Metotrexat: instrucțiuni și utilizare

Metotrexatul, un antimetabolit și un grup de intrare, a cărui structură se aseamănă cu acid folic (pteroilglyutaminovuyu) constând din grupări pteridină asociate cu acid para-aminobenzoic, este legat de acid Glutamic resturile.

Metotrexatul diferă de acidul folic prin substituția grupării amino pentru gruparea carboxil în poziția a patra a moleculei pteridinice și adăugarea grupării metil a lui B10 cu pozițiile de acid 4-aminobenzoic.

[1], [2], [3], [4]

Când este prezentat metotrexatul?

Pe baza rezultatelor analizei studiilor controlate și a meta-analizelor acestora, precum și a materialelor unui studiu controlat lung, deschis, au fost trase următoarele concluzii.

1. Metotrexatul este medicamentul de alegere ("standardul de aur") pentru poliartrita reumatoidă activă seropozitivă.
2. În comparație cu alții, BPRI are cel mai bun raport de eficiență / toxicitate.
3. Întreruperea tratamentului este cel mai adesea asociată cu toxicitatea medicamentului și nu cu lipsa efectului acestuia.
4. În primele etape (mai puțin de 3 ani) de monoterapie cu poliartrită reumatoidă severă, monoterapia nu este inferioară eficacității monoterapiei cu inhibitori ai TNF-a.
5. Metotrexatul este principalul medicament în terapia asociată cu BPVP.
6. Metotrexatul, în comparație cu alte abordări standard, este asociat cu o reducere a riscului de mortalitate la pacienți.

Există, de asemenea, date care confirmă eficacitatea metotrexatului în alte boli reumatologice inflamatorii.

Caracteristici generale

Atunci când se administrează pe cale orală, metotrexatul este absorbit în tractul gastro-intestinal datorită transportului activ, apoi intră în ficat prin vena portalului. Medicamentul într-o doză de 10-25 mg este absorbit de 25-100%, în medie - cu 60-70%, iar biodisponibilitatea acestuia variază de la 28 la 94%. Astfel de fluctuații ale biodisponibilității metotrexatului pentru administrarea orală la diferiți pacienți sunt unul dintre motivele care limitează utilizarea medicamentului.

Concentrația maximă a medicamentului în sânge este notată după 2-4 ore. Dacă se administrează metotrexat împreună cu alimente, acesta încetinește concentrația maximă cu aproximativ 30 de minute, dar nivelul de absorbție și biodisponibilitate nu se modifică, astfel încât pacienții pot lua metotrexat în timp ce mănâncă. Medicamentul se leagă de albumină (50%) și concurează cu alte medicamente pentru siturile de legare cu această moleculă.

Metotrexatul se excretă din organism în principal prin rinichi (80%) prin filtrare glomerulară și secreție tubulară și într-o mai mică măsură prin sistemul biliar (10-30%). T1 / 2 din medicament în plasma sanguină este de 2-6 ore. Dezvoltarea insuficienței renale duce la încetinirea excreției medicamentului și la creșterea toxicității acestuia; când clearance-ul creatininei este mai mic de 50 ml / min, doza de metotrexat trebuie redusă cu cel puțin 50%.

În ciuda unei eliminări destul de rapide din sânge, metaboliții metotrexatului sunt detectați intracelular timp de 7 sau mai multe zile după o singură doză de medicament. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, metotrexatul se acumulează intens în țesutul sinovial al articulațiilor. Metotrexatul nu are un efect toxic semnificativ asupra condrocitelor in vitro și in vivo.

Cum funcționează metotrexatul?

Eficacitatea terapeutică și reacțiile toxice care apar în timpul tratamentului se datorează în mare parte proprietăților antifolate ale medicamentului. La om, acidul folic este scindată prin enzimei dihidrofolat reductază pentru a forma acidul dihidrofolic produs metabolic activ și tetrahidrofolic implicate în conversia homocisteinei la metionina, purine și formarea de timidilat necesare pentru sinteza ADN-ului. Unul dintre principalele efecte farmacologice ale metotrexatului este inactivarea reductazei dihidrofolice. În plus, în celulă, metotrexatul suferă poliglutamilarea cu formarea de metaboliți. Afectând puternic activitatea biologică a medicamentului. Acești metaboliți, spre deosebire de metotrexat nativ, și exercită o acțiune inhibitoare nu numai asupra dihidrofolat reductaza, dar și pe alte enzime folatzavisimye, inclusiv timidilat sintetaza, 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu și colab.

