Patogeneza miopatiei inflamatorii

Prezența infiltraturilor inflamatorii cu dermatomiozită, polimiozită și miozită cu incluziuni, în primul rând, indică importanța mecanismelor autoimune în patogeneza acestor boli. Studiile de antigene HLA au arătat că pacienții cu dermatomiozită și polimiozită sunt mai susceptibili de a avea antigen HLA-DR3 într-o legătură neechilibrată cu HLA-B8. Cu toate acestea, nici una dintre aceste boli nu a fost în măsură să identifice un antigen care este suficient de specific pentru a îndeplini criteriile pentru o boală autoimună.

Dermatomiozita relevat vasele intramusculare angiopatie severe cu infiltrare marcată a limfocitelor B și perimysium peretelui vascular - depunerea de imunoglobuline și complementare SOC componente. Componentele complexului de atac al membranei (MAC) de complement C5b-9 poate fi detectat imunohistochimic folosind lumina si microscopie electronica. Există, de asemenea, macrofage și limfocite T citotoxice, dar într-o măsură mai mică. Aceste date indică faptul că dependente de complement mediate de daune capilarele intramusculare imunoglobuline sau complexele imune și , probabil , duce la o reducere a densității capilare la dezvoltarea microinfarcts ischemiei și ulterioare leziuni musculare inflamatorii. Dermatomiozita (dar nu și atunci când polimiozita) au detectat diferențe locale în activitatea citokinelor asupra studiului expresiei traductorul de semnal și activator al transcripției 1 (1) STAT. Concentrația acestui compus este deosebit de ridicată în fibrele musculare perifasiculare atrofice. Deoarece este cunoscut faptul că gama-interferon activeaza STAT 1 in vitro, este posibil ca, împreună cu ischemie, cauzează apariția modificărilor patologice în fibrele musculare perifastsikulyarnyh dermatomiozita.

Când polimiozita, dermatomiozita, în contrast cu mecanismele imune umorale sunt mai puțin importante decât celula, iar principala țintă pentru atac imun este endomisium, perimysium în schimb. Nu au fost supuse necroza fibrelor musculare sunt înconjurate și infiltrat CD8 ⁺ - limfocite citotoxice, care sunt revelate prin tastarea oligoclonality receptorilor de celule T. Limfocitele B, limfocitele CD ⁺ și macrofagele sunt mai puțin frecvente în zonele afectate de endomizie. Aceste date sugerează că deteriorarea fibrelor musculare cu mediate polimiozita citotoxice CD8 ⁺ limfocite care recunosc peptidele antigenice legate la moleculele complexului major de histocompatibilitate (MHC) I pe suprafața fibrelor musculare. Unul dintre mecanismele de deteriorare a fibrelor musculare de către celulele citotoxice este izolarea mediatorului perforinei. In studiul de biopsii musculare obtinute de la pacientii cu polimiozita si dermatomiozita, folosind semicantitativă PCR, imunohistochimie si microscopie confocală cu laser a aratat ca aproape 50% din CD8 ⁺ limfocite perforin vector orientare îndreptat spre fibrele musculare cu care sunt contactate aceste celule. Cu dermatomiozita, perforina din citoplasma celulelor T inflamatorii a fost orientata mai aleator. Astfel, interacțiunea dintre antigen pe suprafața fibrei musculare și receptorul de celule T poate declanșa secreția perforin, care provoacă deteriorarea fibrelor musculare cu polimiozita.

Un alt mecanism posibil de deteriorare a fibrelor musculare este asociat cu activarea Fas, care inițiază o cascadă de moarte celulară programată (apoptoză). Acest proces a fost studiat la trei pacienți cu dermatomiozită, cinci pacienți cu polimiozită, patru pacienți cu MW și trei pacienți cu distrofie musculară Duchenne (DMD). Fas nu a fost detectat în mușchii grupului de control, dar a fost găsit în fibrele musculare și celulele inflamatorii în toate cele patru boli. Cu polimiozita și MB, Fas a fost detectat într-un procent mai mare de fibre musculare decât cu dermatomiozita și MDC. Cu toate acestea, în polimiozită și miozită cu incluziuni într-un procent mai mare de fibre, s-a detectat și B12, care protejează celulele de apoptoză. Astfel, sensibilitatea potențială la apoptoza indusă de Fas poate fi contrabalansată prin creșterea efectului protector al B12. Trebuie remarcat faptul că în prezent nu există dovezi că o cascadă de apoptoză se dezvoltă în fibrele musculare sau celulele inflamatorii în polimiozită, dermatomiozită sau miozită cu incluziuni.

Necroza fibrelor musculare apare cu polimiozita, dar cu o importanță inferioară pentru deteriorarea fibrei necrotice. În zonele de necroză, macrofagele pot să predomine, în timp ce limfocitele CD8 + sunt mult mai puțin frecvente. Astfel, cu polimiozita poate fi, de asemenea, un proces imun umoral, în care deteriorarea fibrelor musculare mediate de anticorpi și, eventual, să completeze, dar nu citotoxice limfocitele T.

