteriilor.

Low macrofagele pulmonare biocide poate fi văzută ca un fel de plată pentru adaptarea la funcționarea condiții aerobe. Evident, prin urmare, combaterea micobacteriile tuberculozei sunt efectuate împreună cu leucocitele polimorfonucleare și monocitele exudatului (de asemenea, numit inflamatie de macrofage). Patogenie important ca nu toate macrofagele pulmonare, confiscate Mycobacterium tuberculosis, sunt eliminate din surfactant pulmonar și o abatere de secretii bronsice - unele dintre ele dezvoltate în interstițiile, care este punctul de plecare pentru formarea grupurilor de celule caracteristice - granuloame.

Intrând în interstițiu, bogat în vase de sânge, macrofagele plămânilor cu fagocitoză incompletă încep să producă citokine inflamatorii. Activând endoteliul adiacent. Pe membranele din urmă, expresia imunoglobulinelor crește, cu ajutorul căreia se realizează adeziunea selectivă a monocitelor. Lăsând patul vascular, aceste celule se transformă în exudat de macrofage, care produc mediatori inflamatori, atrăgând atenția nu numai pe mono-, ci și pe polinucleari.

În același timp, semnalul pentru dezvoltarea reacției granulomatoase provine de la limfocitele T sensibilizate, efectoarele de hipersensibilitate a tipului întârziat, printre limfocite. Care aceste celule încep să producă, factorul care inhibă migrarea monocitelor și IL-2, are o mare importanță pentru granulomogenizare. Acestea accelerează influxul și fixează monocitele în centrul infecției, reglează transformarea lor în macrofage fagocitare, secretoare și prezentatoare de antigen.

Este necesar să subliniem acest lucru. Fiind mecanism de apărare celulară a sistemului respirator de la penetrarea agentului patogen, de reacție granulomatoasă în inflamație pulmonară tuberculoasă reflectă în cele din urmă eșecul fagocite mononucleare în lupta împotriva Mycobacterium tuberculosis. Prin urmare, macrofagele sunt obligate să prolifereze continuu (creșterea numărului de populații) și să se diferențieze în fagocite mai mari (creșterea calității proteolizei). Ce sunt celule gigantice, cum ar fi corpurile străine. Phagosomes ultimul sub un microscop electronic, puteți vedea nu numai Mycobacterium tuberculosis, dar, de asemenea, celule apoptotice mari și fragmente de leucocite polimorfonucleare distruse. La aceleași semne ultrastructurale ale activității proteolitice (gradul de dezvoltare al aparatului lizozomale) în aceste fagocite per unitate de suprafață de citoplasmei nu diferă semnificativ de la un singur miez. În acest sens, macrofagele pulmonare sunt în mod constant atrase de focalizarea leucocitelor polimorfonucleare, care au o activitate biocidă mai mare. Activarea acesteia din urmă este însoțită de eliberarea în mediul extracelular a unei cantități semnificative de hidrolaze și oxidanți, ceea ce duce la dezintegrarea țesuturilor. Formarea de mase cazuse în centrul focusului.

Anomaliile metabolice mai pronunțate observate la pacienții cu forme acute progresive de tuberculoză pulmonară, care apar cu o predominanță a exudative și răspunsului inflamator alterative, cu peste formele progresive de tuberculoză pulmonară este caracterizată, de regulă, exprimat imunosupresia celulelor T. Supresia imunității celulelor T, limfopenia pronunțată duc la întreruperea interacțiunilor intercelulare, inhibarea reacției granulomatoase.

Deficitul de monocite și limfocite activate, combinat cu insuficiența lor morfo-funcțională, poate fi o consecință a apoptozei crescute. Dezechilibrul citokinelor care apar în astfel de cazuri poate servi drept marker al unui defect al sistemului imunitar. Procesul de apoptoză are caracteristici morfologice caracteristice: condensarea cromatinei în membrana nucleară, descompunerea nucleolului, formarea fragmentelor celulare (corpurile apoptotice) și fagocitoza lor prin macrofage.

Cu caracteristicile de funcționare macrofagele pulmonare este asociat nu numai capacitatea lor de a fagocitoza, dar, de asemenea, la dezvoltarea unui număr mare de citokine necesare pentru activarea și reglarea multor reacții și procese care au loc în vatra inflamației tuberculoase extracelulare. Cu ajutorul lor efectuate actualizare autoreglarea și diferențierea celulelor mononucleare, interacțiunile celulă-celulă sunt construite într-un proces de regenerare și specific.

Mediatorul universal al interacțiunilor intercelulare este IL-1, țintă pentru care sunt limfocitele, leucocitele polimorfonucleare, fibroblastele. Endotelioci și alte elemente celulare. În acest caz, funcția secretorie a macrofagelor pulmonare este construită pe principiile autoreglementării, atunci când aceeași celulă asigură nu numai regulatorii proceselor extracelulare, ci și inhibitorii care blochează acțiunea lor. Macrofagele secretoare în organizarea lor ultrastructurală sunt semnificativ diferite de cele ale fagocitului. Acestea conțin rareori vacuole fagozomale și lizozomi secundari, dar au un aparat vezicular dezvoltat și alte semne ultrastructurale de secreție. În mod special, ele sunt exprimate în celule epiteliale, care aparțin macrofagelor secretoare hiperactive.

