Epidermoliza buloasă: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Epidermoliza buloasă congenitală (sin. pemfigus ereditar) este un grup eterogen de boli determinate genetic, printre care există forme moștenite atât dominant, cât și recesiv. Astfel, epidermoliza buloasă simplă este moștenită autosomal dominant, au fost identificate mutații în genele care codifică expresia keratinelor 5 (12q) și 14 (17q), este posibil un tip de transmitere autosomal recesiv; varianta distrofică Cockayne-Touraine este autosomal dominantă, o mutație în gena colagenului de tip VII, cromozomul 3p21; epidermoliza buloasă distrofică recesivă este moștenită autosomal recesiv, o mutație în gena colagenului de tip VII, cromozomul 3p; epidermoliza buloasă borderline este moștenită autosomal recesiv, se presupune o mutație într-una dintre cele trei gene care codifică componentele proteinei laminină-5; epidermoliza buloasă congenitală inversă este moștenită autosomal recesiv.

Comun tuturor formelor bolii este debutul precoce al manifestărilor clinice (de la naștere sau din primele zile de viață) sub formă de vezicule la locul celei mai mici leziuni mecanice (presiune și frecare) a pielii. Pe baza unui semn clinic precum prezența sau absența cicatricilor la locurile de rezoluție a veziculelor, epidermoliza buloasă congenitală este împărțită în două grupe: simplă și distrofică sau, conform propunerii lui R. Pearson (1962), în epidermoliză buloasă cicatricială și necicariciană.

Patomorfologia diferitelor grupe de boli este similară. Există vezicule subepidermice, o ușoară reacție inflamatorie la nivelul dermului. Localizarea subepidermică a veziculelor poate fi detectată doar în elemente proaspete (câteva ore) sau în biopsiile cutanate obținute după frecare. În elementele mai vechi, veziculele sunt localizate intraepidermic datorită regenerării epidermice, astfel încât diagnosticul histologic este dificil. Examinarea biopsiilor la microscop optic cu colorare normală oferă doar un diagnostic aproximativ, o indicație că această boală este epidermoliza buloasă. Utilizarea metodelor histochimice pentru colorarea membranei bazale a epidermei ne permite să determinăm mai precis localizarea veziculei - deasupra sau dedesubtul membranei bazale. Clinic, această diviziune corespunde epidermolizei buloase simple cu localizarea suprabazală a veziculei și distrofică - cu localizarea sa subbazală. Cu toate acestea, erorile de diagnostic nu sunt neobișnuite chiar și atunci când se utilizează metode histochimice. Astfel, în 8 cazuri de epidermoliză buloasă simplă descrise de LH Buchbinder și colab. (1986), tabloul histologic a corespuns unei epidermolize buloase distrofice.

Doar introducerea în practică a examinării microscopice electronice a permis clarificarea mecanismului și localizării formării veziculelor, precum și studierea mai detaliată a tulburărilor morfologice în diferite forme ale bolii. Conform datelor de microscopie electronică, această boală este împărțită în trei grupe: epidermolitică, dacă veziculele se formează la nivelul celulelor epiteliale bazale; borderline, dacă veziculele sunt la nivelul laminei lucidum a membranei bazale și dermolitică, dacă veziculele se formează între lamina densa a membranei bazale și derm. Ținând cont de tabloul clinic și de tipul de moștenire, în fiecare grupă se disting mai multe forme, ceea ce extinde semnificativ clasificarea. Metodele de imunofluorescență utilizate pentru diagnosticul epidermolizei buloase congenitale se bazează pe localizarea selectivă a componentelor structurale ale membranei bazale - antigenul pemfigoid bulos (BPA) și laminina în lamina lucidum, colagenul de tip IV și antigenele KF-1 în lamina densa, AF-1 și AF-2 în fibrilele de ancorare, antigenul LDA-1 în lamina densa a membranei bazale și zona de sub aceasta. Astfel, în reacția de imunofluorescență directă în cazurile de epidermoliză buloasă simplă, când scindarea are loc deasupra membranei bazale, toate antigenele sunt localizate la baza blisterului, în formele limită scindarea are loc în zona laminei lucidum a membranei bazale, prin urmare BPA este localizat în capacul blisterului, laminina - la baza sau capacul său, colagenul de tip IV și LDA-1 - la baza blisterului, iar în forma distrofică de epidermoliză buloasă toate antigenele se află în capacul blisterului. Dintre metodele biochimice de diagnosticare a epidermolizei buloase, în prezent se utilizează doar determinarea colagenazei, deoarece s-a stabilit că aceasta este crescută la nivelul pielii în formele distrofice borderline și recesive și este neschimbată în epidermoliza buloasă distrofică simplă și dominantă.

