Calitatea vieții în tratamentul cancerului de prostată

Conceptul de „calitate a vieții” este strâns legat de definiția sănătății adoptată de Organizația Mondială a Sănătății. Aceasta ia în considerare nu doar aspectele fizice, ci și cele mentale și sociale ale vieții umane. Într-un cadru medical mai restrâns, se utilizează conceptul de „calitate a vieții legată de sănătate”, care nu ia în considerare factorii culturali, sociali sau politici și permite concentrarea asupra impactului bolii și al tratamentului acesteia asupra calității vieții pacientului. Calitatea vieții depinde de calitățile personale ale pacientului, de percepția internă asupra bolii, de bunăstarea psihologică, de severitatea simptomelor bolii și/sau de consecințele tratamentului acesteia. Toate aceste componente formează viziunea personală a pacientului asupra bolii sale, uneori diferită de viziunea medicului. Practica demonstrează că absența abaterilor înregistrate instrumental nu diminuează semnificația percepției subiective a pacientului și nu corespunde întotdeauna cu aceasta din urmă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Caracteristici comparative ale impactului metodelor moderne de tratament al cancerului de prostată localizat asupra calității vieții

Dificultatea în alegerea unei metode de tratament pentru cancerul de prostată localizat se explică prin lipsa studiilor comparative randomizate ale celor trei metode principale: prostatectomia radicală, radioterapia cu fascicul extern și brahiterapia. Pe lângă studierea eficacității fiecărei metode, este important să se evalueze impactul acestora asupra calității vieții pacienților, deoarece acesta servește adesea ca factor cheie în alegerea unei strategii specifice de tratament.

Utilizarea chestionarului 5P-36 a demonstrat avantajele prostatectomiei radicale față de radioterapia cu fascicul extern și brahiterapie. În prima lună se observă o scădere semnificativă a indicatorului CV, caracterizând o perioadă postoperatorie mai severă, dar după 4 luni se observă o creștere a acestuia până la nivelul inițial. Trebuie menționat că indicatorul CV inițial la pacienții care au suferit PR este cu 7-10 puncte mai mare decât în alte grupuri. Acest lucru se explică prin faptul că vârsta pacienților care au ales tratamentul chirurgical este, în medie, cu 6 ani mai tânără.

În ciuda frecvenței scăzute a complicațiilor postoperatorii, brahiterapia este considerată metoda cea mai puțin preferabilă în ceea ce privește impactul său asupra calității vieții. În comparație cu grupul de control (pacienți fără tratament), după brahiterapie s-au observat tulburări urinare (simptome iritative și scăderea debitului volumetric al urinării), tulburări ale funcției sexuale și tulburări ale tractului gastrointestinal. În cazul utilizării radioterapiei cu fascicul extern, apar semne de afectare a intestinului prin radiații: diaree, sângerare, obstrucție. Adesea, rectul este afectat: incontinența fecală este adesea observată din cauza afectării prin radiații a nervilor care inervează sfincterul anal. Același mecanism stă la baza dezvoltării disfuncției erectile.

Pacienții care au suferit prostatectomie radicală prezintă incontinență urinară și disfuncție sexuală, dar calitatea vieții în general este considerată a fi cea mai ridicată după tratamentul chirurgical. Acest lucru poate fi explicat prin faptul că intervenția chirurgicală este singura modalitate garantată de a îndepărta o tumoră localizată, ceea ce oferă un stimulent psihologic suplimentar pentru a depăși dificultățile asociate cu complicațiile postoperatorii.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Terapia hormonală neoadjuvantă și calitatea vieții

În prezent, rămâne deschisă întrebarea privind necesitatea terapiei hormonale neoadjuvante înainte de PR la pacienții cu cancer de prostată localizat. Numeroase studii au arătat că utilizarea terapiei hormonale neoadjuvante nu crește speranța de viață și nu reduce semnificativ riscul de recidivă după intervenția chirurgicală. În același timp, utilizarea sa pe termen lung (mai mult de 6 luni) duce la scăderea calității vieții, deteriorarea stării generale de bine, apariția bufeurilor, scăderea libidoului și a funcției sexuale.