Anumite stadii de diferențiere a macrofagilor din plămâni pot fi trasate clar în lumina și mai ales în microscopul electron din materialul de lavaj bronhoalveolar. În funcție de organizarea structurală a nucleului și citoplasmei, se identifică printre aceștia tinerilor mononucleari neactivați și biosintetici, precum și macrofagii maturați fagocitari și secretori. Tinerele celule neactivate (15-18 microni în diametru) reprezintă de obicei circa 1/5 din toate elementele macrofage. Ei au un nucleu rotunjit cu contururi netede: citoplasma este slab bazofilă, nu conține nici o incluziune. Sub microscopul electronic din aceste celule, sunt observate profile rare ale rețelei citoplasmatice și mitocondriilor, mai multe granule mici asemănătoare lizozomilor și ribozomi liberi.

Macrofagele biosintetice activate au dimensiuni mai mari (diametrul de 18-25 microni), nucleul diferă în contururi ondulate și un nucleol distinct. Ei au o citoplasmă bazofilă, care conține tubule lungi dezvoltate ale rețelei citoplasmatice granulare și numeroase polizome. Elementele complexului lamelar sunt detectate simultan în două sau trei zone, unde se acumulează lizozomii primari. Lizozomii secundari sunt reprezentați de incluziuni unice; Fagozomii sunt rareori detectați, ceea ce reflectă disponibilitatea celulei la funcția fagocitară.

Diametrul macrofage mature lumina variază într-o gamă largă (30-55 microni), în funcție de activitatea și celulele de orientare funcțională. Cele mai mari dimensiuni sunt caracteristice macrofage cu caracteristici structurale ale fagocitoza pronunțate. Suprafața acestor celule formează numeroase micro-creșteri și pseudopodii lungi. Nucleul oval sau rotund este adesea locat central, cu contururi ondulate. O cantitate semnificativă de cromatină condensat se află în apropierea membranei nucleare, nucleoli mici (1-1,2 microni). În citoplasmă sunt determinate prin incorporarea tubuli scurte granular citoplasmatică rețea, rezervor și placă vacuole complexe, ribozomi liberi. Celulele conțin o cantitate considerabilă de mitocondrii primare (0,5-1 microni) și secundar (1,2-2 microni), lizozomii și care diferă în mărime și numărul fagosomnye vacuole. Acestea din urmă conțin fragmente de elemente de celule distruse și Mycobacterium tuberculosis ( „necrophages“, „hemosiderophages“), incluziuni lamelare natura fosfolipid ( „fosfolipofagi“) și / sau granule de grăsime neutre ( „lipofagi“), particule de praf, gudron de tutun, caolin ( „coniophage "," Macrofage de fumat ").

În prezența unui obiect permanent de fagocitoză, macrofagele multinucleate (cu diametrul mai mare de 70 μm) apar cu cinci sau mai multe nuclee. Celulele tipice ale corpurilor străine - stadiul final al diferențierii macrofagului cu funcția fagocitară - sunt determinate în granulomul și țesutul de granulație al foci de tuberculoză. Macrofagele plămânilor cu activitate secretoare pronunțată (cu diametrul de 25-40 microni), de obicei, nu prezintă pseudopodie tipică. Natura suprafeței poate fi comparată cu robustețea drăguță. Formată din numeroase micro-creșteri relativ scurte. Un miez rotund sau oval conține o cantitate mică de cromatină condensată, un nucleu clar mare (1,5-2 μm). Transparentă citoplasmă practic nu conține incluziuni mari. Conductele scurte de rețea citoplasmatic granular reprezentate de profile simple, iar setul bine dezvoltat de elemente plate - numeroase vacuole și vezicule cu un electron cuprins-transparent sau osmiophil. Aceleași structuri sunt detectate în ectoplasmă, unde ele se combină direct cu plasmolemma. Chiar și la fumători cu experiență, în care toate celulele fagocitare conțin incluziuni caracteristice de gudron de tutun. Macrofagele secretoare au un număr mic de lizozomi secundari și formațiuni unice de tip phagasm, adică practic nu absorbi materialul străin. Macrofagele cu semne ultrastructurale de activitate secretorie în condiții normale nu sunt mai mari de 4-8% în lavajul bronhoalveolar. Deoarece functia acestor celule este asociată cu metabolismul, sinteza și eliberarea în substanțe biologic active mediu extracelular stabilit, orice mecanism de încălcare a specifice și nespecifice de plumb de apărare la o creștere a numărului acestora, formarea de macrofage cu capacități sporite secretoare - celule epiteloide. Ele formează symplasts sau rezultând diviziunea mitotică neterminat sunt transformate în celule multinucleate caracteristice Pirogov-Langhans - diferențiere finală a activității secretorii macrofagelor.

În funcție de rezistența organismului, natura acțiunii, procesele capacității fagocitare condițiilor de transformare micromediu sau activitate antigen secretor au propriile lor caracteristici. Se arată că calculul conținutului relativ procentual în lavajul bronhoalveolar macrofage tip morfofuncționali (macrofag definiția formulei) ajutoarelor în diagnosticul diferențial al tuberculozei și a altor granulomatoza pulmonara, permite evaluarea eficacității terapiei etiotropic.