Grupa epidermolitică (intraepidermică) a epidermolizei buloase include cea mai frecventă formă - epidermoliza buloasă simplă Koebner, moștenită autosomal dominant. Blisterele pe piele apar de la naștere sau în primele zile de viață în zonele cele mai traumatizate (mâini, picioare, genunchi, coate), apoi se răspândesc în alte zone. Acestea sunt monocamerale și au dimensiuni diferite. După deschiderea blisterelor, vindecarea are loc rapid și fără cicatrici. Blisterele apar adesea la temperaturi externe ridicate, astfel încât exacerbarea apare primăvara și vara, adesea însoțită de hiperhidroză. Membranele mucoase sunt adesea implicate în proces. Ameliorarea se observă uneori în timpul pubertății. Au fost descrise o combinație cu keratodermie palmo-plantară și dezvoltarea acesteia după rezoluția blisterelor.

Examinarea microscopică electronică relevă citoliza celulelor epiteliale bazale. Tonofilamentele acestora formează în unele cazuri clustere sub formă de noduli, mai des în jurul nucleului sau în apropierea hemidesmozomilor, ceea ce duce la deteriorarea citoscheletului celular și citoliză cu cea mai mică leziune. Acoperișul bulei rezultate este reprezentat de celulele epiteliale bazale distruse, iar baza este reprezentată de rămășițele citoplasmei lor. În același timp, hemidesmozomii, membrana bazală, fibrilele de ancorare și fibrele de colagen de sub aceasta rămân intacte. Defectul tonofilamentar seamănă cu cel din eritrodermia ihtioziformă congenitală buloasă, dar diferă prin localizarea celulelor epiteliale alterate. Histogeneza acestei forme de epidermolizare buloasă nu a fost suficient studiată.

Cea mai ușoară formă de epidermoliză buloasă simplă este sindromul Weber-Cockayne, moștenit autosomal dominant. În această formă, veziculele apar de la naștere sau la o vârstă fragedă, dar sunt localizate pe mâini și picioare și apar mai ales în sezonul cald, adesea combinate cu diverse displazii ectodermale: absența parțială a dinților, alopecie difuză, anomalii ale plăcilor unghiale.

Examinând ultrastructura pielii în leziuni, E. Haneke și I. Anton-Lamprecht (1982) au descoperit că citoliza celulelor epiteliale bazale are loc fără modificări ale tonofilamentelor. Celulele epiteliale solzoase sunt mari, conțin fascicule de tonofilamente în loc de keratină, iar apariția lor este posibil asociată cu deteriorarea celulelor epiteliale bazale, care nu mor, ci se dezvoltă în continuare. În cazul leziunilor repetate, astfel de celule sunt supuse citolizei.

Se presupune că cauza citolizei este determinată genetic, labilitatea dependentă de temperatură a stării de gel a citosolului, precum și enzimele citolitice, deși lizozomii din celulele epiteliale au o structură normală.

