Expert medical al articolului
Noile publicații
Markerii imunohistochimici în diagnosticul leziunilor precanceroase ale mucoasei orale și ale marginii roșii a buzelor
Ultima examinare: 07.07.2025

Tot conținutul iLive este revizuit din punct de vedere medical sau verificat pentru a vă asigura cât mai multă precizie de fapt.
Avem linii directoare de aprovizionare stricte și legătura numai cu site-uri cu reputație media, instituții de cercetare academică și, ori de câte ori este posibil, studii medicale revizuite de experți. Rețineți că numerele din paranteze ([1], [2], etc.) sunt link-uri clickabile la aceste studii.
Dacă considerați că oricare dintre conținuturile noastre este inexactă, depășită sau îndoielnică, selectați-o și apăsați pe Ctrl + Enter.
Diagnosticarea la timp și eficientă a leziunilor neoplazice ale mucoasei orale (MO) și ale marginii vermilionare a buzelor (VBL) rămâne o problemă serioasă în oncostomatologie. Carcinomul scuamos al cavității bucale ocupă locul șase în lume în ceea ce privește frecvența tumorilor maligne de toate localizările. În Federația Rusă, incidența neoplasmelor maligne ale cavității bucale este de 2-4% din numărul total de tumori maligne la om.
În ultimii ani, au avut loc schimbări semnificative în structura bolilor mucoasei orale, în special o creștere a proporției bolilor precanceroase. În acest sens, detectarea eficientă și neinvazivă a semnelor de malignitate rămâne o sarcină urgentă în stomatologie.
În ciuda aparentei simplități a vizualizării clinice a modificărilor predictive ale mucoasei orale și CCG în legătură cu localizarea externă, definirea formei nozologice de precancer, bazată doar pe impresia examinării și palpării, duce adesea la erori de diagnostic, deoarece gradul variabil de keratinizare sau ulcerație chiar și a elementelor marker ale leziunii face dificilă diferențierea acestora. Diagnosticul precoce al malignității este deosebit de dificil, deoarece semnele sale clinice apar puțin mai târziu decât transformarea malignă propriu-zisă.
Astfel, studiile realizate de V.P. Kharchenko și colab. au arătat că mai mult de 2/3 dintre pacienți prezintă stadiile III-IV ale bolii în momentul în care solicită asistență medicală și primesc diagnosticul. Unul dintre motivele tratamentului tardiv este tabloul clinic „neclar” din stadiile inițiale ale bolii. În plus, a fost demonstrată necesitatea unei munci organizatorice și metodologice și a creșterii nivelului de cunoștințe al medicilor stomatologi despre manifestările clinice precoce ale bolilor precanceroase ale mucoasei orale. Testarea a arătat că doar 42,8% dintre medicii stomatologi diferențiază manifestările precoce ale cancerului mucoasei orale, 4,2% dintre respondenți pot efectua corect măsuri de diagnostic primar pentru detectarea cancerului cu această localizare.
Procentul formelor incurabile de cancer al mucoasei orale, datorate erorilor de diagnostic, conform diferiților autori, ajunge la 58,4-70%. Situația este complicată de problemele nerezolvate ale diagnosticului clinic al precancerului, în special dificultățile de diferențiere a debutului malignității, precum și problema alegerii unei metode de tratare a bolilor precanceroase. Nu există indicații absolute și relative pentru biopsie, în special în stadiile tratamentului conservator. Până în prezent, nu există în literatura de specialitate niciun exemplu de criteriu de diagnostic de nivel clinic la care un medic dentist s-ar putea referi atunci când alege o metodă adecvată de tratare a unei anumite boli precanceroase.
Majoritatea autorilor văd rezolvarea dificultăților de diagnostic în metodele de diagnostic auxiliare (examen citologic, cheilostomatoscopie, biomicroscopie, tomografie cu coerență optică). Cu toate acestea, aceste metode sunt destul de subiective, deoarece describă doar modificările calitative ale țesuturilor afectate. Una dintre metodele de evaluare cantitativă a modificărilor morfologice este determinarea markerilor imunohistochimici.
Introducerea metodelor morfologice moderne de verificare a tumorii în practica cotidiană a îmbunătățit semnificativ calitatea diagnosticului și tratamentului neoplasmelor maligne. Capacitățile metodologice ale oncologiei moleculare moderne s-au extins; în prezent, folosind cercetarea imunohistochimică, este posibil să se stabilească nu numai un diagnostic histologic al unei tumori, ci și să se dea caracteristicile sale morfofuncționale în ceea ce privește agresivitatea și prognosticul în raport cu leziunile precanceroase și boala oncologică deja dezvoltată.
