Ce cauzează glomerulonefrita?

Cauzele glomerulonefritei sunt încă necunoscute. În dezvoltarea unora dintre ele a stabilit rolul de infectie - bacteriene, în special tulpinile nefritogennyh de beta-hemolitic grup streptococ A (epidemie de glomerulonefrita acută post-streptococică și astăzi reprezintă realitatea), un virus, în special, a hepatitei B și infecția cu C, HIV; preparate medicinale (aur, D-penicilamină); tumorilor și a altor factori de origine exogenă și endogenă.

Patogeneza glomerulonefritei

Stimuli infectioase si alte induc glomerulonefrita, provocând un răspuns imun cu formarea și depunerea de anticorpi si complexe imune în glomerulul renal și / sau prin creșterea răspunsului imun mediat celular. După activarea inițială a prejudiciului complement care apar, atragerea leucocitelor circulant sintezei diferitelor chemokine, citokine și factori de creștere vschelenie enzime proteolitice, activarea cascadei de coagulare, formarea de substanțe mediatoare lipidelor. Activarea celulelor rezidente în rinichi duce la consolidarea în continuare a modificărilor distructive și a dezvoltării componentelor matricei extracelulare (fibroza). O astfel de schimbare (remodelare) matrice glomerulară și interstițială contribuie la factorii hemodinamici: hipertensiunea sistemică și adaptive vnutriglomerulyarnaya și hyperfiltration, nefrotoxicitatea proteinuriei, apoptoza afectata. Când persistă procesele de inflamație, creșterea glomerulosclerozei și a fibrozei interstițiale, bazei patofiziologice a progresiei insuficienței renale.

Când microscopia de imunofluorescență în glomerulii rinichilor a fost observată:

• 75-80% dintre pacienți - depunerea granulară a complexelor imune care conțin IgG, pe membranele bazale glomerulare și în mesangium;
• la 5% dintre pacienți - depunerea liniară continuă a IgG de-a lungul pereților capilarelor;
• la 10-15% dintre pacienți, depozitele imune nu sunt detectate.

Anticorp (anti-BMC) glomerulonefrita. Anticorpii direcționați către non-colagenoase membranei bazale glomerulare porțiune antigen (glicoproteină), din care o parte, de asemenea, reacționează cu antigene ale membranei bazale a tubilor renali și alveolele plămânilor. Cele mai severe leziuni structurale ale membranei bazale glomerulare sunt observate odată cu dezvoltarea semiluniului, proteinuriei masive și insuficienței renale precoce. Damage este un mediator major al monocitelor care se infiltreze glomeruli și semiluna format în cavitatea capsulei Bowman (capsula glomerulară), urmată de penetrarea acolo prin defecte anatomice fibrină în membrana bazală glomerulară.

Imunofluorescența anticorpilor la membrana bazală a glomerulelor dă o luminescență liniară caracteristică a imunoglobulinelor de-a lungul membranei bazale a glomerulilor. Diagnosticul anti-BMP-imunofluorescenta glomerulonefrită se bazează pe detectarea anticorpilor caracteristice clasei IgG de depunere (dar uneori IgA- sau IgM-AT) de-a lungul membranei bazale glomerulare. La 2/3 dintre pacienți depozitele de imunoglobuline sunt însoțite de depozite C3 și componente ale căii clasice de activare a complementului. Anticorpii circulanți la membrana bazală a glomerulilor sunt detectați prin imunofluorescență indirectă sau printr-o analiză radioimunologică mai sensibilă.

Nefrită imunocomplexă

Complexele imune (IR) sunt compuși macromoleculați care apar atunci când un antigen interacționează cu anticorpi, care pot apărea atât în sânge (complexe imune circulante), cât și în țesuturi. Din fluxul sanguin, complexele imune circulante sunt îndepărtate în principal prin fagocite mononucleare fixe ale ficatului.

Glomerul în condiții fiziologice, complexele imune depozitate în mezangiului unde sunt fagocitate de către fagocitele mezangiale rezidente sau care provin din monocitelemacrofagele circulant circulant. Dacă numărul de complexe imune circulante depuse depășește capacitatea de curățare a mezangiului, a complexelor imune circulante stocate permanent în mezangiului sunt supuse de agregare pentru a forma complexe imune insolubile mari, ceea ce creează condiții pentru deteriorarea întreaga activare a complementului în cascadă.