Epidermoliza buloasă herpetiformă simplă Dowling-Meara, moștenită autosomal dominant, se caracterizează printr-o evoluție severă, apare de la naștere sau din primele zile de viață. Clinic, se caracterizează prin dezvoltarea de vezicule generalizate grupate de tip herpetiform cu o reacție inflamatorie pronunțată. Vindecarea focarelor are loc de la centru spre periferie, pigmentarea și miliile rămân la locul lor. Adesea, pot apărea leziuni ale unghiilor, mucoaselor gurii și esofagului, anomalii dentare, keratoze palmo-plantare. La unii pacienți, formarea repetată de vezicule duce la contracturi în flexie.

Examinarea histologică a pielii în epidermoliza buloasă herpetiformă simplă Dowling-Meara relevă un număr mare de granulocite eozinofile în infiltratul dermal și în cavitatea veziculei, ceea ce face ca această boală să fie similară cu dermatita herpetiformă. Studiile imunomorfologice și de microscopie electronică au o importanță decisivă în diagnostic. Datele de microscopie electronică pentru această formă de epidermoliză buloasă diferă puțin de cele deja descrise pentru epidermoliza buloasă simplă Koebner.

Au fost descrise cazuri de moștenire recesivă a epidermolizei buloase simple. MAM Salih și colab. (1985) numesc epidermoliza buloasă recesivă letală datorită evoluției sale severe, adesea cu rezultat fatal. Tabloul clinic la pacienții descriși de aceștia diferă puțin de cel al epidermolizei buloase simple Koebner. Boala este complicată de anemie; un rezultat fatal apare probabil din cauza asfixiei membranei mucoase separate de zonele afectate ale faringelui și esofagului și a septicemiei. În cazul descris de KM Niemi și colab. (1988), au apărut cicatrici atrofice la locurile erupției cutanate, s-au observat anodontie, anonihie și distrofie musculară. În toate cazurile de moștenire recesivă a epidermolizei buloase simple, citoliza celulelor epiteliale bazale a fost detectată prin microscopie electronică.

Grupa epidermolizei buloase simple include și epidermoliza buloasă de Ogne, în care, pe lângă erupțiile veziculare, se observă hemoragii multiple și onicogrifoză, precum și epidermoliza buloasă cu pigmentare pătată. Pigmentarea există de la naștere, la vârsta de 2-3 ani apare keratodermie palmo-plantară focală și keratoză verucoasă pe pielea genunchilor, la adulți toate manifestările keratozei sunt rezolvate, în locurile în care persistă elastoză ușoară și atrofie a pielii.

Baza grupului limită de epidermoliză buloasă congenitală este cea mai severă formă - epidermoliza buloasă generalizată letală de tip Herlitz, moștenită autosomal recesiv. Copilul se naște cu numeroase vezicule formate ca urmare a frecării în timpul trecerii prin canalul de naștere. Acestea pot apărea și în primele ore de viață ale copilului. Localizarea preferată a leziunilor este vârful degetelor, trunchiul, tibiile, fesele, mucoasa cavității bucale, unde se observă numeroase eroziuni. Intestinele sunt adesea afectate. Erupțiile veziculare se răspândesc rapid. Vindecarea eroziunilor la locul veziculelor deschise are loc lent, în timp ce cicatricile nu se dezvoltă, dar apare atrofia superficială a pielii. Majoritatea pacienților mor în primele luni de viață. Cea mai frecventă cauză de deces este sepsisul acut. Supraviețuitorii prezintă leziuni extinse ale pielii, mucoaselor cavității bucale, tractului digestiv, granulație în jurul gurii, modificări distrofice ale plăcilor unghiale, inclusiv onicoliză cu eroziuni periunghiale acoperite cu cruste, după vindecarea cărora se dezvoltă anonihie. Se observă modificări ale dinților: creșterea dimensiunii acestora, decolorare, carii precoce, smalțul este adesea absent la dinții permanenți. Epidermoliza letală diferă de epidermoliza buloasă distrofică prin afectarea mâinilor doar în zona falangelor terminale, absența formării cicatricilor primare (excluzând cazurile de infecție secundară), leziunile ulcerative existente de la naștere, fuziunea degetelor și formarea sinechiilor și raritatea miliilor.