Conform conceptelor moderne, transformarea malignă a celulelor se bazează pe activarea unor oncogene celulare unice sau multiple sau a unor gene supresoare. Se observă în 30% din cazurile de cancer uman și, în multe cazuri, poate fi detectată imunohistochimic. Oncogenele ras p21, HER2/neu, bcl-2 și genele supresoare p53 și Rb au fost studiate în diverse tumori. Unele dintre oncogenele (și genele supresoare) enumerate sunt caracteristici prognostice și predictive independente.
Epiteliul mucoasei orale este locus praedifectionis formarea tumorilor canceroase. Factorii externi (ganglionii ocluzionali traumatici, marginile ascuțite ale restaurărilor, structurile ortopedice insolvente, igiena orală individuală irațională, leziunile parodontale inflamator-distructive) împreună cu factorii genetici (ereditari) pot juca un rol determinant în apariția cancerului cu această localizare. Lezarea mecanismelor de control al hiperplaziei epiteliale și a proceselor de metaplazie a celulelor scuamoase pot fi implicate în dezvoltarea cancerului scuamos al mucoasei orale.
Caracteristicile morfologice ale epiteliului mucoasei orale în procesul de malignitate sunt asociate cu modificări ale setului de markeri de diferențiere (în principal fenotipul citokeratinei stratului epitelial), expresia CEA, precum și a markerilor de proliferare Ki-67.
P53 este o genă supresoare tumorală al cărei produs proteic este un factor de transcripție nuclear cu numeroase funcții, inclusiv blocarea trecerii celulelor prin ciclul celular și inducerea apoptozei. Proteina p53 este exprimată în toate celulele corpului. În absența deteriorării aparatului genetic, proteina p53 este inactivă, iar atunci când apare deteriorarea ADN-ului, aceasta este activată. Activarea constă în dobândirea capacității de a se lega de ADN și de a activa transcripția genelor care conțin o secvență de nucleotide în regiunea de reglare, care este desemnată ca element de răspuns la p53. Mutația genei p53, care apare în celulele a aproximativ 50% din tumorile canceroase, duce la sinteza unei proteine cu pierderea funcțiilor sale, dar care posedă o stabilitate ridicată și se acumulează în nucleu, care este exprimată imunohistochimic prin colorare nucleară distinctă.
Tipul „sălbatic” al genei supresoare tumorale wt-53 și proteina p53 pe care o codifică joacă un rol central în dezvoltarea apoptozei. Atunci când ADN-ul este deteriorat, se exprimă gena wt53 și proteina corespunzătoare. Aceasta din urmă blochează ciclul celular în faza G1-S și, prin urmare, inhibă replicarea ulterioară a ADN-ului deteriorat, care este sintetizat în faza S, și creează condiții pentru îndepărtarea locului deteriorat și repararea secțiunii sale modificate. Dacă are loc repararea, celula continuă să se dividă și să genereze celule sănătoase. Cu toate acestea, dacă repararea nu are loc, se activează alte mecanisme care asigură distrugerea unei astfel de celule cu ADN deteriorat (mutagen), adică se dezvoltă un program genetic de moarte celulară, apoptoza.
Studii recente au sugerat că statusul p53 poate fi un factor decisiv care determină sensibilitatea unei tumori la chimioterapie și radioterapie. Această presupunere este susținută de numeroase studii care demonstrează că p53 mutat este un factor în prognosticul slab și ineficacitatea terapiei adjuvante pentru diverse neoplasme ale mucoasei orale.
Markerii de proliferare au, de asemenea, o valoare diagnostică extrem de informativă în prezicerea evoluției tumorilor maligne. Activitatea proliferativă este un factor principal atât în mecanismul transformării celulare maligne, cât și în comportamentul biologic al tumorilor deja apărute. Un marker promițător al activității proliferative este antigenul Ki-67, care este exprimat în aproape toate fazele ciclului celular și, în consecință, reflectă dimensiunea bazinului proliferativ. Gena care codifică Ki-67 este situată pe brațul lung al cromozomului 10. Ki-67 este o proteină reglatoare. Apariția sa coincide cu intrarea celulei în mitoză, ceea ce îi permite să fie utilizată ca marker universal de proliferare în evaluarea creșterii tumorilor maligne.
