Patogenia miopatiei inflamatorii

Prezența infiltratelor inflamatorii în dermatomiozită, polimiozită și miozită cu corpi de incluziune indică în primul rând importanța mecanismelor autoimune în patogeneza acestor boli. Studiile antigenelor HLA au arătat că pacienții cu dermatomiozită și polimiozită prezintă mai des antigenul HLA-DR3 în dezechilibru de linkage cu HLA-B8. Cu toate acestea, în niciuna dintre aceste boli nu a fost posibilă identificarea unui antigen care să fie suficient de specific pentru a îndeplini criteriile unei boli autoimune.

În dermatomiozită se observă angiopatie severă a vaselor intramusculare cu infiltrare marcată a limfocitelor B, iar în peretele vasului perimisial sunt prezente depozite de imunoglobuline și componenta complementului C3. Componentele complexului de atac membranar (MAC) al complementului C5b-9 pot fi detectate imunohistochimic folosind microscopia optică și electronică. Macrofagele și limfocitele T citotoxice sunt, de asemenea, prezente, dar într-o măsură mai mică. Aceste date indică faptul că afectarea dependentă de complement a capilarelor intramusculare este mediată de imunoglobuline sau complexe imune și probabil duce la o scădere a densității capilare cu dezvoltarea ischemiei, microinfarctelor și a leziunilor musculare inflamatorii ulterioare. În dermatomiozită (dar nu și în polimiozită), se detectează diferențe locale în activitatea citokinelor atunci când se studiază expresia traductorului de semnal și activatorului transcripției 1 (STAT 1). Concentrația acestui compus este deosebit de mare în fibrele musculare perifasciculare atrofice. Întrucât se știe că interferonul gamma activează STAT 1 in vitro, este posibil ca acesta, împreună cu ischemia, să provoace dezvoltarea unor modificări patologice în fibrele musculare perifasciculare în dermatomiozită.

În polimiozită, spre deosebire de dermatomiozită, mecanismele imune umorale sunt mai puțin importante decât cele celulare, iar principala țintă a atacului imun este endomisiul, nu perimisul. Fibrele musculare nenecrotice sunt înconjurate și infiltrate de limfocite citotoxice CD8 ⁺, a căror oligoclonalitate este relevată prin tipizarea receptorilor celulelor T. Limfocitele B, limfocitele CD ⁺ și macrofagele sunt mai puțin frecvente în zonele afectate ale endomisiului. Aceste date indică faptul că deteriorarea fibrelor musculare în polimiozită este mediată de limfocitele citotoxice CD8 ⁺, care recunosc peptidele antigenice asociate cu moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) I de pe suprafața fibrei musculare. Unul dintre mecanismele de deteriorare a fibrelor musculare de către celulele citotoxice este eliberarea mediatorului perforină. În studiul biopsiilor musculare obținute de la pacienți cu dermatomiozită și polimiozită, utilizând PCR semicantitativ, imunohistochimie și microscopie laser confocală, s-a constatat că în aproape 50% din limfocitele CD8 ⁺, vectorul de orientare al perforinei este direcționat spre fibra musculară cu care aceste limfocite sunt în contact. În dermatomiozită, perforina din citoplasma celulelor T inflamatorii a fost orientată mai haotic. Astfel, interacțiunea dintre antigenul de la suprafața fibrei musculare și receptorul celulelor T poate iniția secreția de perforină, care provoacă deteriorarea fibrelor musculare în polimiozită.

Un alt posibil mecanism de deteriorare a fibrelor musculare implică activarea Fas, care inițiază o cascadă de moarte celulară programată (apoptoză). Acest proces a fost studiat la trei pacienți cu dermatomiozită, cinci pacienți cu polimiozită, patru pacienți cu fibroză chistică și trei pacienți cu distrofie musculară Duchenne (DMD). Fas nu a fost detectat în mușchiul de control, dar a fost detectat în fibrele musculare și celulele inflamatorii în toate cele patru boli. În polimiozită și fibroză chistică, Fas a fost detectat într-un procent mai mare de fibre musculare decât în dermatomiozită și DMD. Cu toate acestea, vitamina B12, care protejează celulele de apoptoză, a fost detectată și într-un procent mai mare de fibre în polimiozită și miozită cu corpi de incluziune. Astfel, potențiala sensibilitate la apoptoza indusă de Fas poate fi contrabalansată de efectul protector sporit al vitaminei B12. Trebuie menționat că în prezent nu există dovezi că o cascadă apoptotică se dezvoltă în fibrele musculare sau în celulele inflamatorii în polimiozită, dermatomiozită sau miozită cu corpi de incluziune.

Necroza fibrelor musculare apare și în polimiozită, dar este mai puțin semnificativă decât deteriorarea fibrelor non-necrotice. Macrofagele pot predomina în zonele necrotice, în timp ce limfocitele CD8+ sunt mult mai puțin frecvente. Astfel, în polimiozită poate apărea și un proces imun umoral, cu deteriorarea fibrelor musculare mediată de anticorpi și, eventual, de complement, mai degrabă decât de limfocite T citotoxice.