Pentru examinarea histologică, trebuie prelevată o biopsie a marginii blisterului, dar se poate utiliza și epidermă exfoliată de la blisterele proaspete, ceea ce este deosebit de important atunci când se efectuează un studiu morfologic al pielii nou-născuților. În acest caz, separarea epidermei de derm are loc la nivelul laminei lucidum a membranei bazale a epidermei, situată între celulele epiteliale bazale și placa densă a membranei bazale. În acest loc, tonofilamentele de ancorare sunt deteriorate. Hemidesmosomii de care sunt atașați sunt absenți în zona blisterului. În alte zone, se observă raritatea și hipoplazia lor; discurile de atașare din citoplasma celulelor epiteliale bazale sunt păstrate, iar discurile dense situate extracelular sunt absente. Capacul blisterului este format din membrane celulare neschimbate ale celulelor epiteliale bazale, iar partea inferioară este placa densă a membranei bazale a epidermei. În derm, se observă edeme și modificări distrofice minore ale fibrelor de colagen ale stratului papilar. Hipoplazia desmosomală este un defect structural universal care se dezvoltă nu numai în zona de formare a veziculelor, ci și în pielea nemodificată, ceea ce face posibil diagnosticul antenatal al acestei boli.

În grupul epidermolizei buloase borderline se disting, de asemenea, epidermoliza buloasă atrofică generalizată benignă, epidermoliza buloasă atrofică localizată, epidermoliza buloasă inversă și progresivă, care diferă de tipul letal prin natura cursului și localizarea erupției cutanate. În toate tipurile de epidermoliză buloasă borderline, modificările histologice sunt aceleași. Examinarea microscopică electronică a relevat că în formele neletale, discurile dense de hemidesmozomi sunt parțial conservate, hemidesmozomii sunt rari.

Grupul dermolitic include varietăți dominante și recesive de epidermoliză buloasă distrofică.

Epidermoliza buloasă distrofică Cockayne-Touraine este moștenită autosomal dominant, veziculele apar de la naștere sau în copilăria timpurie, rareori mai târziu, localizate în principal pe pielea extremităților și a frunții. La locul veziculelor se dezvoltă cicatrici atrofice și milii. Pacienții prezintă leziuni ale membranei mucoase a cavității bucale, esofagului, faringelui, laringelui, keratoză a palmelor și tălpilor, keratoză foliculară, distrofie a dinților, unghiilor (până la anochihie), subțierea părului, hipertricoză generalizată. Se deosebește de forma recesivă prin leziuni mai puțin severe ale organelor interne, ochilor și, în principal, absența cicatricilor grosiere care duc la mutilare.

Epidermoliza buloasă papuloidă albă distrofică a lui Pasini este, de asemenea, moștenită autosomal dominant, caracterizată prin prezența unor papule mici, albe, dense, de culoarea fildeșului, rotunde sau ovale, ușor ridicate, cu o suprafață ușor ondulată, un model folicular accentuat, bine delimitat de țesutul înconjurător. Papulele sunt localizate mai des pe trunchi, în regiunea lombară și pe umeri, indiferent de erupțiile veziculare, apărând de obicei în adolescență.

