Inhibitori de protează

Inhibitorii de protează sunt o structură eterogenă a agenților antivirali care, spre deosebire de inhibitorii revers transcriptazei, acționează în stadiul final al reproducerii HIV.

Proteaza virală este inclusă în lucrare în stadiul de reproducere a virionilor. Aspartat proteaza acționează ca foarfece, tăind benzi de proteine în particule virale mature, care apoi părăsesc celula infectată cu HIV. Inhibitorii de protează leagă situsul activ al enzimei, împiedicând formarea de particule de virus cu drepturi depline, care pot infecta alte celule.

Această clasă de medicamente antiretrovirale este în prezent considerată a fi cea mai activă în ceea ce privește infecția cu HIV. Tratamentul cu aceste medicamente conduce la dinamica pozitivă a markerilor surogat de infecție (chislaS04 creștere + celule și o scădere a concentrației de virus în sânge, adică încărcătura virală), mai mult decât atât, utilizarea lor ofera pacientilor beneficii clinice - reducerea mortalitatii si conditii clinice, determinarea unui diagnostic de SIDA. Inhibitorii de protează prezintă activitate antivirală atât în limfocite, cât și în celule monocitare. Avantajul lor este activitatea în ceea ce privește izolatele HIV. Rezistent la zidovudină. Pentru a oferi un efect antiviral al inhibitorilor de protează, spre deosebire de analogi nucleozidici, aceasta nu este necesar metabolismul intracelular, astfel încât acestea să păstreze un efect de durată în celulele infectate cronic.

În prezent, în practica mondială utilizat 4 inhibitor al proteazei HIV - saquinavir (Invirase), indinavir (Crixivan), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Saquinavir

Saquinavir (Invirase, Hoffmann La-Roche) - primul dintre inhibitorii de protează aprobați pentru utilizare în infecția cu HIV este cel mai puternic dintre acestea, inhibarea formării in vitro syncytium, îmbunătățirea funcției celulelor dendritice care poartă antigenul, ceea ce sugerează capacitatea medicamentului de a restabili imun statut.

Saquinavirul este metabolizat de enzimele sistemului citocromului P450. Inductoarele enzimatice ale acestui sistem, precum și activitatea deprimantă a rifampicinei. Saquinavirul prezintă o activitate antivirală pronunțată în asociere cu AZT, zalcitabină (ddC), precum și lamivudină și stavudină. Este eficientă și bine tolerată de pacienții care încep terapia și cei care au primit deja analogi nucleozidici. Sa constatat că combinația de saquinavir, zidovudină și zalcitabină are activitate sinergică in vitro, reduce dezvoltarea rezistenței la fiecare dintre aceste medicamente.

Pentru a studia eficacitatea inhibitorului de protează la 97 de pacienți cu terapie triplă: xs retrovir200 mg de două ori pe zi, zalcitabina 750 ori mghZ pe zi, saquinavir 600 mg x 3 ori pe zi, a arătat o performanță mai favorabilă a terapiei triple comparativ cu mono- și biterapiey. Astfel, o creștere a numărului de celule CD4, o scădere semnificativă a încărcăturii virale și fără semne vizibile de toxicitate. Rețineți că, spre deosebire de Retrovir, inhibitori de protează, precum și majoritatea altor inhibitori ai revers transcriptazei, slab penetra bariera sânge-creier, și pentru că este necesară asocierea Retrovir.

Saquinavir sub formă de gel (SYC), comercializat sub numele de Fortovase, este foarte biodisponibil în comparație cu forma solidă a medicamentului (HGC). Acesta este utilizat într-o doză de 1200 mg x 3 ori pe zi sau 1600 mg de două ori pe zi în asociere cu ritonavir 400 mg de două ori pe zi. Utilizarea simultană a asocierii saquinavir / ritonavir (400 mg / 400 mg) asigură dozarea convenabilă - de 2 ori pe zi, recomandată pentru prima linie de tratament. Studii speciale au constatat că, prin utilizarea de retrovir, epivir și fortovase, încărcătura virală scade semnificativ mai rapid decât atunci când se utilizează crysvene.