Depozitele pot forma complexe imune in glomerulul si invers - local (in situ), cu depunerea în primul antigen glomeruli, apoi anticorpi care se leagă la antigenul formează local depozite de complexe imune în mezangiului și subendotelial. Prin creșterea permeabilității antigenilor peretelui capilar și molecule de anticorpi pot traversa membrana bazală glomerulară și spațiul subepitelial comunice unul cu celalalt.

Sarcina negativă a membranei bazale glomerulare promovează „implantarea“ în încărcate pozitiv peretelui capilar molecule antigenice (bacteriene, virale, antigene tumorale, haptene, medicamente, etc.), urmată de formarea de complexe imune in situ.

În studiile de imunofluorescență ale țesutului renal, complexele imune dau luminiscență granulară caracteristică a imunoglobulinelor în mesangiu sau de-a lungul membranei bazale a glomerulilor.

Rolul complementului în afectarea glomerulară este asociat cu activarea sa locală în glomeruli ai complexelor imune sau anticorpi față de membrana bazală a glomerulilor. Ca urmare a activării factorilor formați având activitate chemotactice pentru neutrofile și monocite, determinând degranularea bazofilelor și mastocitelor, precum „membrană factor atac“, afectând în mod direct structura membranei. Formarea unui "factor de atac al membranei" este un mecanism de distrugere a membranei bazale glomerulare în nefropatia membranoasă asociată cu activarea locală a complementului cu depozitele subepiteliale ale complexelor imune.

Citokinele și factorii de creștere sunt produse ca infiltrarea celulelor inflamatorii (limfocite, monocite, neutrofile) și celulele proprii ale glomerulilor și interstițiu. Citokinele acționează paracrin (pe celulele vecine) sau autocratically (pe celula care le sintetizează). Factorii de creștere care au o origine extrarenală pot provoca, de asemenea, reacții inflamatorii în glomeruli. Au fost identificați inhibitori naturali ai citokinelor și factorilor de creștere, care includ forme solubile și antagoniști ai receptorului. S-a obținut cu citokine proinflamatorii (interleukina-1, TNF-alfa), (factorul de creștere derivat din trombocite) proliferative și fibrozare (TGF-b) efecte, cu toate că această diviziune este oarecum artificial din cauza semnificative suprapunerea spectrelor acțiunii lor.

Citokinele interacționează cu alți mediatori ai afectării renale. Angiotensina II (Toate) in vivo induce exprimarea factorului de creștere derivat plachetar și TGF-b în celulele mezangiale și în mușchiul neted, ceea ce duce la proliferarea celulelor si producerea de matrice. Acest efect este suprimat în mod semnificativ prin administrarea inhibitorilor ACE sau a antagoniștilor receptorilor de angiotensină II.

Simptomele tipice ale reactiilor inflamatorii in prejudiciu imun glomerulare - proliferare (hipercelularității) și expansiunea matricei mezangiale. Hipercelularității - o trăsătură comună a multor forme de inflamație glomerulare, o consecință a infiltrarea glomerulilor leucocite și neutrofile mononucleare, care sunt cauza prejudiciului, și îmbunătățită proliferarea mezangiale proprii, celulele epiteliale și endoteliale ale glomerulului circulante. Aceasta a constatat că mulți dintre factorii de creștere stimulează populații distincte de celule glomerulare și tubulare la sinteza componentelor matricei extracelulare, având ca rezultat acumularea acestuia.

Acumularea matricei glomerulare este o manifestare a unei inflamații pe termen lung, adesea însoțită de scleroză și obliterația glomerului și a fibrozei interstițiale. Aceasta, la rândul său, este cel mai strălucitor semn al progresiei constante a bolii și a dezvoltării insuficienței renale cronice.

Răspuns imun patologica, care provoacă daune la rinichi: glomeruli, interstițiul și tubuli - în multe cazuri se oprește în cele din urmă, și a cauzat daune la sfârșitul de reparare (de vindecare), cu rezultate diferite - de la restaurarea completă a structurii glomeruli la glomeruloscleroza la nivel mondial - baza insuficienței renale progresive.