Antigenul care declanșează răspunsul imun în polimiozită rămâne necunoscut în prezent. S-a sugerat că virusurile ar putea juca un rol provocator, dar toate încercările de a izola antigene virale specifice din mușchi în polimiozită au eșuat. Cu toate acestea, există sugestii că virusurile ar putea fi încă implicate în inițierea unei reacții autoimune împotriva antigenelor musculare la indivizii sensibili. Corpii de incluziune din miozita cu corpi de incluziune au fost identificați inițial ca „structuri asemănătoare mixovirusurilor”, dar nu au fost găsite alte dovezi ale unei origini virale pentru incluziunile sau filamentele din Mstrong. Cu toate acestea, în miozita cu corpi de incluziune, ca și în polimiozită, virusurile pot fi responsabile pentru inițierea răspunsului gazdei care duce la leziuni musculare.

Etiologia autoimună a miozitei cu corpi de incluziune este considerată ipoteza dominantă, având în vedere natura inflamatorie a miopatiei și asemănările clinice cu polimiozita. Cu toate acestea, rezistența relativă la terapia imunosupresoare și prezența neașteptată a beta-amiloidului, a filamentelor convolute pereche și a proteinei tau hiperfosforilate în fibrele musculare sugerează că patogeneza miozitei cu corpi de incluziune poate fi similară cu cea a bolii Alzheimer și că metabolismul amiloidului modificat poate fi un factor cheie în patogeneză. Cu toate acestea, deși miozita cu corpi de incluziune este cea mai frecventă miopatie la vârstnici, combinația dintre boala Alzheimer și miozita cu corpi de incluziune este rară. Mai mult, în miozita cu corpi de incluziune, fibrele non-necrotice infiltrate de celule T citotoxice sunt de câteva ori mai frecvente decât fibrele cu depozite de amiloid congofil. În plus, modificările musculare din miozita cu corpi de incluziune nu sunt complet specifice - veziculele membranoase și incluziunile filiforme au fost descrise în distrofia oculofaringiană. Prin urmare, o reacție autoimună pare a fi în continuare un factor inițiator mai probabil care duce la leziuni musculare decât tulburări specifice ale metabolismului amiloidului, responsabile de leziunile neuronale în boala Alzheimer.

Etiologia autoimună este susținută și de un raport conform căruia fibrele non-necrotice care exprimau MHC-1 și erau infiltrate cu limfocite CD8+ au fost identificate la șapte pacienți cu fibroză chistică. Alela DR3 a fost identificată la toți cei șapte pacienți. Un alt studiu a remarcat o utilizare mai limitată a familiilor de receptori ai celulelor T Va și Vb în mușchi în comparație cu limfocitele din sângele periferic, indicând o localizare selectivă și proliferare locală a limfocitelor T în zonele de inflamație în miozita cu corpi de incluziune. O incidență crescută a paraproteinemiei (22,8%) a fost observată și la pacienții cu miozita cu corpi de incluziune. Cu toate acestea, multe componente ale plăcilor amiloide caracteristice bolii Alzheimer sunt prezente în fibrele musculare în miozita cu corpi de incluziune, ceea ce necesită cu siguranță o explicație. Transferul direct al genei proteinei precursoare beta-amiloid în culturi normale de fibre musculare umane poate duce la apariția congofiliei, a filamentelor beta-amiloid-pozitive și a incluziunilor tubulofilamentare nucleare, sugerând că o expresie crescută a amiloidului poate declanșa o cascadă patologică. În plus, s-a demonstrat că majoritatea proteinelor care se acumulează în FC (inclusiv beta-amiloidul și tau) sunt prezente la joncțiunea neuromusculară umană.

Ipotezele care leagă dezvoltarea miozitei cu corpi de incluziune de un proces autoimun și de tulburarea metabolismului amiloid nu se exclud reciproc. Este posibil ca o reacție autoimună să inițieze un proces patologic, care este ulterior amplificat de hiperexprimarea amiloidului. Rezistența majorității pacienților cu miozită cu corpi de incluziune la terapia imunosupresoare nu exclude ipoteza autoimună și poate fi explicată prin faptul că reacția autoimună declanșează doar o cascadă patologică, inclusiv tulburarea metabolismului amiloid, și apoi se desfășoară independent de procesele imunologice. De exemplu, 75% din fibrele musculare vacuolizate la pacienții cu miozită cu corpi de incluziune conțin incluziuni care sunt colorate pentru sintetaza oxidului nitric neuronală și inductibilă și nitrotirozină. Acest lucru indică posibilitatea unei producție crescute de radicali liberi, care pot juca un anumit rol în patogeneză, dar sunt rezistenți la terapia imunosupresoare. Stresul oxidativ poate contribui la formarea delețiilor multiple în ADN-ul mitocondrial întâlnite în miozita cu corpi de incluziune. Chiar dacă se presupune că procesul patologic este declanșat de un răspuns la un antigen, natura necunoscută a celulelor T citotoxice care activează antigenul și lipsa de claritate cu privire la problema depunerii de amiloid indică faptul că nici procesul autoimun, nici ipoteza supraexprimării amiloidului nu pot explica în mod satisfăcător patogeneza miozitei cu corpi de incluziune. Prin urmare, aceste ipoteze nu pot servi drept bază pentru alegerea rațională a terapiei pentru această boală.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]