Care sunt cauzele fibrozei chistice?

Cauza fibrozei chistice este o mutație a genei regulatorului conductanței transmembranare a fibrozei chistice (CFTR), situată la mijlocul brațului lung al cromozomului 7. Ca urmare a mutației genetice, secreția produsă de glandele exocrine devine excesiv de vâscoasă, ceea ce provoacă patogeneza bolii. Au fost descoperite peste 1.000 de variante de mutație diferite, ceea ce duce la dezvoltarea bolii cu grade variabile de severitate a simptomelor.

Mutațiile genei în stare homozigotă duc la perturbarea sintezei proteinei care formează canalul de clorură în membranele celulelor epiteliale, asigurând transportul pasiv al ionilor de clorură. Ca urmare a acestei patologii, glandele exocrine secretă o secreție vâscoasă cu o concentrație mare de electroliți și proteine.

Cele mai severe sunt leziunile sistemului bronhopulmonar și ale pancreasului. Afectarea tractului respirator este tipică pentru fibroza chistică, dar modificările pulmonare precoce apar de obicei după 5-7 săptămâni de viață ale copilului sub formă de hipertrofie a glandelor mucoase bronșice și hiperplazie a celulelor caliciforme. Mecanismul de autocurățare a bronhiilor este afectat, ceea ce contribuie la proliferarea microflorei patogene și la apariția inflamației - bronșiolită și bronșită. Ulterior, se dezvoltă edemul membranei mucoase, bronhospasm secundar și o scădere a lumenului bronhial, o creștere a producției de secreții bronșice vâscoase, o deteriorare progresivă a clearance-ului mucociliar - apare un cerc vicios de obstrucție bronșică.

În patogeneza afecțiunilor gastrointestinale, rolul principal îl joacă tulburările secretorii, care se bazează pe scăderea componentei hidroelectrolitice și îngroșarea sucului pancreatic, dificultăți de evacuare și stagnare, ceea ce duce la expansiunea canalelor excretoare, atrofierea țesutului glandular și dezvoltarea fibrozei. Dezvoltarea acestor modificări la nivelul pancreasului are loc treptat, ajungând la stadiul de cicatrizare completă în 2-3 ani. Există o încălcare a excreției enzimelor pancreatice (lipază, tripsină și amilază) în cavitatea intestinală.

Cel mai precoce și mai grav simptom intestinal este ileusul meconial (obstrucție obstructivă a ileonului terminal din cauza acumulării de meconiu vâscos), care se dezvoltă din cauza insuficienței pancreatice și a disfuncției glandelor intestinului subțire. Conform literaturii de specialitate, ileusul meconial apare la 5-15% dintre pacienți (în medie, 6,5%) și este considerat un semn al unei forme severe de fibroză chistică.

Modificări ale sistemului hepatobiliar, de obicei asimptomatice pentru o lungă perioadă de timp, sunt observate la aproape toți pacienții de diferite vârste.

Ce se întâmplă în cazul fibrozei chistice?

Sistemul bronșic

Celulele caliciforme și glandele mucoase ale tractului respirator produc o cantitate mare de secreție. În fibroza chistică, secreția produsă se caracterizează prin creșterea vâscozității, ceea ce determină acumularea acesteia în lumenul bronhiilor și bronhiolelor și obstrucția lor completă sau parțială. În fibroza chistică, deja din copilărie, adesea în primul an de viață, se formează în plămâni condiții pentru reproducerea bacteriilor patogene și oportuniste. Mecanismele de protecție antimicrobiană, inclusiv clearance-ul mucociliar activ, capabil în mod normal să reziste agenților patogeni externi, suprimând și prevenind dezvoltarea infecției, sunt ineficiente în fibroza chistică. Mecanismele locale de apărare sunt slăbite în special pe fondul infecțiilor virale respiratorii, „deschizând porțile” pentru penetrarea microorganismelor patogene - Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa. Acumularea de mucus vâscos este un mediu nutritiv pentru microorganisme și, ca urmare a reproducerii lor, se dezvoltă inflamație purulentă. În condiții de clearance mucociliar afectat, obstrucția crește, ceea ce duce la agravarea afecțiunii, la leziuni tisulare mai mari și la formarea unui cerc vicios - „obstrucție-infecție-inflamație”.

Cel mai adesea, primul agent bacterian care afectează tractul respirator inferior este S. aureus (cel mai adesea este izolat din sputa copiilor cu fibroză chistică în primii ani de viață). Ulterior, în microflora patogenă apare P. aeruginosa. Dacă în sputa copiilor sub 6 luni se detectează P. aeruginosa și S. aureus, precum și alte bacterii patogene, putem vorbi cu încredere despre colonizarea cronică a tractului respirator inferior al copilului cu aceste microorganisme. Progresia procesului infecțios cronic cauzat de P. aeruginosa este de obicei însoțită de o creștere a severității simptomelor de afectare a tractului respirator inferior și de o deteriorare progresivă a funcției pulmonare. Unii agenți patogeni sunt capabili să se transforme în forme mucoide (mucoase) rezistente la factorii de apărare imună și la medicamentele antimicrobiene. Odată cu dezvoltarea unui proces infecțios cronic al tractului respirator inferior, P. aeruginosa este aproape imposibil de eliminat complet.