Patomorfologie. În epidermoliza buloasă distrofică de Cockayne-Touraine, vezicula este situată sub epidermă, învelișul său fiind o epidermă ușor subțiată cu hiperkeratoză, fără modificări semnificative ale stratului malpighian. În derm, în zona veziculei, se observă mici infiltrate perivasculare de natură limfocitară, cu un amestec de histiocite și granulocite eozinofile. Absența fibrelor elastice în stratul papilar și în unele zone ale stratului reticular al dermului este caracteristică. Examinarea microscopică electronică relevă în zona veziculelor și în pielea neschimbată din apropierea veziculelor, în ambele forme de epidermoliză buloasă dominantă, rarățenie și modificări ale structurii fibrilelor de ancorare, ceea ce se exprimă prin subțierea, scurtarea și pierderea striațiilor transversale ale acestora (forme rudimentare). În epidermoliza papuloidă albă Pasini, modificări similare au fost constatate la nivelul pielii clinic sănătoase, în zonele în care nu apăruseră niciodată vezicule, iar în epidermoliza buloasă distrofică Cockayne-Touraine, fibrilele de ancorare erau normale sau subțiate în aceste zone, numărul lor nu diferă de normă sau era redus. Cu toate acestea, absența lor a fost descrisă într-un caz. În ambele forme, fenomenele de colagenoliză nu au fost detectate în derm.

Formele recesive de epidermoliză buloasă distrofică se numără printre cele mai severe genodermatoze. Acestea se caracterizează prin formarea extinsă de vezicule, urmată de apariția unor eroziuni profunde, cu vindecare greșită, și a unor cicatrici în locul acestora.

Epidermoliza buloasă distrofică Hallopeau-Siemens este cea mai severă formă din acest grup. Tabloul clinic se manifestă de la naștere, fiind caracterizat prin erupții generalizate de vezicule, adesea cu conținut hemoragic, care pot fi localizate pe orice parte a pielii, dar cel mai adesea în zona mâinilor și picioarelor, articulațiilor coatelor și genunchiului. Bășicile apar la cea mai mică leziune mecanică, iar la vindecare se formează milii și cicatrici extinse. Modificări cicatriciale pot fi observate în copilăria timpurie pe membranele mucoase ale tractului digestiv și genitourinar. În lupta împotriva cicatricilor, se formează contracturi, fuziunea degetelor, mutilarea falangelor terminale cu fixarea lor completă. După corectarea lor chirurgicală, apar adesea recidive. Leziunile mucoasei orale sunt însoțite de dezvoltarea microstomelor, scurtarea frenulului limbii, fuziunea membranei mucoase a limbii și a obrajilor. Leziunile esofagiene sunt complicate de stricturi și stenoze, provocând obstrucție. O complicație foarte gravă este dezvoltarea tumorilor canceroase pe cicatrici, uneori multiple. De asemenea, se observă leziuni osoase (acroosteoliză, osteoporoză, distrofie a oaselor mâinilor și picioarelor) și întârzierea dezvoltării cartilajului. Se observă adesea anomalii dentare, anonihie, chelie, leziuni oculare (keratită, conjunctivită, sinblefaron, ectropion), retard de creștere, anemie și infecții ale pielii.

Patomorfologie. Principalele semne morfologice ale epidermolizei buloase distrofice recesive sunt modificări ale fibrilelor de ancorare și ale fibrelor de colagen din dermul superior. Membrana bazală rămâne intactă și formează acoperișul blisterului. Absența fibrilelor de ancorare în leziune și în pielea nemodificată extern a fost observată de R. A. Briggaman și C. E. Wheeler (1975), rudimentaritatea lor în pielea neafectată - I. Hashimoto și colab. (1976). Fibrele de colagen din zona blisterului au contururi neclare sau sunt absente (colagenoliză). Dizolvarea focală a colagenului are loc în timpul formării blisterului. În același timp, activitatea fagocitară din derm crește, se observă fagocitoza fibrelor individuale de colagen cu diametru mare, care fac parte din fascicule printre fibrele cu diametru normal.