Raportul dintre numărul de macrofagi activi de fagocitare și sinteză a plămânilor reflectă nu numai natura reacției tisulare în zona inflamației tuberculare, ci poate servi ca indicator al activității procesului patologic. Problema integrității fagocitozei în tuberculoză rămâne, de asemenea, relevantă. Rezultatele studiilor noastre privind materialul experimental și clinic arată că rezultatul interacțiunii dintre fagocitoză și agentul cauzator depinde de starea funcțională a macrofagului și de proprietățile biologice ale microorganismului.

Starea sistemului de agent tensioactiv

Avansuri direcții experimentale și teoretice în studiul surfactanților pulmonari posibilă formularea înțelegerea actuală a surfactantului este un sistem multicomponent ca elemente celulare și non-celulare, integritatea structurală funcțională care asigură biomecanica normale de respirație.

Până în prezent, a acumulat o anumită cantitate de material de fapt, evidențiată nu numai de posibilitățile de adaptare considerabile ale sistemului surfactant într-o profundă restructurare a ventilației pulmonare și hemodinamicii, dar și-a exprimat, de asemenea, sensibilitatea componentelor sale multor factori nefavorabile ale procesului de tuberculoza, caracterul specific al care este determinat de durata de persistenta a agentului patogen, desigur ondulator procesului , tulburări profunde ale patului microcirculator. Efectele observate cu modificări afectează nu numai zona de formare a focar de infecție care, dar, de asemenea, porțiuni de operare de la distanță active ale parenchimului pulmonar. În acest sens, este esențial să se evalueze utilitatea componentelor morfologice și funcționale ale diferitelor sisteme de surfactant, acestea pun în evidență acele modificări care ar putea fi folosite pentru a diagnostica tulburări ale funcției respiratorii surfaktantzavisimyh și corectarea în timp util.

Cele mai timpurii semne de distrugere a agentului tensioactiv pulmonar pot fi observate în experimentele de model folosind metode speciale de fixare a plămânului. În stadiul inițial de dezvoltare a inflamației tuberculoase, acestea sunt de natură locală și sunt exprimate în principal în zonele de edem intraalveolar. Sub microscopul electronic, este posibil să se observe diferite etape de exfoliere și distrugere a filmului exterior - membrana de surfactant de către fluidul edematos. Aceste modificări se manifestă pe deplin în focarele inflamației tuberculare, unde materialul agentului tensioactiv distrus este identificat pe larg în compoziția conținutului intra-alveolar.

Modificările înregistrate în mucoasa extracelulară a alveolelor au loc în focarele diferitelor pneumonii bacteriene. În acest caz, partea A2. în principal în alveole perifocale, efectuează producția compensatorie a substanțelor active de suprafață. O imagine diferită este observată în organele respiratorii cu dezvoltarea inflamației tuberculare, deoarece agentul patogen are un efect advers asupra proceselor de sinteză intracelulară a surfactantului. Injectarea directă a Mycobacterium tuberculosis în plămân de câini (punctie piept) a arătat că perturbarea profilurile rețelei citoplasmatice observate în mitocondrii și A2, în primele 15-30 de minute; După câteva ore la locul infecției, alveolocitele sunt complet distruse. Dezvoltarea rapidă a deficienței agenților tensioactivi duce la scăderea alveolelor și la răspândirea rapidă a procesului inflamator la parenchimul din jur. În alveolusul adiacent, predomină micile tineri A2 cu granule individuale mici secretoare sau celule mari cu semne de vacuolizare a structurilor intracelulare, uneori cu citoplasmă complet distrusă. În acele alveolocite, unde se dezvoltă elemente ale rețelei citoplasmatice și ale complexului lamelar, se dezvăluie organisme gigantice asemănătoare plăcilor osmofilice (OPT). Care indică o îndepărtare de întârziere (inhibare) a surfactantului intracelular pe suprafața alveolelor.

Modelarea matematică a funcției secretoare a A2 din scaunele libere ale parenchimului pulmonar cu sarcină funcțională crescută a arătat că, în ciuda unei creșteri a densității în vrac și abundența de granule secretorii mature, potențialul de rezervă al populației nu sa modificat în mod semnificativ. A fost stabilit. Că, în condiții de permeabilitate vasculară crescută, dezvoltarea de hipoxie și fibrotic schimbă partițiile mezhalveolyarnyh perturbat echilibrul procesului de stabilire și maturarea ariei protejate în predominanța din urmă. Accelerată OPT maturizare adesea duce la o creștere a granulelor secretorii compuse dintr-o matrice de substanță de electroni transparent, în timp ce conținutul de material tensioactiv osmiophil poate fi neglijabil; Materialul lamelar al agenților tensioactivi este împachetat slab, ocupând doar 1 / 3-1 / 5 din volumul granulelor secretoare. Încălcarea etapelor inițiale de secreție poate explica apariția unui număr semnificativ de A2 cu OPT vacuolat. Astfel de celule au de obicei semne ultrastructurale de degradare (albire matrice citoplasmatică, umflarea edematoasă a mitocondriilor, tubuli si lamelară retea complexa citoplasmatice) care indică atenuarea proceselor intracelulare generează surfactant.