Pe fondul unei infecții virale respiratorii, pacienții cu fibroză chistică sunt adesea infectați cu H. influenzae, ceea ce duce la tulburări respiratorii severe. Rolul Burkholderia cepacia în afectarea tractului respirator inferior la pacienții cu fibroză chistică a crescut. La aproximativ 1/3 dintre pacienți, pe fondul infecției cu Burkholderia cepacia, apar exacerbări frecvente ale procesului infecțios și inflamator în sistemul bronhopulmonar. Apare așa-numitul sindrom seraaa, caracterizat prin dezvoltarea pneumoniei fulminante și a septicemiei (indicând un prognostic slab). La alți pacienți, Burkholderia cepacia nu afectează semnificativ evoluția bolii. Prezența B. cepacia în spută indică un risc ridicat de a dezvolta suprainfecție cu P. aeruginosa, S. aureus și H. influenzae.

Ocazional, în sputa pacienților cu fibroză chistică se găsesc alți reprezentanți ai microflorei patogene - Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Stenotrophomonas mallophilia (u. spp.), al căror rol în patogeneza fibrozei chistice nu a fost stabilit definitiv.

Infecția fungică a plămânilor se dezvoltă destul de des în fibroza chistică. Aspergillus fumigatus provoacă cea mai severă și evidentă formă clinic de micoză a plămânilor în fibroza chistică - aspergiloza bronhopulmonară alergică, a cărei incidență variază de la 0,6 la 11%. Dacă nu este diagnosticată la timp și fără un tratament adecvat, infecția fungică se complică prin formarea bronșiectaziilor proximale, ceea ce provoacă o creștere rapidă a severității tulburărilor de ventilație.

Conform lui S. Verhaeghe și colab. (2007), concentrația citokinelor proinflamatorii este crescută în țesutul pulmonar al fetușilor cu fibroză chistică, ceea ce indică un debut precoce al proceselor inflamatorii care precede dezvoltarea infecției. Tulburările imunologice sunt agravate de colonizarea pe termen lung a tractului respirator inferior de către P. aeruginosa. În procesul de reproducere a lor, aceste microorganisme produc factori de virulență:

• deteriorarea epiteliului tractului respirator inferior;
• stimularea producției de mediatori inflamatori;
• creșterea permeabilității capilare;
• stimularea infiltrării leucocitare în țesutul pulmonar.

Pancreas

Canalele pancreatice se pot înfunda cu cheaguri de secreție, ceea ce apare adesea înainte de nașterea bebelușului. Drept urmare, enzimele pancreatice produse de celulele acinare nu ajung în duoden și, în timp, se acumulează și se activează în canalele înfundate, provocând autoliza țesutului pancreatic. Adesea, deja în prima lună de viață, pancreasul arată ca un grup de chisturi și țesut fibros (de unde și o altă denumire a bolii - fibroză chistică). Ca urmare a distrugerii părții exocrine a pancreasului, procesele de digestie și absorbție (în principal grăsimi și proteine) sunt perturbate, se dezvoltă un deficit de vitamine liposolubile (A, D, E și K), care, în absența unui tratament adecvat, duce la o întârziere a dezvoltării fizice a copilului. În cazul unor mutații ale genei regulatoare a conductivității transmembranare a fibrozei chistice, modificările pancreasului se formează lent, iar funcția acestuia se menține timp de mulți ani.

Tractul gastrointestinal

Ileusul meconial este un blocaj al intestinului subțire distal cu meconiu gros și vâscos. Este o complicație a fibrozei chistice care se dezvoltă la nou-născuți din cauza transportului afectat de sodiu, clor și apă în intestinul subțire și duce adesea la atrezia acestuia. Peretele intestinal, excesiv de umflat cu conținut, se poate rupe, provocând dezvoltarea peritonitei meconiale (adesea aceasta apare chiar înainte de nașterea copilului).

Secreția extrem de vâscoasă a glandelor intestinale poate, împreună cu fecalele, să obstrucționeze lumenul intestinal atât la copii, cât și la adulți. Cel mai adesea, obstrucția acută, subacută sau cronică, care duce la dezvoltarea obstrucției intestinale, apare în părțile distale ale intestinului subțire și în părțile proximale ale intestinului gros. Invaginațiile intestinului subțire duc adesea la dezvoltarea obstrucției intestinale la copiii cu fibroză chistică.

Refluxul gastroesofagian la pacienții cu fibroză chistică este adesea cauzat de întârzierea evacuării conținutului gastric, creșterea producției de acid clorhidric și afectarea peristaltismului gastric. Dezvoltarea refluxului gastroesofagian este, de asemenea, facilitată de administrarea anumitor medicamente care reduc tonusul sfincterului esofagian inferior (teofilină, salbutamol) sau de anumite tipuri de fizioterapie. Refluxul recurent sau constant al conținutului stomacal în esofag provoacă dezvoltarea esofagitei de severitate variabilă, uneori - esofag Barrett. În cazul refluxului gastroesofagian înalt, sunt posibile aspirația conținutului gastric și dezvoltarea pneumoniei de aspirație.

Piele

În fibroza chistică, conținutul de clorură de sodiu din secrețiile glandelor sudoripare depășește nivelul normal de aproximativ 5 ori. Astfel de modificări ale funcției glandelor sudoripare pot fi detectate deja la naștere și persistă pe tot parcursul vieții pacientului. În climatele calde, pierderea excesivă de clorură de sodiu odată cu transpirația duce la dezechilibru electrolitic și alcaloză metabolică, predispunând astfel la insolație.

Sistemul reproducător

La bărbații cu fibroză chistică, azoospermia primară se dezvoltă din cauza absenței congenitale, atrofiei sau obstrucției cordonului spermatic. Anomalii similare în structura și funcționarea glandelor sexuale se găsesc și la unii bărbați care sunt purtători heterozigoți ai mutației genei regulatoare a conductanței transmembranare a fibrozei chistice.

Scăderea fertilității la femei este cauzată de creșterea vâscozității mucusului cervical, ceea ce îngreunează migrarea spermatozoizilor din vagin.