În 1999, a fost stabilit un nou mod de administrare a dozării. Noul regim de tratament, în care inhibitorul de proteaza Fortovase (saquinavir) este administrat o dată pe zi, în combinație cu dozele minime de ritonavir (un alt inhibitor de protează) saquinavir permite menținerea concentrațiilor terapeutice pe parcursul intervalului de 24 de ore. Fortovaz este prescris într-o doză de 1600 mg pe zi + ritonavir 100 mg pe zi.

. Potrivit A.V.Kravchenko et al, 2002, terapie antiretrovirală combinată Fortovase® / pacienți infectați cu HIV Norvir Nikavir + didanozina + timp de 24 săptămâni a fost eficace: reducerea HIV atins nivelul de ARN de 2,01 log / l, în timp ce 63% dintre pacienți - sub sistemul de detectare a nivelului de testare (400 copii per ml), valoarea mediană a limfocitelor CD4 număr a crescut cu 220 celule în 1 mm factor% imunoregulator (CD4 / 8 ratio) au crescut semnificativ. Autorii au demonstrat că utilizarea timp de 6 luni, într-o schemă terapeutică amplificata inhibitor al proteazei HIV (combinație Fortovase® / Norvir) în dozele zilnice minime substanțial nici un efect pas metabolismului lipidelor. Aplicație Fortovase împreună cu o capsulă de Norvir o zi poate reduce doza zilnică la 8 capsule Fortovase (în loc de 18), pentru a reduce frecvența de dozare de inhibitor al proteazei HIV la 1 ori pe zi (în loc de trei), și inhibitor de cost al proteazei lunar de aproape 2 ori mai mici. Schema, inclusiv Fortovaz / Norvir, Nikavir și Videx, poate fi recomandată ca terapie de primă linie pentru tratamentul pacienților infectați cu HIV.

Nelfinavir

Nelfinavir (viracept, Roche-Agouion Pharmaceuticals) - medicamente antiretrovirale, sunt recomandate pentru tratamentul infecției HIV la adulți și copii. Este activă atât în ceea ce privește HIV-1 cât și HIV-2.

Aceste medicamente antiretrovirale sunt disponibile în următoarele forme de dozare: comprimate 250 mg, comprimate filmate 250 mg, pulbere pentru ingestie 50 mg / 1 g.

Dozele recomandate pentru adulți sunt de 750 mg x 3 ori pe zi. Sau 1250 mg de două ori pe zi, pentru copii - 20-30 mg / kg greutate corporală x de 3 ori pe zi. Biodisponibilitatea nelfinavirului pentru administrare orală este de până la 80%.

S-a obținut prin efect terapeutic ridicat în asociere cu zidovudină nelfinavir, lamivudină și stavudină, a studiat utilizarea combinată cu alți inhibitori de nucleozid RT, în special, abacavir, inhibitori de protează - saquinavir, indinavir, ritonavir și amprenamirom NNIO'G - delavirdină, nevirapină, lorividom, efavirenz.

Studiu clinic controlat de nelfinavir (Viracept), în asociere cu alte medicamente antivirale de nu mai puțin de 1 an au aratat o reducere persistenta in plasma ARN HIV-1 și creșterea numărului de celule CD4 atat in netratate anterior, și la pacienții infectați cu HIV-1, netratați anterior.

Nelfinavir inhibă citocromul P450 nu este recomandată recepția simultană a altor medicamente cele mai comune utilizate pentru metabolismul citocromul, inclusiv terfenadină, tsipradin, triazolam, rifampicina, și altele. Carbamazepină, fenobarbital, fenition poate reduce concentrația plasmatică de nelfinavir, în mod contrar, indinavir saquinavir, rigonavir poate crește. Când trebuie luate administrat concomitent cu ddl nelfinavir două ore înainte sau o oră după ce a primit didanozină.

În monoterapia cu nelfinavir, rezistența virală este rapid dezvoltată, dar, în combinație cu analogii nucleozidici, apariția rezistenței poate fi întârziată. Astfel, de exemplu, din 55 de pacienți tratați cu monoterapie sau în combinație cu AZT și ZTS nelfinavir, rezistența a apărut la 56% dintre beneficiarii nelfinavir și 6% dintre beneficiarii terapiei combinate. Rezistența la nelfinavir nu poate determina rezistență încrucișată cu alți inhibitori de protează.