Este caracteristic faptul că o scădere a sintezei fosfolipidelor de suprafață este însoțită de apariția în citoplasmă a granulelor de lipide neutre A2. Reflectare adecvată a metabolismului lipidelor în afectate de tuberculoza pulmonară animalele experimentale și umane este acumularea în alveolele și material Bron-hoalveolyarnogo lavaj lipofagov-macrofage (celule de spuma) de diferite grade de maturitate. În paralel, se observă o creștere semnificativă a conținutului de lichid lavaj al lipidelor neutre și o scădere a proporției fosfolipidelor totale.

Unul dintre primele semne de distrugere a agentului tensioactiv în experimentul și clinica de tuberculoză a organelor respiratorii este pierderea abilității membranelor sale de a forma structuri de material de rezervă. În schimb, suprafața alveolelor în phagosomes macrofage alveolare direct în lavaj bronhoalveolar materialului poate fi văzut ondulată în membrană bile ( „bile gigant stratificat“) fara caracteristica organizare tridimensională. Adâncimea modificărilor distructive ale sistemului de agent tensioactiv este de asemenea indicată de frecvența de detecție în zona de spălare a A2 deflatată. Aceste date se corelează cu rezultatele studiilor biochimice și fizico-chimice ale surfactanților pulmonari.

Având în vedere toate caracteristicile descoperite, pentru a caracteriza starea sistemului de surfactanți, s-au identificat trei grade ale încălcărilor sale: minore, severe, răspândite. Aceasta din urmă reflectă un risc crescut de dezvoltare a insuficienței respiratorii dependente de surfactanți la pacienții cu forme distructive avansate ale bolii.

Rezultatele cercetării arată că procesele care sunt asociate cu creșterea permeabilității barierelor de sânge sunt baza tulburărilor care apar în sistemul pulmonar tensioactiv în tuberculoză:

• deteriorarea surfactantului pe suprafața alveolară;
• modificarea metabolismului și deteriorarea A2;
• încălcarea mecanismelor de îndepărtare din alveolele agentului tensioactiv uzat.

În același timp, studiile au demonstrat că principalul mecanism citologic care susține potențialul funcțional al sistemului tensioactiv în modificarea inflamației tuberculozei este ușor de a crește numărul de hipertrofic A2. în principal într-o distanță de concentrarea specifică a parenchimului pulmonar.

[11], [12], [13], [14], [15]

Aspecte genetice ale susceptibilității la tuberculoză

Înainte de a începe analiza stării actuale de cercetare în domeniul mecanismelor de imunitate antituberculoasă și imunogenetică a tuberculozei, considerăm necesar să ne ocupăm de unele poziții comune.

• În primul rând, micobacteriile, după cum se știe, se înmulțește și se prăbușesc în principal în macrofage. Foarte puține date (și sunt contradictorii) sugerează acest lucru. Că există unii factori care pot distruge micobacteriea extracelular.
• În al doilea rând, nu există dovezi clare că sistemul fagocitar neutrofil joacă un rol semnificativ în protejarea împotriva infecției cu tuberculoză.
• În al treilea rând, nu există dovezi puternice potrivit cărora anticorpii antituberculozei pot fie să distrugă micobacteria extracelular, fie să promoveze distrugerea intracelulară în macrofage sau în alt tip de celulă.
• În al patrulea rând - există multe fapte care susțin clauza despre asta. Că legătura centrală a imunității anti-tuberculozei este limfocitele T și că acestea exercită influența lor de reglementare prin intermediul sistemului fagocitar.
• În al cincilea rând, există o serie de dovezi că factorii ereditari joacă un rol semnificativ în infecția cu tuberculoză.

Datele care mărturisesc rolul important al factorilor genetici în susceptibilitatea la tuberculoză la om este suficient de convingător. În primul rând, acest lucru este indicat de faptul că, cu o rată extrem de mare de infectare cu M. Tuberculosis (aproximativ o treime din populația adultă a planetei), boala se dezvoltă doar într-o mică parte a oamenilor. Acest lucru este indicat, de asemenea, de un nivel diferit de sensibilitate la infecții în diferite grupuri etnice și moștenirea sensibilității și a rezistenței la tuberculoză în familiile cu mai multe cazuri de boală. În cele din urmă, dovada acestei situații este o concordanță semnificativă a tuberculozei exprimate clinic în gemeni monozigoți (identici) în comparație cu dizigoția.

Studii genetice tradiționale în tuberculoză

Rolul principalului complex de histocompatibilitate și NRAMP *

Identificarea genelor și alele lor, expresia care depinde de sensibilitatea sau rezistența la TB, este posibil nu numai să pătrundă adânc în mecanismele fundamentale ale sistemului imunitar și dezvoltarea procesului patologic în tuberculoza, dar, de asemenea, a adus mai aproape de realitate, utilizarea metodelor de dactilografiere genetice pentru a identifica persoanele sănătoase risc crescut de infecție cu tuberculoză, care necesită măsuri de prevenire prioritare, în special - o abordare specială a vaccinării.

* - Proteina macrofagă asociată cu rezistența naturală este o proteină macrofagică asociată cu rezistența naturală.