Histogeneză. Există două puncte de vedere asupra histogenezei modificărilor în epidermoliza buloasă recesivă: conform unuia dintre ele, procesul se bazează pe un defect primar al fibrilelor de ancorare, iar celălalt - dezvoltarea colagenolizei este primară. Prima presupunere este susținută de prezența patologiei fibrilelor de ancorare în pielea nemodificată extern, unde nu există colagenoliză. A doua este susținută de date privind apariția focarelor de colagenoliză cu fibrile de ancorare intacte în stadiul inițial de formare a veziculelor în timpul frecării, precum și de date privind conservarea acestora într-un explant de piele cultivat cu un extract din dermul unui pacient cu epidermoliză buloasă recesivă. Presupunerea lui R. Pearson (1962) privind prezența colagenolizei în această formă de epidermoliză buloasă a fost confirmată prin detectarea unei activități crescute a colagenazei, iar apoi de date privind producția excesivă de colagenază alterată biochimic și imunologic de către fibroblaste. Unii autori consideră că creșterea activității colagenazei este secundară. Trebuie menționat că formarea de vezicule în epidermoliza buloasă recesivă este asociată nu numai cu procesele de colagenoliză, ci și cu acțiunea altor enzime. Astfel, conținutul veziculei pacientului induce formarea de vezicule subepidermice în pielea normală a unei persoane sănătoase. Se pare că vezicula conține substanțe care duc la separarea epidermei de derm. Activitatea colagenazei și a proteazei neutre este crescută în piele și în lichidul vezicular. Formarea veziculelor este indusă și de factorul fibroblastic secretat de fibroblastele modificate.

Forma inversă a epidermolizei buloase distrofice recesive Hedde-Dyle este a doua cea mai frecventă. Bășicile încep să se formeze în copilărie. Spre deosebire de forma anterioară, pliurile gâtului, abdomenului inferior și spatelui sunt afectate predominant, se formează cicatrici atrofice, iar starea se ameliorează odată cu vârsta. Cicatrizarea veziculelor în cavitatea bucală duce la o mobilitate limitată a limbii, iar în esofag - la stricturi. Nu există modificări ale unghiilor de la mâini (unghiile de la picioare sunt de obicei distrofice), leziuni dentare, milii sau fuziunea degetelor. Se dezvoltă adesea eroziuni corneene și keratită traumatică recurentă, care pot fi singura sau principala manifestare a bolii în copilăria timpurie. Leziunile oculare sunt mai puțin severe decât în epidermoliza buloasă distrofică Hallopeau-Siemens. Forma inversă este similară ca tablou clinic cu epidermoliza buloasă letală la limită Herlitz, dar rezultatele examenului microscopic electronic corespund cu cele observate în epidermoliza buloasă recesivă Hallopeau-Siemens.

Pe lângă formele menționate mai sus, a fost descrisă o formă generalizată mai puțin severă, în care manifestările clinice sunt similare cu cele din forma Hallopeau-Siemens, dar sunt mai puțin pronunțate, și o formă localizată, în care erupția cutanată este limitată la zonele cu cel mai mare traumatism (mâini, picioare, genunchi și coate). Microscopia electronică a relevat o scădere a numărului de fibrile de ancorare și o modificare a structurii acestora în leziuni, precum și în diverse locuri cu piele nemodificată, ceea ce seamănă cu imaginea microscopică electronică din epidermoliza buloasă papuloidă albă distrofică a lui Pasini.

Astfel, toate formele de epidermoliză buloasă distrofică sunt înrudite histogenetic.

Epidermoliza buloasă dobândită este o boală autoimună a pielii și a membranelor mucoase, caracterizată prin formarea de vezicule și duce la o vulnerabilitate crescută a pielii.

Epidermoliza buloasă dobândită se dezvoltă de obicei la adulți. Leziunile buloase apar brusc pe pielea sănătoasă sau pot fi cauzate de traume minore. Leziunile sunt dureroase și duc la cicatrici. Palmele și tălpile sunt adesea afectate, ducând la dizabilitate. Uneori, pot fi afectate mucoasele ochilor, gurii sau organelor genitale, iar laringele și esofagul sunt, de asemenea, afectate. O biopsie cutanată este necesară pentru diagnostic. Leziunile răspund slab la glucocorticoizi. Formele moderate ale bolii pot fi tratate cu colchicină, dar formele mai severe necesită ciclosporină sau imunoglobulină.

[ 1 ], [ 2 ]