Majoritatea efectelor secundare observate în studiile clinice au fost slab exprimate. Cel mai frecvent efect secundar al utilizării nelfinavirului în dozele recomandate a fost diareea. Alte reacții adverse posibile: erupție cutanată, flatulență, greață, scăderea numărului de neutrofile, creșterea activității cretekinazei și ALT / AST.

Nelfinavirul este metabolizat și excretat în principal prin ficat. De aceea, trebuie acordată atenție administrării medicamentului la pacienții cu insuficiență hepatică.

Beneficiile utilizării Viracept (Nelfinavir) în regimurile HAART de primă linie:

• mutație în codonul D30N
• Primar în tratamentul nelfinavirului,
• D30N conduce la o scădere a viabilității virusului și nu cauzează rezistență încrucișată cu alte IP,
• la pacienții care au primit anterior nelfinavir, este eficientă utilizarea altor PI în schemele celei de-a doua linii.

Ritonavir

Ritonavir (Norvir, Abbott Laboratories) a demonstrat cea mai bună eficacitate atunci când este utilizat în doză de 600 mg x 2 ori pe zi. Aceste medicamente antiretrovirale pot fi utilizate pentru monoterapie sau în combinație cu analogi nucleozidici. Studiile efectuate de Danner et al., 1995, au demonstrat o reducere dependentă de doză a încărcăturii virale și o creștere a numărului de celule CD4 + tratate cu ritonavir timp de 16-32 săptămâni. Cameron et al., 1996, a prezentat rezultatele studiilor clinice extinse pentru a demonstra incetinirea progresia bolii si reducerea mortalitatii la pacientii cu SIDA, care la terapia standard cu analogi nucleozidici a fost adăugat la ritonavir. Datele preliminare au arătat că ritonavir poate fi utilizat pentru tratamentul inițial concomitent cu retrovir și zalcitabină (ddC) sau lamivudină. Mellors și colab., Molla și colab. A demonstrat o eficacitate ridicată a utilizării în comun a ritonavirului și a saquinavirului, în timp ce nivelul încărcăturii virale a fost semnificativ redus și numărul celulelor CD4 a crescut.

Ritonavir inhibă enzimele sistemului citocromului P450 și modifică concentrațiile plasmatice ale multor medicamente, astfel că unele medicamente trebuie eliminate, iar pentru altele, dozele trebuie schimbate atunci când sunt combinate cu ritonavir.

Primirea ritonavir poate fi însoțită de apariția unor evenimente nedorite, cum ar fi reacții alergice, greață, vărsături, diaree, anorexie, parestezii, oboseala, modificări ale testelor hepatice, diabet zaharat și, ceea ce este caracteristic pentru toți inhibitorii de protează aprobați.

Rezistența la ritonavir cauzează adesea apariția rezistenței la indinavir, mai puțin frecvent - la nelfinavir.

Indinavir

Indinavir (Merck) are un avantaj față de saquinavir și iritonavir: datorită legăturii sale scăzute la proteine, atinge concentrații mai mari în plasmă, țesuturi și penetrează CNS. Doza recomandată este de 2400 mg pe zi. (800 mg x 3 r.), Indinavir este luat pe stomacul gol cu o oră înainte sau 2 ore după ingestie, biodisponibilitatea orală este de 65%. Se studiază posibilitatea utilizării medicamentului la copii.

Indinavir reduce semnificativ nivelul încărcăturii virale și crește numărul de celule CD4 + atunci când este utilizat singur sau în asociere cu analogi nucleozidici. Cu toate acestea, multe studii confirmă cel mai mare efect al criptanului în terapia asociată.

Rezistența la indinavir se dezvoltă destul de rapid, dar într-o mai mică măsură la acei pacienți care au început să ia indinavir în asociere cu alți agenți antiretrovirali și nu au primit anterior terapie anti-HIV. Tulpinile rezistente la indinavir ale virusului HIV-1 au capacitatea de a prezenta rezistență pronunțată la alte inhibitori de protează - ritonavir, nelfinavir și mai puțin - la saquinavir.