Există lucrări experimentale considerabile care arată rolul unui număr de sisteme genetice si gene individuale (H2, BCG1, Tbc1, xid și colab.) În rezistență (sensibilitate) la tuberculoza la soareci. La om, cele mai studiate includ gene ale complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa a II-a, incluzând familia alele complex HLA-DR2 (uman) relevă un grad destul de ridicat de asociere cu o incidență crescută în mai multe îndepărtate etnic din fiecare alte populații, și alele HLA-DQ afectează imaginea clinică a tuberculozei. Recent, au fost obținute primele succese în analiza legăturii cu tuberculoza la oameni a genei NRAMP1. Aceste date sunt deosebit de interesante, deoarece aceasta gena are mare omologie cu selectiv exprimat in macrofage genomului NRAMP1 șoarece (numele vechi - BCG 1, deoarece acesta controlează susceptibilitatea la M. BovisBCG), care influențează, fără îndoială, susceptibilitatea la patogeni intracelulari (inclusiv inclusiv micobacterii).

Mutațiile care duc la pierderea funcției

Au fost identificate mai multe gene care, atunci când schimbările care conduc la pierderea completă a capacității de a codifica un produs activ funcțional (gena „knock-out“), în special capacitatea de soareci de a dezvolta un răspuns imun protector în timpul infecției cu Mycobacterium suferință. Acestea sunt genele care codifică IFN-γ. IL-12, TNF-a, precum și receptorii celulelor sistemului imun la aceste citokine. Pe de altă parte, atunci când „knock-out“ a genelor care codifică IL-4 și IL-10 în timpul infecției cu tuberculoză nu a fost diferită de cea a (sursa) șoarecii de tip sălbatic Aceste date au confirmat un rol protector primar nivel genetic in capacitatea tuberculoza a sistemului imunitar ( în primul rând, limfocitele T1) răspund la infecție prin producerea citokinelor de tip 1, dar nu și a tipului 2.

A fost demonstrată aplicabilitatea acestor date la infecțiile micobacteriene la om. În familiile foarte rare, în care copiii de la o vârstă fragedă au suferit de recidivă infecții micobacteriene și salmoneloză. Susceptibilitatea ultrahigh se datorează mutațiilor neconservative homozigoți din gene care codifică receptorii celulari pentru IFN-γ și IL-12, moștenită de la părinți heterozigote la aceste mutatii; după cum era de așteptat, cu această moștenire a mutațiilor rare, căsătoriile au fost strâns legate. Cu toate acestea, astfel de încălcări grave conduc la o astfel de susceptibilitate ridicată la infecții, care practic nu permit copilului să supraviețuiască mai mult de câțiva ani. și chiar în condiții aproape sterile.

Aceleași considerente cauzează o apreciere oarecum sceptică a abordării simulate a infecțiilor animale cu mutații knock-out în genele care joacă un rol primordial în protejarea împotriva acestor infecții. Astfel de mutații conduc la exprimarea fenotipurilor care nu au șansa de a supraviețui în condiții normale și ar fi eliminate rapid prin selecție. Deci șoareci care nu exprimă produse MHC de clasă II și, prin urmare, nu au o piscină normală de limfocite CD4. După infectarea M. Tuberculosis într-un timp scurt mor de la infecția diseminată. Un flux foarte similar de tuberculoză la om este observat cu o scădere pronunțată a numărului de celule CD4 în stadiile tardive ale SIDA. În rezolvarea problemelor de determinare genetică a grupurilor de risc și, în general, pentru a intelege cauzele genetice a crescut sensibilitatea în termen de normale se ocupă cercetător de distribuție a populației, deși nu cu cele mai bune (pe motive), dar indivizii destul de viabile. Acest aspect al problemei se referă în favoarea utilizării unor modele experimentale mai tradiționale pentru analiza genetică, de exemplu diferențele interlinere în fluxul de tuberculoză la șoareci.

Screeningul genomului și a genelor necunoscute anterior de susceptibilitate la tuberculoză

Înapoi în 1950-1960-e au arătat că moștenirea de sensibilitate și rezistență la semne de tuberculoză la animalele de laborator este un caracter complex, poligenică. În această situație, în primul rând, trebuie să alegeți în mod clar exprimat, „extrem de diferite“ între fenotipuri sensibile și rezistente, de animale sau de persoane, care este, caracteristicile bolii, și apoi pentru a investiga natura moștenirii lor. În al doilea rând, este necesar să se ia în considerare faptul că a priori nu avem nicio idee despre asta. Câte gene sunt implicate în controlul bolii și modul în care sunt localizate în genom. Prin urmare, ar trebui să fie folosind tehnici genetice în avans pentru a reduce diversitatea genetică în populația de studiu, o ruptură de trăsături studiate (care este posibilă numai în experimentele pe animale) sau de screening întregul genom, folosind metode statistice nu sunt genetica mendeliană și cantitative, sau o combinație a acestor tehnici. După metode de jupuire au fost dezvoltate folosind genomice PCR parcele ADN microsatelit și prelucrarea statistică și interpretarea rezultatelor, analiza genetică a început susceptibilitatea la tuberculoza la un nou nivel.