Idei moderne despre fibrogenesis regulament sugerează că diferențele dintre vindecarea cu restaurarea structurii și funcției și dezvoltarea tulburărilor de fibroza țesutului normal sunt rezultatul echilibrului local între endocrin, paracrină și factorii autocrine care reglementează proliferarea și funcția de sinteză a fibroblastelor. Un rol deosebit în acest proces este jucat de astfel de factori de creștere ca TGF-beta, factorul de creștere derivat din plachete, factor de creștere a fibroblastelor bazic și angiotensinei II, mai bine cunoscut pentru efectele sale hemodinamice.

Resorbția și utilizarea matricei mezangiale și interstițiale depozitate apar sub acțiunea enzimelor proteolitice eliberate. In glomeruli normali sunt enzime care degradează matrice, cum ar fi serin proteaze (activator de plasminogen, elastază) și metaloproteinazelor matriceale (colagenaza interstițială, gelatinaza, stromolizin). Fiecare dintre aceste enzime are inhibitori naturali, printre care un rol important de reglementare în rinichi joacă un activator al plasminogenului de tip inhibitor 1. Creșterea enzimei fibrinolitice secreție sau reducerea activității inhibitor poate promova mai devreme de depunere a resorbției proteinelor matricei extracelulare. Astfel, acumularea matricei extracelulare se datorează atât creșterii sintezei unui număr de componente, cât și reducerii clivajului lor.

Prezentarea rolului conducător al reglementării încălcări ale fibrogeneză în progresia bolii renale, în multe privințe, explică ipoteza despre importanța factorilor hemodinamice și hipertrofie glomerulară. Deși AN mai bine cunoscut ca un factor care influențează tonusul vascular, în prezent este cunoscut faptul că acesta este un factor important în proliferarea celulelor musculare netede ale vaselor de sange si a celulelor mezangiale similare de glomeruli, sinteza inducția TGF-beta, factorul de creștere derivat din trombocite si activarea TGF -beta din forma sa latentă.

Rolul angiotensinei II ca un factor de creștere potențial dăunătoare poate explica parțial observația că utilizarea inhibitorilor ECA proteja de progresie a bolii, în absența oricăror modificări în glomerulyarnoi hemodinamica sau crește presiunea în capilare glomerulare, adică mecanismele de adaptare la pierderea masei renale pot stimula producția și pot acționa împreună cu factorii care contribuie la dezvoltarea fibrozei.

O caracteristică permanentă a formelor proteinurice de nefrită este prezența simultană a inflamației glomerulare și tubulointerstițiale. În ultimii ani, sa stabilit că proteinuria pronunțată și prelungită acționează asupra interstițiului ca o toxină internă, deoarece reabsorbția proteinelor filtrate activează epiteliul tubulilor proximali.

Activarea celulelor tubulare raspuns la suprasarcini de proteine conduce la stimularea genelor inflamatorii și substanțe vasoactive - citokine proinflamatorii, MCP-1 și endotelina. Aceste substanțe sunt sintetizate în cantități mari, secretate prin departamentele bazolateral celule tubulare și atragerea altor celule inflamatorii contribuie reacție inflamatorie interstițială care, în cele mai multe forme de glomerulonefrită sunt adesea precede nephrosclerosis dezvoltare.

TGF-beta - cel mai important citokine fibrogenic, deoarece îmbunătățește sinteza și inhibă degradarea matricei, fiind chemo___________ puternic pentru monocite și fibroblaști. Principala sursă de producere a TGF-beta în inflamația interstițială, aparent, sunt celulele interstițiale și tubulare. Factorul de creștere a trombocitelor are, de asemenea, un efect fibrogenic și, ca și TGF-beta, poate transforma fibroblastele interstițiale în miofibroblaste. AN este, de asemenea, produs de celule tubulare; stimulează producerea de TGF-beta în celule tubulare renale și induce exprimarea TGF-beta în fibroblaste. În cele din urmă, un alt mediator fibrogen este endoteliul-1, care, pe lângă alte celule rezidente, este exprimat de celulele tubulilor proximali și distali. Este capabil să stimuleze proliferarea fibroblastelor renale și să intensifice sinteza colagenului în ele.