Indinavir inhibă citocromul P450, deci trebuie evitat să îl împărțiți cu alte medicamente care utilizează sistemul metabolic pentru citocromul P450. Didanozina reduce absorbția indinavirului, prin urmare, se recomandă ca aceste două medicamente să fie luate separat la un interval de 1 oră. Ketoconazolul inhibă metabolizarea indinavirului, motiv pentru care doza de indinavir trebuie redusă la 600 mg x 3 ori pe zi. La rândul său, indinavirul inhibă metabolizarea rifabutinei, care necesită o reducere cu 50% a dozei de rifabutină.

Când indinavir pot prezenta complicații nedorite, cum ar fi diabetul, anemia hemolitică, și nefrolitiaza și disurie, care sunt asociate cu capacitatea de indinavir a forma cristale în urină.

Cele mai noi inhibitori potențiali ai proteazei HIV-1 și HIV-2

Amprenavir (141W94) - antiretrovirale cele mai noi inhibitori potențiali ai proteazei HIV-1 și HIV-2, dezvoltat de GlaxoSmithKline, aprobat pentru utilizare in RP. Are o bună biodisponibilitate orală (> 70%), caracterizată printr-un timp de înjumătățire lung (aproximativ 7 ore), administrat într-o doză de 1200 mg de 2 ori pe zi, indiferent de aportul alimentar. Metabolizat, ca și alți inhibitori de protează, de sistemul citocromului P450. Are un efect terapeutic bun cu triturarea cu AZT și ZTS. Studierea asocierii cu alți inhibitori de protează (Fortovase, indinavir, nelfinavir) - în toate cazurile, a existat o scădere semnificativă a încărcăturii virale (SIDA Care Clinical). Schema de amprenavir și ritonavir: Amprenavir 600 mg + ritonavir 200 mg de 2 ori pe zi pentru pacienții cu o combinație nereușită de 3 medicamente. Amprenavirul și ritonavirul au fost administrate cu două sau alte trei medicamente antivirale. A redus dozele de amprenavir și ritonavir, datorită combinației lor umenshalotoksichesky efectul fiecărui medicament și dovedit eficient pentru datele clinice și de laborator (reducerea încărcăturii virale în 2 ori comparativ cu originalul după 2,5 luni. Cu 4,86 x x 1,010-2.95 log 1010 log, o creștere a CD4 de la 187 la 365 x 106 log / L. Printre efectele secundare mici ale diareei minore, a crescut colesterolul și trigliceridele.

Compania Boehringer Ingelheim reprezintă un nou inhibitor de protează - tapranavir. Tipranavir este în curs de dezvoltare în faza a II-a. Acestea sunt primele medicamente antiretrovirale dintr-o nouă clasă de inhibitori de protează non-peptidici. Studiile clinice arată că principalele efecte secundare ale medicamentului sunt manifestările gastro-intestinale, în special diareea, care de obicei este tratată cu succes.

Propuse antiretrovirale noi - lotshavir, care este un inhibitor de protează și clar reduce încărcătura virală. Lopinavirul, în asociere cu un alt inhibitor de protează, ritonavir, se numește caletra. Kaletra este primul medicament combinat din clasa inhibitorilor de protează HIV produsă de Abbott Laboratories. Combinația într-o capsulă de Kaletra Lopinavir 133,3 mg și 33,3 mg de ritonavir (80 mg lopinavir și 20 mg ritonavir în 1 ml de soluție orală) permite să ajungă la concentrații mari, de lungă durată plasmatice de lopinavir care asigură un efect antiviral puternic medicament atunci când este administrat într-o doză de 400/100 mg de 2 ori pe zi.

Atunci când se atribuie Kaletra în combinație cu doi NRTI (d4T și ZTS) pacienți nu au primit anterior medicamente anti-retrovirale, după 144 săptămâni de scădere a tratamentului HIV ARN conținut mai mic de 400 copii per 1 ml de plasmă a fost observată la 98% (RT-analiză). Mai mult, numărul de celule CD4 crește la pacienții cu o cantitate redusă inițial de limfocite CD4 (cel puțin 50 celule din 1 mm1) a fost semnificativă la pacienții cărora li Kaletra - 265 celule (grupul nelfinavir - 198 celule).