Antigenul care declanșează un răspuns imun în polimiozită este în prezent necunoscut. Sa presupus că acești sau alți viruși pot provoca un rol provocator, dar toate încercările de izolare a antigenilor virali specifici de la mușchi în polimiozită au eșuat. Cu toate acestea, există sugestii că virușii pot participa încă la inițierea unei reacții autoimune împotriva antigenilor musculare la persoanele predispuse. Incluziile în miozită cu incluziuni au fost identificate pentru prima dată ca "structuri asemănătoare cu myxovirusul", însă confirmarea ulterioară a originii virale a incluziunilor sau filamentelor cu Mstrong nu a fost găsită. Cu toate acestea, cu miozită cu incluziuni, ca și cu polimiozita, virușii pot fi responsabili de inițierea unei reacții "gazdă" care duce la afectarea musculară.

Etiologia autoimuna a miozita cu incluziuni este considerată ipoteza dominantă, având în vedere natura miopatiile inflamatorii și asemănărilor clinice cu polimiozita. Cu toate acestea, rezistența relativă la tratamentul imunosupresor și prezența neașteptată a beta-amiloid, filamente încrețite asociate si proteina tau hyperphosphorylated in fibrele musculare sugereaza ca patogeneza miozita cu incluziuni pot fi similare cu patogeneza bolii Alzheimer și că metabolismul amiloidului modificat poate fi un factor cheie în patogeneza. Cu toate acestea, în ciuda faptului că miozita cu incluziuni - cel mai frecvent miopatie în vârstă, combinația de boala Alzheimer și miozita cu includerea este rareori observată. Mai mult decât atât, atunci când incluziunile miozită fibre nonnecrotizing infiltrate de celule T citotoxice sunt găsite în câteva ori mai mare decât fibrele cu incluziuni de amiloid congophilic. În plus, modificările în incluziunile musculare miozita nu sunt absolut specifice - vezicule membranare și incluziuni filamentoase descrise cu distrofie okulofaringealnoy. Astfel, răspunsul autoimun încă pare mult mai probabil factorul de deschidere care duce la leziuni musculare decât tulburări specifice metabolismului amiloid care provoacă daune neuronilor in boala Alzheimer.

Etiologie autoimun și confirmă conexiunea, prin care la șapte pacienți cu MW fibre nonnecrotizing au fost identificate, care exprimă MHC-1 și au fost infiltrate CD8 limfocite +. Allele DR3 a fost identificat la toți cei șapte pacienți. Intr-un alt studiu, descris în utilizarea mai limitată va- și Vb-familii de receptori de celule T în mușchi, comparativ cu limfocitele din sângele periferic, ceea ce indică faptul că homing locale selective si proliferarea limfocitelor T în zonele de inflamație la miozita cu incluziuni. De asemenea, a existat o detectare crescută a paraproteinemiei (22,8%) la pacienții cu miozită cu incluziuni. Cu toate acestea, în fibrele musculare miozita cu incluziuni prezintă multe dintre componentele plăcilor de amiloid caracteristice bolii Alzheimer, care, desigur, necesită o explicație. Transfer de proteine-amiloid gena Direct proteinei precursoare in cultura fibrelor musculare umane normale poate duce la aparitia kongofilii, filamente de beta-amiloid-pozitive și incluziuni-tubulo filamentoasă nucleare. Acest lucru indică faptul că creșterea expresiei amiloidului poate declanșa o cascadă patologică. În plus, se arată că majoritatea proteinelor se acumulează în timpul MW (inclusiv beta-amiloid si proteina tau) este prezentă la nivelul sinapsei neuromusculare la om.

Hypotheses care leagă dezvoltarea incluziuni miozita cu procesul autoimun și metabolism încălcare amiloid, nu se exclud reciproc. Este posibil ca o reacție autoimună inițiază procesul de boală, care este ulterior îmbunătățită prin supraexpresia amiloid. Rezistența majorității pacienților cu incluziuni miozita la terapia imunosupresoare nu exclude și ipoteza autoimună poate fi explicată prin faptul că reacția autoimună începe numai cascade patologice, incluzând tulburarea metabolică și cuprinzând amiloid, și în continuare se produce deja, indiferent de procesele imunologice. De exemplu, 75% fibre musculare vacuole la pacientii cu miozita cu incluziuni contin incluziuni care pata pe sintetazei oxidului nitric neuronal și inductibile și nitrotyrosine. Aceasta indică posibilitatea de creștere a producției de radicali liberi, care pot juca un rol în patogeneza, dar rezistente la terapia imunosupresoare. Stresul oxidativ poate contribui la formarea mai multor deleții în ADN-ul mitocondrial detectat în miozita cu incluziuni. Chiar dacă presupunem că procesul patologic începe o reacție la antigen, natura necunoscuta a antigenului, activarea celulelor T citotoxice, și lipsa de claritate cu privire la problema depozitelor de amiloid indică faptul că nici procesul autoimun, sau o supraexpresie ipoteza singur amiloid nu poate explica în mod satisfăcător patogeneza miozita cu incluziuni. Astfel, aceste ipoteze nu pot servi drept bază pentru alegerea rațională a terapiei pentru această boală.

[1], [2], [3], [4], [5]