Se crede că digidrofodatreduktazy completă inhibare, conducând la o scădere a sintezei ADN-ului are loc în principal în numirea metotrexat în doze de ultraînaltă (100-1000 mg / m2) și este baza acțiunii medicamentului antiproliferativ, care este de mare importanță în tratamentul pacienților cu cancer. Când metotrexat este folosit la doze mici, efectele farmacologice ale medicamentului sunt asociate cu acțiunea metaboliților săi glyutaminirovannyh care inhibă activitatea 5-aminoimidazol-4-karboksamidoribonukleotida care duce la acumularea excesivă de adenozină. Purine adenozin nucleozid generat după scindarea intracelulară a adenozin trifosfatului, are capacitatea de a inhiba agregarea plachetară și modula răspunsurile imune și inflamatorii.

Unele efecte farmacologice ale metotrexatului pot fi legate de efectul său asupra sintezei poliamino-urilor necesare pentru proliferarea pe termen lung a celulelor și sinteza proteinelor și sunt implicați în răspunsurile imune mediate celular.

Metotrexatul are un efect antiinflamator și imunomodulator, aceste efecte se bazează pe următoarele mecanisme:

• inducerea apoptozei de celule proliferative rapid, în special limfocite T activate, fibroblaste și sinoviocite;
• inhibarea sintezei citokinelor proinflamatorii IL-1 și TNF-a:
• creșterea sintezei citokinelor anti-inflamatorii IL-4 și IL-10;
• inhibarea activității metaloproteinazei matrice.

Metotrexat: Ce trebuie să știe pacientul?

• să-i convingă să evite consumul de alcool (băuturi tari, vin și bere): riscul creșterii leziunilor hepatice; consumul excesiv de cafeină: eficacitatea tratamentului, scăderea aportului necontrolat de AINS;
• informând bărbații și femeile de vârstă reproductivă despre necesitatea contracepției;
• pentru a discuta interacțiunile potențiale cu medicamentele, în special utilizarea salicilaților și AINS fără prescripție medicală.
• convingeți imediat să întrerupeți administrarea metotrexatului dacă există semne de infecție, tuse, scurtarea respirației, sângerare;
• să acorde o atenție deosebită faptului că metotrexatul este administrat o dată pe săptămână, iar aportul zilnic al medicamentului poate duce la complicații letale;
• să acorde atenție necesității unei observații dinamice atente;
• spuneți despre cele mai frecvente efecte secundare ale tratamentului și faceți recomandări privind reducerea riscului și severității acestora.

Dozare

Metotrexatul este prescris o dată pe săptămână (oral sau parenteral), un aport mai frecvent al medicamentului este asociat cu apariția reacțiilor toxice acute și cronice.

Medicamentul este luat fracționat, cu un interval de 12 ore, dimineața și seara. Doza inițială este de 7,5 mg pe săptămână, iar pentru vârstnici și cu disfuncție renală, 5 mg / săptămână. Eficacitatea și toxicitatea sunt evaluate după aproximativ 4 săptămâni; cu o tolerabilitate normală, doza de metotrexat este crescută cu 2,5-5 mg pe săptămână.

Eficacitatea clinică a metotrexatului depinde de doza în intervalul de la 7,5 până la 25 mg / săptămână. Administrarea medicamentului într-o doză mai mare de 25-30 mg / săptămână nu este adecvată (creșterea efectului nu este dovedită).

Dacă nu există efect cu administrare orală sau cu reacții toxice din tractul digestiv, trebuie să treceți la administrarea parenterală (intramusculară sau subcutanată). Absența efectului metotrexatului oral poate fi asociată cu o absorbție scăzută în tractul gastro-intestinal.