La pacienții tratați anterior cu cel puțin un inhibitor de protează HIV (Studiul 765) după 144 săptămâni de tratament Kaletra combinat cu nevirapipom și un NRTI în 86% și 73% dintre cazuri declinul înregistrat în ARN HIV mai mică de 400 și 40 de copii pe 1 ml de plasmă, respectiv (analiza RT).

Interacțiunea cu alte medicamente:

• creșterea dozei de Kaletra la 533 mg / 133 mg (4 capsule sau 6,5 ml) de 2 ori pe zi, cu mese, atunci când luate cu medicamente nevirapină sau pacienții cu efavirenz produs care au observat clinic scăderea previzibilă a sensibilității virusului la lopinavir (rezultatele de tratare sau de laborator date).
• dozele de alte IP trebuie reduse atunci când sunt luate cu caliciu. Pe baza unui număr limitat de observații, doza de amprenavir este de 750 mg de două ori pe zi, indinavir 600 mg de două ori pe zi, saquinavir 800 mg de două ori pe zi, când se administrează aceste medicamente cu caliciu. Dozele optime de alte IP în asociere cu kaletra, având în vedere siguranța și eficacitatea acestora, nu sunt determinate.
• se recomandă reducerea dozei zilnice de rifabutină (300 mg pe zi) la 75% (doza maximă de 150 mg pe zi sau 150 mg de 3 ori pe săptămână). La atribuirea unei astfel de combinații este necesară monitorizarea atentă a evoluției fenomenelor nedorite. Poate fi necesară reducerea în continuare a dozei de rifabutină.
• monitorizarea atentă este necesară atunci când administrarea concomitentă a vițelului și inhibitorii HMG-CoA reductazei: pravastatină, fluvastatină sau doze minime de atorvastatină și cerivastatină.

Într-un studiu 863, în tratamentul calicelor, 9% dintre pacienți au avut o creștere a colesterolului (> 300 mg / dl) și a triglicerilului (> 750 mg / dl).

În prezența pacienților infectați cu HIV hepatita B sau C, trebuie să fie o atribui Kaletra precaută, deoarece există dovezi că, după 60 săptămâni de tratament în 12% din cazuri, a existat o creștere a ALT (pacienții fără hepatită virală - 3% din cazuri), care a fost pe deplin comparabile cu creșterea frecvenței valorilor ALT la pacienții infectați cu HIV și hepatita cronică B și C, tratat cu nelfinavir - cele mai sigure medicamente antiretrovirale din clasa inhibitorilor proteazei HIV - 17%.

Pe fundalul admiterii, kaletra a observat evoluția pancreatitei. În unele cazuri s-au observat creșteri ale nivelului trigliceridelor. În ciuda faptului că relația cauzală dintre caletra și pancreatită nu a fost dovedită, o creștere a nivelului trigliceridelor în sânge poate indica un risc crescut de pancreatită. Dacă pacientul se plânge de prezența greață, vărsături, dureri abdominale, precum detectarea nivelurilor crescute ale amilazei sau lipazei tratament Kaletra și / sau alte medicamente antiretrovirale trebuie suspendate. Pacienții care primesc tratament cu PI raportează cazuri de hiperglicemie, diabet zaharat și creșterea hemoragiei (la pacienții cu hemofilie).

Kaletra trebuie utilizat cu prudență în leziunile hepatice, inclusiv în hepatita virală B, C și cu niveluri crescute de aminotransferaze.

Forme de emitere:

• Capsule din gelatină moale: doza recomandată pentru adulți este de 3 capsule de 2 ori pe zi, la mese, fiecare capsulă caliculară conține lopinavir 133,3 mg și ritopavir 33,3 mg.
• Soluție pentru administrare orală: doza recomandată de soluție cavității orale pentru pacienții adulți este de 5 ml de 2 ori pe zi, în timpul meselor, doza recomandată pentru copii de la 6 luni până la 12 ani este determinată în funcție de suprafața corporală a copilului.
• Fiecare 5 ml conține lopinavir 400 mg și ritonavir 100 mg. Este ușor să luați caletra: nu există restricții privind dieta, nu există cerințe privind cantitatea de lichid consumată.

În practica pediatrică, se recomandă copiilor să numească caletra (lopinavir și ritonavir) simultan cu nevirapină.

