Mediatori ai sistemului nervos (neurotransmițători)

Un neurotransmițător (neurotransmițător, neurotransmițător) este o substanță sintetizată într-un neuron, conținută în terminațiile presinaptice, eliberată în fanta sinaptică ca răspuns la un impuls nervos și acționează asupra unor zone speciale ale celulei postsinaptice, provocând modificări ale potențialului membranei și ale metabolismului celulei.

Până la mijlocul secolului trecut, doar aminele și aminoacizii erau considerați mediatori, dar descoperirea proprietăților neuromediatoare în nucleotidele purinice, derivații lipidici și neuropeptide a extins semnificativ grupul de mediatori. La sfârșitul secolului trecut, s-a demonstrat că și unele ROS au proprietăți similare cu mediatorii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Structura chimică a mediatorilor

Din punct de vedere al structurii chimice, mediatorii reprezintă un grup eterogen. Aceștia includ esterul de colină (acetilcolină); un grup de monoamine, inclusiv catecolamine (dopamină, norepinefrină și adrenalină); indoli (serotonină) și imidazoli (histamină); aminoacizi acizi (glutamat și aspartat) și bazici (GABA și glicină); purine (adenozină, ATP) și peptide (encefaline, endorfine, substanța P). Acest grup include, de asemenea, substanțe care nu pot fi clasificate drept neurotransmițători adevărați - steroizi, eicosanoizi și o serie de ROS, în principal NO.

Pentru a decide dacă un compus este un neurotransmițător, se utilizează o serie de criterii. Principalele sunt prezentate mai jos.

1. Substanța trebuie să se acumuleze în terminațiile presinaptice și să fie eliberată ca răspuns la un impuls primit. Regiunea presinaptică trebuie să conțină un sistem pentru sintetizarea acestei substanțe, iar zona postsinaptică trebuie să detecteze un receptor specific pentru acest compus.
2. Când regiunea presinaptică este stimulată, ar trebui să aibă loc o eliberare dependentă de Ca (prin exocitoză) a acestui compus în fanta intersinaptică, proporțională cu intensitatea stimulului.
3. Identitatea obligatorie a efectelor neurotransmițătorului endogen și a mediatorului presupus la aplicarea acestuia pe celula țintă și posibilitatea blocării farmacologice a efectelor mediatorului presupus.
4. Prezența unui sistem pentru recaptarea mediatorului presupus în terminalele presinaptice și/sau în celulele astrogliale vecine. Pot exista cazuri în care nu mediatorul în sine este recaptat, ci produsul scindării sale (de exemplu, colina după scindarea acetilcolinei de către enzima acetilcolinesterază).

Influența medicamentelor asupra diferitelor etape ale funcției mediatorului în transmiterea sinaptică

Etape	Modificarea influenței	Rezultatul impactului
Sinteza mediatorului	Suplimentarea cu precursori Blocarea recaptării Blocarea enzimelor de sinteză	↑ ↓ ↓
Acumulare	Inhibarea absorbției veziculelor Inhibarea legării veziculelor	↑↓ ↑↓
Excreție (exocitoză)	Stimularea autoreceptorilor inhibitori Blocarea autoreceptorilor Perturbarea mecanismelor de exocitoză	↓ ↑ ↓
Acţiune	Efectele agoniștilor asupra receptorilor	↑
Pe receptori	Blocarea receptorilor postsinaptici	↓
Distrugerea mediatorului	Blocarea recaptării de către neuroni și/sau glie Inhibarea distrugerii în neuroni	↑ ↑
	Inhibarea distrugerii în fanta sinaptică	↑

Utilizarea diferitelor metode de testare a funcției mediatorului, inclusiv a celor mai moderne (imunohistochimice, ADN recombinant etc.), este complicată de disponibilitatea limitată a majorității sinapselor individuale, precum și de gama limitată de mijloace pentru acțiune farmacologică țintită.