Pe de altă parte, utilizarea agoniștilor hormonului de eliberare a gonadotropinei (triptorelină) într-un tratament scurt, de până la 3 luni, permite reducerea semnificativă a volumului prostatei, deoarece dimensiunea sa semnificativă complică intervenția chirurgicală. În plus, tratamentul cu triltorelină ajută la reducerea pierderilor de sânge intraoperatorii. Este important de menționat că prescrierea triptorelinei într-un tratament scurt nu provoacă o scădere semnificativă a libidoului și a funcției sexuale, pacienții o tolerează bine. În plus, utilizarea triptorelinei permite amânarea operației (fără riscul de progresie a bolii) și alegerea celui mai convenabil moment pentru implementarea acesteia. Decizia de a prescrie un tratament lung se ia individual. Este indicat pentru un risc ridicat de răspândire tumorală locală.

Rezistență hormonală

Terapia antiandrogenică creează condiții favorabile pentru dezvoltarea celulelor rezistente la aceasta, care în cele din urmă ocupă o mare parte a tumorii. Evident, un rol cheie în dezvoltarea rezistenței îl joacă perturbarea transmiterii semnalului prin receptorii androgeni. Sunt posibile mutații ale receptorilor androgeni, afectând expresia genelor care îi codifică și sensibilitatea receptorilor la liganzi. Cu toate acestea, astfel de mutații se găsesc doar în unele celule tumorale și este puțin probabil ca toate cazurile de rezistență la terapia hormonală să poată fi asociate cu acestea. Factorii de creștere proteici joacă un rol important în progresia tumorii. Factorul de creștere epidermal crește brusc proliferarea epiteliului și a stromei glandei prostatei. Acesta este produs activ de tumoră și acționează ca un stimulator paracrin al creșterii. Odată cu rezistența la terapia hormonală, importanța stimulării autocrine crește, iar această proteină susține creșterea necontrolată a tumorii.

Tumorile rezistente la terapia hormonală (cancerul de prostată rezistent la hormoni, independent de hormoni sau independent de androgeni) constituie un grup foarte eterogen, iar prognosticul lor variază.

Există două niveluri de rezistență la terapia hormonală. Trebuie făcută o distincție între rezistența la terapia antiandrogenică singură, când terapia hormonală de linia a doua (estrogeni, glucocorticoizi și retragerea antiandrogenilor) poate ajuta, și rezistența la toate tipurile de terapie hormonală.

Criterii de rezistență la terapia hormonală:

• nivelurile de testosteron post-castrare;
• trei creșteri consecutive ale nivelurilor PSA la intervale de 2 săptămâni, ducând la dublarea valorii minime;
• o creștere a nivelului PSA în timpul terapiei hormonale de linia a doua și a retragerii concomitente a medicamentelor antiandrogenice timp de cel puțin 4 săptămâni;
• creșterea focarelor tumorale;
• reducerea efectului antitumoral.

Efectul antitumoral trebuie evaluat folosind criterii standard (RECIST). 80-90% dintre pacienți nu au focare tumorale măsurabile care să îndeplinească aceste criterii, iar numărul de metastaze osoase la nivelul acestora este dificil de cuantificat. Pacienții cu predominanță de metastaze extraosoase au de obicei un prognostic mai slab decât pacienții cu metastaze osoase. Prin urmare, nu există o opinie lipsită de ambiguitate cu privire la evaluarea eficacității terapiei hormonale. În cele din urmă, la pacienții cu cancer de prostată este dificil de stabilit cauza decesului, așa că este recomandabil să se ia în considerare supraviețuirea generală, mai degrabă decât riscul de deces din cauza tumorii.