Abordările de mai sus au fost aplicate cu succes la experimentele genetice recente la soareci liniar doua grupuri de cercetători. Un grup de autori de la CTRI împreună cu colegii de la Centrul pentru Studiul rezistentei gazda la Universitatea McGill (Montreal, Canada) și Stockholm Royal Institute efectuat primul screening-ul genomic la soareci moștenesc severitatea bolii cauzate de administrarea intravenoasă a unor doze mari de tulpina M. Tuberculosis H37Rv. Ca linii parentale cu o sensibilitate opusă tuberculozei au fost luate linia A / Sn (rezistent) și I / St (sensibil). Sensibilitate semnificativă de ambreiaj a fost găsită la femele cu cel puțin trei loci diferite situate pe cromozomii 3, 9 și 17. Mai recent de cuplare cu loci în porțiunea proximală a cromozomului 9 și partea centrală 17 cromozomi și a fost demonstrat la masculi. Cea mai puternică adeziune la sensibilitatea constatat locus al cromozomului 9. Un alt grup de cercetători din Statele Unite, a avut loc un screening al genomului mouse-ul pentru a determina natura de moștenire a susceptibilității trăsătură tulpinii M. Tuberculosa Erdman. Combinația de șoarece tulpini C57BL / 6J (rezistent la modelul lor) și C3HeB / FEJ (sensibil) în analiza hibrizilor F2. și apoi descendenții BC1 locus a fost cartografiată pe cromozomul 1. Centrală Severitatea controlul bolii. După cartografierea inițială mai precisă locus localizare a fost realizată folosind analiza recombinatorie și influența sa asupra caracterului fenotipic importante, cum ar fi severitatea leziunilor pulmonare tisulare granulomatoase, sa descoperit la șoareci reîncrucișării (generația BC3), adică După ce diversitatea genetică dintre animalele studiate a fost semnificativ redusă prin tehnici genetice. Este important să rețineți faptul că locusul de mapare. Au fost desemnate SST1 (sensibilitate la tuberculoza 1), deși localizată pe cromozomul 1, cu siguranță, nu se potrivește cu NRAMP1 locus. Acest lucru este evidențiat atât locația sa pe un cromozom și faptul că șoarecii C57BL / 6 sunt alela sensibile ale unei gene de BCG NRAMP1, dar alela rezistenta la M. Tuberculosis locus SST1.

Publicat în ultimii ani, datele privind prezența în genomul loci mouse-ului, afectează în mod fundamental natura fluxului unui proces tuberculoasă, se lasă să sperăm progrese semnificative în acest domeniu și în analiza susceptibilității genetice la om. Progresul fantastic de rapid în analiza genomică este probabil să facă tranziția de la genetica tuberculozei de șoarece la genetica tuberculozei umane foarte rapidă, deoarece secvența completă a genomului atât a oamenilor cât și a șoarecilor este practic descifrată.

Interacțiunea dintre macrofage și mycobacterium

Macrofagele joacă un rol extrem de important în protejarea împotriva infecției cu tuberculoză atât în faza de recunoaștere a antigenului, cât și în eliminarea micobacteriilor.

După pătrunderea micobacteriilor în plămâni, situația se poate dezvolta în conformitate cu patru scheme principale:

• reacția primară a gazdei poate fi suficientă pentru a elimina complet toate micobacteriile, eliminând astfel posibilitatea tuberculozei;
• în cazul creșterii rapide și înmulțirii microorganismelor, se dezvoltă o boală cunoscută ca tuberculoza primară;
• cu infecție latentă, boala nu se dezvoltă, dar micobacteriile persistă în organism în așa-numita stare de repaus, iar prezența lor se manifestă numai ca o reacție cutanată pozitivă la tuberculină;
• în unele cazuri, micobacteriile sunt capabile să treacă de la o stare de repaus la o fază de creștere, iar infecția latentă este înlocuită de reactivarea tuberculozei.

Prima linie de apărare împotriva infecției după mycobacterium atins căile respiratorii inferioare sunt macrofage alveolare. Aceste celule pot suprima direct creșterea bacteriilor, fagocindu-le. și, de asemenea, să participe la o gamă largă de răspunsuri celulare bune tuberculoza imunitate - prin prezentarea antigenului, stimularea acumulării de limfocite T în căile de inflamație etc. Este important de remarcat faptul că mecanismele specifice ale legării tulpini virulente și avirulent de Mycobacterium relativ cu fagocitele poate varia ..

Există suficiente dovezi că procesul de formare a unui vacuolă sau phagosome M. Tuberculosis atunci când interacționează cu atașament fagocite mononucleare mediată a unui microorganism pentru a completa receptor (CR1, CR3, CR4). Receptori de manoză sau alți receptori ai suprafeței celulare. Interacțiunea dintre receptorii manoză ai celulelor fagocitare și mediată de Mycobacterium, aparent glicoproteină a peretelui celular al micobacteriilor - lipoarabinomannanom.

Citokine T-helper tip 2 - prostaglandina E2 și IL-4 - stimulează expresia CR și MR, și IFN-γ, invers, inhibă expresia și funcționarea acestor receptori, ceea ce duce la o scădere a aderenței micobacteriilor la macrofage. Datele privind participarea la atașarea bacteriilor la celulele receptorilor pentru proteine ale surfactantului continuă să se acumuleze.

Rolul moleculelor CD14 (marker de fagocite) a fost demonstrată în modelul mycobacterii de interacțiune cu microglia - fagocite rezident de tesut cerebral. S-a stabilit că anticorpii la CD14 împiedică infectarea celulelor microgliale cu tulpina virulentă de laborator H37Rv. Deoarece molecula CD14 nu pătrunde prin membrana celulară și, astfel, nu in contact direct cu citoplasmă, este incapabil să transmită semnalul indus lipoproteinele singur, dar necesită coreceptor pentru activarea căilor de semnalizare intracelulare. Cel mai probabil candidații pentru astfel de copreceptori sunt reprezentanți ai familiei receptorilor de tip Toll. Lipoproteinele microorganism prin activarea acestor receptori pe de o parte poate potența mecanismele de apărare ale gazdei, pe de altă parte - prin inducerea apoptozei duce la leziuni tisulare. În același timp, apoptoza este capabilă să inhibe răspunsul imun prin eliminarea celulelor care participă la răspunsurile imune, reducând astfel deteriorarea țesuturilor.