O încercare de a defini conceptul de „mediatori” întâmpină o serie de dificultăți, deoarece în ultimele decenii lista substanțelor care îndeplinesc aceeași funcție de semnalizare în sistemul nervos ca mediatorii clasici, dar diferă de aceștia prin natura chimică, căile de sinteză și receptorii, s-a extins semnificativ. În primul rând, aceasta se aplică unui grup mare de neuropeptide, precum și ROS, și în principal oxidului nitric (nitroxid, NO), pentru care proprietățile mediatorului au fost descrise destul de bine. Spre deosebire de mediatorii „clasici”, neuropeptidele, de regulă, au dimensiuni mai mari, sunt sintetizate la o rată scăzută, se acumulează în concentrații mici și se leagă de receptori cu afinitate specifică scăzută, în plus, nu au mecanisme de recaptare de către terminalul presinaptic. Durata efectului neuropeptidelor și mediatorilor variază, de asemenea, semnificativ. În ceea ce privește nitroxidul, în ciuda participării sale la interacțiunile intercelulare, conform unei serii de criterii, acesta poate fi clasificat nu ca mediator, ci ca mesager secundar.

Inițial, se credea că o terminație nervoasă poate conține un singur mediator. Până acum, a fost demonstrată posibilitatea prezenței mai multor mediatori în terminal, eliberați împreună ca răspuns la un impuls și care afectează o celulă țintă - mediatori însoțitori (coexistenți) (comediatori, cotransmițători). În acest caz, acumularea diferiților mediatori are loc într-o singură regiune presinaptică, dar în vezicule diferite. Exemple de comediatori sunt mediatorii clasici și neuropeptidele, care diferă prin locul de sinteză și, de regulă, sunt localizați într-o singură terminație. Eliberarea comediatorilor are loc ca răspuns la o serie de potențiale excitatorii de o anumită frecvență.

În neurochimia modernă, pe lângă neurotransmițători, se disting substanțe care le modulează efectele - neuromodulatori. Acțiunea lor este de natură tonică și durează mai mult decât acțiunea mediatorilor. Aceste substanțe pot avea nu numai origine neuronală (sinaptică), ci și glială și nu sunt neapărat mediate de impulsuri nervoase. Spre deosebire de un neurotransmițător, un modulator acționează nu numai asupra membranei postsinaptice, ci și asupra altor părți ale neuronului, inclusiv intracelular.

Se face o distincție între modularea pre- și postsinaptică. Conceptul de „neuromodulator” este mai larg decât conceptul de „neuromediator”. În unele cazuri, un mediator poate fi și un modulator. De exemplu, norepinefrina eliberată dintr-o terminație nervoasă simpatică acționează ca neuromediator asupra receptorilor α1, dar ca neuromodulator asupra receptorilor α2-adrenergici; în acest ultim caz, mediază inhibarea secreției ulterioare de norepinefrină.

Substanțele care îndeplinesc funcții de mediator diferă nu numai prin structura chimică, ci și prin compartimentele celulei nervoase în care sunt sintetizate. Mediatorii clasici cu greutate moleculară mică sunt sintetizați în terminalul axonal și incluși în vezicule sinaptice mici (50 nm în diametru) pentru stocare și eliberare. NO este, de asemenea, sintetizat în terminal, dar, deoarece nu poate fi ambalat în vezicule, difuzează imediat din terminația nervoasă și afectează țintele. Neurotransmițătorii peptidici sunt sintetizați în partea centrală a neuronului (pericarion), ambalați în vezicule mari cu un centru dens (100-200 nm în diametru) și transportați prin curent axonal la terminațiile nervoase.

Acetilcolina și catecolaminele sunt sintetizate din precursori care circulă în sânge, în timp ce mediatorii aminoacizilor și peptidele sunt formate în cele din urmă din glucoză. După cum se știe, neuronii (ca și alte celule ale corpului animalelor superioare și al oamenilor) nu pot sintetiza triptofan. Prin urmare, primul pas care duce la declanșarea sintezei serotoninei este transportul facilitat al triptofanului din sânge în creier. Acest aminoacid, la fel ca alți aminoacizi neutri (fenilalanina, leucina și metionina), este transportat din sânge în creier prin intermediul unor purtători speciali aparținând familiei de purtători de acid monocarboxilic. Astfel, unul dintre factorii importanți care determină nivelul de serotonină din neuronii serotoninergici este cantitatea relativă de triptofan din alimente în comparație cu alți aminoacizi neutri. De exemplu, voluntarii care au fost hrăniți cu o dietă săracă în proteine timp de o zi și apoi li s-a administrat un amestec de aminoacizi care nu conținea triptofan au prezentat un comportament agresiv și un ciclu somn-veghe modificat, asociat cu scăderea nivelului de serotonină din creier.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]