Conform standardelor actuale, metotrexat in artrita reumatoida trebuie sa fie neaparat combinat cu acid folic reduce riscul de efecte secundare de esofag, tractul gastrointestinal și ficat (5-10 mg / săptămână după metotrexat.); citopenia și nivelurile de homocisteină.

În cazul supradozajului cu metotrexat sau apariția efectelor secundare hematologice acute, se recomandă între două și opt doze de acid folic (15 mg la fiecare 6 ore) în funcție de doza de metotrexat.

[5], [6], [7], [8],

Când este contraindicat metotrexatul?

Contraindicatii absolute:

• boli hepatice;
• infecții severe;
• sarcinii;
• leziuni pulmonare severe;
• insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <50 ml / min);
• pancitopenie;
• maladii neoplasme;
• consumul excesiv de alcool;
• Terapia cu raze X.

Contraindicații relative:

• obezitate;
• diabet zaharat;
• insuficiență renală moderată;
• citopenie;
• maladii neoplasme;
• ulcer gastric și ulcer duodenal;
• terapie anticoagulantă;
• infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV);
• consumul moderat de alcool;
• utilizarea altor medicamente hepatotoxice.

Înainte de administrarea metotrexatului și în timpul tratamentului, este necesară o examinare clinică obișnuită a pacientului pentru monitorizarea stării sale.

Datele privind riscul complicațiilor postoperatorii la pacienții care iau metotrexat sunt contradictorii. Pentru unii dintre ei, metotrexatul nu crește riscul de a dezvolta infecții postoperatorii precoce sau alte complicații în timpul anului de observare. La pacienții cărora li se administrează metotrexat, se observă o scădere a frecvenței exacerbării artritei reumatoide în perioada postoperatorie.

Indicații pentru anularea metotrexat înainte de intervenția chirurgicală: vârsta înaintată, insuficiență renală, diabet zaharat necontrolat, hepatice si pulmonare grele, glucocorticoizii recepție> 10 mg / zi.

Efecte secundare

Metotrexatul poate provoca dezvoltarea de diverse efecte secundare. Acestea sunt împărțite convențional în trei categorii principale:

1. Efecte asociate cu deficitul de folat (stomatită, supresie hematopoietică), care pot fi corectate în numirea acidului folic sau a acidului folinic.
2. "Idiosincratice" sau reacții alergice (pneumonită), uneori legate de întreruperea tratamentului.
3. Reacțiile asociate acumulării de metaboliți poliglutaminați (leziuni hepatice).

Trebuie subliniat că multe efecte secundare pot fi cauzate de consumul necorespunzător al medicamentului din cauza erorilor pacienților, farmaciștilor sau medicilor.

Factorii de risc pentru dezvoltarea reacțiilor adverse includ:

• gipyerglikyemiyu;
• o creștere a indicelui de masă corporală;
• absența acidului folic în terapie (duce la o creștere a nivelului de transaminaze hepatice);
• scăderea nivelului de albumină (duce la trombocitopenie);
• consumul de alcool;
• doza cumulativă și utilizarea pe termen lung a metotrexatului (duce la afectarea ficatului);
• insuficiență renală;
• prezența simptomelor extraarticulare (afecțiuni hematologice).

Pentru a reduce severitatea efectelor secundare ale metotrexatului, se recomandă:

• utilizarea în terapia asociată cu aceasta, AINS de scurtă durată;
• evitarea numirii acidului acetilsalicilic (și, dacă este posibil, a diclofenacului);
• în ziua administrării metotrexatului, să înlocuiască AINS cu glucocorticosteroizi în doze mici;
• luați metotrexat seara;
• reducerea dozei de AINS înainte și / sau după administrarea metotrexatului;
• treceți la un alt AINS;
• trecerea la administrarea parenterală de metotrexat;
• prescrie medicamente antiemetice;
• Excludeți utilizarea alcoolului (crește toxicitatea metotrexatului) și substanțele sau alimentele care conțin cofeină (reduce eficacitatea metotrexatului).

Metotrexatul nu trebuie administrat pacienților cu insuficiență renală, precum și pacienților cu leziuni pulmonare suspecte severe.

Recomandări pentru medici privind formarea pacienților care iau metotrexat.