În plus față de cele de mai sus, se pare că așa-numitele receptori de scavenger joacă un rol important în procesul de atașare a micobacteriilor la celulele fagocitare. Care sunt localizate pe suprafața macrofagelor și au afinitate pentru un număr de liganzi.

Soarta M. Tuberculosis după fagocitoză este suprimarea creșterii sale prin macrofage. După intrarea în fagozom, bacteriile patogene sunt afectate de o serie de factori care vizează distrugerea lor. Astfel de factori includ fuziunea phagosome cu lizozomii, sinteza radicalilor de oxigen reactive și radicali reactivi azotic, în special oxid nitric. Moartea micobacteriilor în macrofage poate fi realizat prin mai multe mecanisme ca urmare a unor interacțiuni complexe între citokinele mediate de limfocite și fagocite. Este posibil ca abilitatea mycobacteriilor de a evita efectele toxice ale radicalilor oxigenului și azotului reactiv este un pas esențial în tranziția către stadiul latent al infecției. Macrofage capacitatea de a inhiba creșterea M. Tuberculosis depinde în mod semnificativ de stadiul activării celulei (cel puțin parțial) și balanța de citokine (factorul de creștere în primul rând, probabil derivat plachetar alfa (TGF-α) și IFN-γ).

O componentă importantă a mecanismului activității antimicobacteriene a macrofagelor este, aparent, apoptoza (moartea programată a celulelor). În modelul cultivării M.bovis BCG în monocite s-a arătat că apoptoza (dar nu necroza) a macrofagelor este însoțită de o scădere a viabilității micobacteriilor fagocitare.

Rolul limfocitelor T în imunitatea antituberculoasă

T-limfocitele sunt cunoscute a fi componenta principală a imunității dobândite în cazurile de infecție cu tuberculoză. Imunizarea animalelor experimentale cu antigene micobacteriene, precum și cursul infecției cu tuberculoză, este însoțită de generarea de limfocite CD4 ⁺ și CD8 ⁺ specifice antigenului .

Deficitul de limfocite CD4 și la un grad mai mic CD8, observate la gene șoareci KO pentru CD4, CD8, MHCII, MHCI, precum și introducerea de anticorpi specifici pentru antigene CD4 sau CD8, conduce la o reducere semnificativă a rezistenței șoarecilor la infecția cu M. Tuberculosis. Este cunoscut faptul că la pacienții cu SIDA, care sunt caracterizate prin deficit de limfocite CD4 ⁺, nota chuvstvitelnostα extrem de mare pentru tuberculoza. Contribuția relativă a limfocitelor CD4 ⁺ și CD8 ⁺ în răspunsul imun protector poate varia în diferite stadii de infecție. Astfel, granulom pulmonar la șoarecii infectați cu M. BovisBCG, în stadiile incipiente ale infecției (2-3 săptămâni) predomină limfocite T CD4 ⁺. Iar la etapele ulterioare crește numărul de limfocite CD8 ⁺. Când transferul adoptiv al limfocitelor CD8 ⁺, în special subpopulație lor de CD44 ^hl, protektnvnoy posedă activitate ridicată. In plus fata de limfocite CD4 ⁺ și CD8 ⁺, alte limfocite subpopulatiilor, limfocite CD4 și în particular γδ ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-restricționată de MHC clasa CD1. De asemenea, aparent, contribuie la imunitatea protectoare împotriva infecției cu tuberculoză. Mecanismele de acțiune ale limfocitelor T efectoare sunt reduse , în principal , fie la producerea de factori solubili (citokine, chemokine) sau citotoxicitatea. În infecțiile micobacteriene are loc formarea preferențială T1, care se caracterizează prin producerea de citokine IFN-γ și TNF-α. Ambele citokine poate stimula activitatea antimicobacterian macrofage decât. în primul rând, și se datorează efectului protector al celulelor CD4. In plus, IFN-γ este capabil de a suprima severitatea reactiilor inflamatorii in plamani si , astfel , reduce severitatea infectiei TB. TNF-α este necesară pentru granulomoobrazovaniya, macrofage și limfocite de cooperare complete și țesuturi de la patronaj modificări necrotice. Împreună cu efectul protector, TNF-α are un efect "patologic". Produsele sale pot duce la febră, scădere în greutate și leziuni tisulare - simptome asociate cu infecția TBC. T-limfocitele nu sunt singura sursă de TNF-a. Principalii producători sunt macrofagele. Efectul TNF-α este determinată în mare măsură de nivelul de producție al altor citokine de tip 1 și 2 în inflamație. Condițiile preferate ale producției de citokine și absența de tip 1 prin producerea de citokine de tip 2 TNF-α are un efect protector și pentru ieșire simultană de citokine de tip 1 și 2 - distructive. Deoarece, așa cum sa arătat mai sus, de preferință , micobacteriilor stimulează limfocitele T1 în timpul infecției cu micobacterii , de obicei , nu este însoțită de o creștere a producției de IL-4 și IL-5. În același timp, cu forme severe de infecție, precum și etapele sale ulterioare pot fi creșterea locală și sistemică în producția de IL-4 și IL-5. Este crescut producția de tip 2 citokine provoca curs mai severe de infecție TBC sau o consecință a acesteia, nu este clar.