Intr-un studiu raportat la Conferința din Glasgow Julio Montaner de circuit incluzând doi inhibitori de protează activat: indinavir 1200 mg și ritonavir 100 mg sau 800 mg de 4 indinavir ritonavir 200 mg; fie saquinavir 1600 mg, ritonavir 100 mg + efavirenz 600 mg 1 dată pe zi, sau capetra.

Profilul farmacocinetic a permis să se dezvolte pentru a primi prima IP o data pe zi (2 capsule de 200 mg) atazanavir. În aceste condiții, concentrația de primire atazanavir (zrivada) rămâne în valori care depășesc 1S90 pe perioade prelungite. Atazanavir are un profil favorabil efect secundar, rareori determină formarea unor forme rezistente la medicamente sigure și eficiente pentru mai mult de 48 de săptămâni, nu provoacă o creștere a nivelului de lipide și trigliceride (M.Fleip, al șaptelea Simpozion european privind tratamentul HIV „pentru viață“, Budapesta , 1-3 februarie 2002).

Astfel, atazanavirul:

• puternic, sigur și bine tolerat,
• asupra activității antivirale este aproape de nelfinavir,
• pot fi combinate cu toate INRT-urile de bază,
• cel mai mic număr de comprimate administrate în comparație cu alte IP,
• spre deosebire de alte IP-uri. Nu cauzează o creștere a nivelurilor de lipide,
• Profilul rezistenței nu este identic cu cel al altor IP-uri.

Noii candidați capabili să înlocuiască inhibitorii de protează sunt AVT 378 și tipranavir.

Tipranavirul este o nouă clasă de inhibitori non-peptidici ai proteazei HIV-1. Acești inhibitori de protează au demonstrat o activitate excelentă împotriva unei varietăți de tulpini HIV-1 de laborator și izolate de la pacienți, incluzând zidovudina nucleozidă revers transcriptază rezistentă și delavirdina. Experimentele anterioare au arătat că asocierea tipranavir din ritonaviro.m sinergichiy prezintă și un efect antiviral moderat împotriva izolatelor HIV sensibili la ritonavir, și o sinergie puternică se produce împotriva izolatelor. Rezistente la ritonavir.

Tipranavir menținut activitatea antivirală constantă împotriva izolatelor clinice de inhibitori ai proteazei HIV polyresistant la, și pot fi utile în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul pacienților pentru condițiile în care utilizarea inhibitorilor de protează terapie care cuprinde, a fost ineficient.

Un alt nucleozid puternic este adefovirul, la care multe tulpini rezistente la nucleozide sunt sensibile.

Rolul imunostimulanților, cum ar fi interleukina 2, în reconstrucția sistemului imunitar necesită studii suplimentare.

Eficacitatea ridicată a unui nou inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază (NNRTI) - TMS 125 este demonstrată prin aceste studii. Aceste medicamente antiretrovirale sunt derivați ai diazil-pirimidinei. Marele său avantaj îl reprezintă capacitatea de a avea impact asupra tulpinilor HIV care au mutații cheie la INNTI - K103NL1001. TMS 125 exercită o suprimare marcată a HIV, suprimând în mod semnificativ replicarea virusului cu efecte secundare minore. Un curs de monoterapie de 7 zile a fost efectuat pentru pacienții care nu au fost tratați anterior. Efectele secundare ale TMS 125:

• Dispepsia - (8,3%)
• Cefalee - (8,3%)
• Erupții - (8,3%)
• Creșterea valorii ALT (125-250 de unități) - (8,3%)
• Bilirubinemia (22-31 μmol / l) - (8,3%)

Fuziunile potențial inhibitoare sunt active. Medicamentele antiretrovirale T-20 (Enfuvirtide) se află în studiile clinice. Beneficiile posibile ale inhibitorilor de fuziune: eficacitatea, siguranța, lipsa rezistenței încrucișate. Posibile dezavantaje: administrare parenterală, formarea de anticorpi, costuri ridicate. Siguranțele T-20 cu gp 41 - markerul de suprafață al HIV - și, prin urmare, face imposibilă conectarea la celulele HIV. Având un receptor CD4. Este important de reținut că T-20 (enfuvirtida) este sinergic în acțiunea sa cu inhibitorii nucleozidici și non-nucleozidici ai revers transcriptazei, precum și cu proteaza.