O serie de studii au fost efectuate pentru a examina valoarea diagnostică a markerilor imunohistochimici în prezicerea evoluției leziunilor precanceroase ale mucoasei orale și ale marginii vermilionului. Murti PR și colab. au studiat expresia p53 în lichenul plan al mucoasei orale. Determinarea imunohistochimică a expresiei p53 nu a reușit să evidențieze statutul malign al precancerului mucoasei orale. Autorii au sugerat că vârful hiperexpresiei p53 este apropiat în timp de momentul transformării precancerului în cancer și nu poate fi utilizat ca marker precoce pentru prezicerea malignității precancerului mucoasei orale. Alți cercetători au descoperit că gena umană TP53 codifică cel puțin 9 izoforme diferite. Un alt membru al familiei p53, p63, include 6 izoforme diferite și joacă un rol cheie în dezvoltarea mucoasei orale, a glandelor salivare, a dinților și a pielii. S-a sugerat că p63 este asociat cu dezvoltarea carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului. Cu toate acestea, nu au fost detectate modificări semnificative statistic în expresia noilor izoforme p53 și p63 în precancerul mucoasei orale, comparativ cu țesutul nemodificat. Studiile lui De Sousa FA au confirmat semnificația prognostică a markerului p53 în determinarea potențialului de transformare malignă a precancerului mucoasei orale. În același timp, unii autori consideră că p53 nu poate fi utilizat ca unic marker pentru prezicerea dezvoltării cancerului.
Nu mai puțin promițătoare din punct de vedere al prognosticului este detectarea imunohistochimică a podoplaninei în probele de țesut studiate - o mucoproteină integrală a membranei exprimată atât de endoteliul nemodificat, cât și de cel alterat inflamator și neoplastic al capilarelor limfatice. Cercetătorii au identificat o relație semnificativă statistic între expresia podoplaninei și ABCG2 (proteina de legare a ATP, subgrupul G2) cu riscul de transformare malignă a lichenului plan (riscul a fost semnificativ mai mare cu coexprimarea podoplaninei și ABCG2 decât fără coexprimarea podoplaninei și ABCG2) și au concluzionat că podoplanina și ABCG2 pot fi utilizate ca biomarkeri pentru a evalua riscul de transformare malignă în leziunile precanceroase ale mucoasei orale.
Studiile efectuate de oameni de știință străini au confirmat semnificația diagnostică a expresiei Fas/FasL ca biomarkeri pentru dezvoltarea cancerului mucoasei orale. Fas este o glicoproteină transmembranară de tip I (sinonimele APO-I, CD95) și induce apoptoza în celulă după interacțiunea cu ligandul Fas (FasL) sau cu anticorpii monoclonali agoniști împotriva Fas.
În același timp, se știe că Fas este exprimat în aproape toate tipurile de țesuturi. O expresie crescută a Fas se observă în rinichi, ficat, inimă și timus. În plus, acest receptor este exprimat pe multe tumori, precum și pe celulele infectate cu virusuri. Motivul rezistenței diferitelor tipuri de celule la apoptoza dependentă de Fas poate fi creșterea producției de Fas solubil de către aceste celule. Fas solubil este un produs al splicingului alternativ și este capabil să inhibe apoptoza indusă de anticorpii monoclonali agoniști împotriva Fas sau FasL.
Astfel, interpretarea ambiguă a rezultatelor studiilor efectuate de diverși autori ne permite să concluzionăm că, în stadiul actual de dezvoltare a oncologiei moleculare, utilizarea markerilor imunohistochimici este promițătoare în combinație cu alte metode de diagnostic și prognostic al evoluției leziunilor precanceroase ale mucoasei orale.
Problema clasificării markerilor imunohistochimici în funcție de semnificația diagnostică este deosebit de relevantă. Considerăm că, în ordinea descrescătoare a semnificației, aceștia pot fi aranjați în următoarea ordine:
- Markeri imunohistochimici cu semnificație diagnostică ridicată: podoplanină, ABCG2, bcl-2;
- Markeri imunohistochimici cu semnificație diagnostică moderată: Bax, MMP-9;
- Markeri imunohistochimici promițători, a căror semnificație diagnostică necesită studii suplimentare: MMP-2, MT1-MMP, Fas/FasL;
- Markeri imunohistochimici a căror semnificație diagnostică pentru prezicerea evoluției bolilor precanceroase nu a fost dovedită: p53, p63.
Pe baza analizei efectuate a datelor literare, se poate concluziona că determinarea markerilor imunohistochimici nu ar trebui considerată singura metodă de prezicere a evoluției bolilor precanceroase ale mucoasei orale și de identificare a gradului de risc de transformare malignă, dar, cu toate acestea, metoda are o valoare diagnostică ridicată atunci când este combinată cu alte metode de prezicere a evoluției bolilor precanceroase.
Cercetător principal Kuznetsova Roza Gilevna. Markeri imunohistochimici în diagnosticul leziunilor precanceroase ale mucoasei orale și marginii roșii a buzelor // Medicină practică. 8 (64) decembrie 2012 / Volumul 1