Citotoxicitatea împotriva celulelor țintă infectate au celule CD8 ⁺ precum și limfocite „non-clasice“ CD8 ⁺, molecule de pe CDlb restricționat, limfocite, CD4 ⁺ CD8 ⁺, limfocite sunt CD4 ⁺. Citotoxicitatea valoare mecenat cu tuberculoză indică reduce activitatea citotoxică a limfocitelor CD8 ⁺ și conținutul perforin la pacienții cu TB , in comparatie cu donatorii sănătoși. Este esențial să se răspundă la întrebarea privind modul în care liza celulelor țintă infectate poate influența cursul infecției , dacă aceasta conduce la o scădere a ratei de creștere a micobacteriilor, care sunt paraziți intracelulari, sau dimpotrivă, contribuie la ieșirea din macrofage infectate cu micobacterii și infectarea tuturor celulelor noi. Datele lui S. Stronger (1997). Par să contribuie la înțelegerea acestei probleme. Autorii au aratat. Că în limfocitele citotoxice conține molecula granulizina, care are o acțiune bactericidă față de Mvcobacterium. Pentru granulizina penetrarea în celulele infectate necesită secreția proteinelor limfocite care formează pori în membrana celulelor țintă. Astfel, datele distrugerii imediate micobacteriilor (macrofage) sunt mai întâi obținute prin T-limfocite-E, și , prin urmare , posibilitatea participării directe a limfocitelor T în patronaj în timpul infecțiilor micobacteriene.

Reglarea răspunsului imun T-celular

Răspunsul limfocitelor T și producția de citokine efector reglementate de citokine produse de celulele prezentatoare de antigen, inclusiv macrofage infectate. IL-12 schimburi diferențierea limfocitelor T spre formarea celulelor Thl și stimulează producția de IFN-γ. Infectarea șoarece IL-12 ^% M.bovis BCG duce la dezvoltarea progresivă a infecției, diseminarea crescută a micobacteriilor și este însoțită de lipsa granulomoobrazovaniya în plămâni. La șoareci, IL-IL12p40 ^% infectate cu M. Tuberculosis, a remarcat creșterea necontrolată a micobacteriilor, legate de încălcarea atât rezistența naturală și dobândită imunitate și se datorează unei reduceri semnificative în producția de citokine pro-inflamatorii IFN-gamma și TNF-beta. In schimb, tratamentul șoarecilor cu recombinant IL-12 , urmată de infecția cu M. Tuberculosis Erdmann duce la creșterea rezistenței la infecții.

IL-10 este o citokină de reglementare care stimulează dezvoltarea reacțiilor imunitare umorale și suprimă multe reacții de imunitate celulară. Se crede că influența IL-10 asupra răspunsului celulelor T poate fi mediată prin acțiunea sa asupra macrofagelor: prezentarea IL-10 inhibă de antigen macrofage și inhibă sinteza de macrofage citokine proinflamatorii TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 și IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 are, de asemenea, un efect anti-apoptotic. O astfel de serie de acțiuni, se pare, este de a determina un efect semnificativ de IL-10 cu privire la intensitatea bună imunitate tuberculoza, dar datele privind dependența imunității protectoare prin producerea de IL-10 este extrem de contradictorie.

TGF-β este un factor unic de suprimare a imunității celulare. Nivelul producției sale se corelează cu severitatea tuberculozei și tratamentul șoarecilor infectați cu M. Tuberculosis, anticorpii anti-TGF-beta sau naturali ai TGF-β inhibitori corectează scăderea răspunsului celulelor T.

Trebuie remarcat faptul că rolul efectoare al limfocitelor T nu se limitează la producerea de citokine și citotoxicitate celulară. Alte procese care apar în timpul stabilirii contactului T-limfocite-macrofage directe, precum și producerea de chemokine de către limfocitele T pot aduce o contribuție semnificativă la dezvoltarea reacțiilor inflamatorii locale. Acestea din urmă, la rândul lor, se datorează nu numai răspunsului macrofagelor și al limfocitelor T. Neutrofilele, eozinofilele, fibroblastele, celulele epiteliale și alte celule pot fi participanți activi în procesele care apar în plămâni în cazurile de infecție cu tuberculoză.

Studii morfologice ale formării granuloame, iar rezultatele determinării dinamicii formării specifice permis răspunsurilor celulelor T, în opinia noastră, sunt mai multe etape ale interacțiunii cu Mycobacterium microorganismului. Primul este caracterizat printr-o multiplicare progresivă a micobacteriilor în absența unui răspuns specific al limfocitelor T și durează aproximativ 2-3 săptămâni. Al doilea apare după formarea limfocitelor T mature și se caracterizează prin stabilizarea creșterii micobacteriilor. De regulă, după aceasta vine stadiul de decompensare, care coincide în timp cu destructurizarea formărilor limfoide și apariția modificărilor necrotice în plămâni. Efectul vaccinului se poate datora unei reduceri a primei faze a răspunsului.