Uneori, efectul tratamentului este evaluat prin dinamica nivelului PSA, deși nu există criterii uniforme pentru remisie (amploarea și durata scăderii nivelului PSA). Dinamica nivelului PSA permite o evaluare rapidă a eficacității noilor medicamente. Datele privind evaluarea adecvării remisiunii prin nivelul PSA sunt contradictorii; uneori tratamentul provoacă fluctuații bruște ale nivelului PSA, ceea ce indică un efect tranzitoriu al medicamentelor asupra producției de PSA. Astfel, pentru a trage o concluzie despre eficacitatea unui medicament pe baza dinamicii nivelului PSA, este necesar să se cunoască modul în care acesta afectează producția de PSA, precum și să se țină cont de alte date clinice. În ciuda acestor limitări, s-a demonstrat că o scădere de două sau mai multe ori a nivelului inițial de PSA crește semnificativ supraviețuirea. Factorii prognostici moleculari sunt cunoscuți (de exemplu, nivelul ARNm al PSA), determinați folosind reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă. Efectul paliativ al tratamentului poate fi evaluat prin scăderea durerii asociate cu metastazele osoase.

Din ce în ce mai mult, se propun utilizarea unor criterii subiective pentru evaluarea efectului terapeutic. Studiile clinice ar trebui să includă un număr suficient de pacienți, să utilizeze criterii clare de eficacitate și să ia în considerare fiecare dintre ei separat (de exemplu, să nu combine remisiunile parțiale și complete), să utilizeze evaluarea prin dinamica nivelului PSA doar în combinație cu alți parametri și să determine calitatea vieții la pacienții cu simptome persistente ale bolii.

Ghiduri clinice pentru evaluarea eficacității

Cu o scădere a nivelului PSA cu 50% sau mai mult pe parcursul a 8 săptămâni, supraviețuirea este semnificativ mai mare decât la alți pacienți.

În prezența metastazelor extraosoase, efectul tratamentului trebuie evaluat conform criteriilor RECIST.

Dacă simptomele sunt pronunțate, eficacitatea tratamentului poate fi evaluată prin modificările acestora.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Continuarea terapiei antiandrogenice

Rezistența la terapia hormonală înseamnă creșterea tumorii pe fondul castrării. În astfel de cazuri, este necesar, în primul rând, să ne asigurăm dacă nivelul de testosteron post-castrare este într-adevăr determinat (nu mai mare de 20-50 ng%). De obicei, efectul continuării terapiei antiandrogenice este mic. Nu există date clare privind creșterea supraviețuirii în cazul tratamentului pe termen lung, dar în absența studiilor randomizate, ar trebui recomandată terapia antiandrogenică pe tot parcursul vieții, deoarece posibilul său beneficiu este mai mare decât frecvența și severitatea efectelor secundare.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Terapia hormonală de linia a doua

Terapia hormonală în timpul progresiei procesului pe fondul terapiei antiandrogenice continue include retragerea sau adăugarea de antiandrogeni, estrogeni, inhibitori ai sintezei hormonilor steroizi și medicamente experimentale.

Retragerea antiandrogenilor

În 1993, a fost descris fenomenul scăderii nivelului PSA după întreruperea tratamentului cu flutamidă. Această descoperire are o mare semnificație teoretică și practică. La aproximativ 301 pacienți cu progresie pe fondul utilizării de medicamente antiandrogenice, întreruperea acestora a provocat remisie (o scădere a nivelului PSA cu 50% sau mai mult), cu o durată de aproximativ 4 luni. Remisiunea a fost descrisă și la întreruperea tratamentului cu bicalutamidă și megestrol.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Tratament după terapia hormonală de primă linie

Dacă nivelurile de testosteron nu sunt peste nivelurile de castrare, este imposibil de prezis eficacitatea terapiei hormonale de linia a doua. S-a demonstrat că bicalutamida este dependentă de doză: în tumorile sensibile la hormoni, 200 mg/zi reduce nivelurile de PSA într-o măsură mai mare decât 50 mg/zi. Cu toate acestea, atunci când nivelurile de PSA cresc după castrare, antiandrogenii, flugamida sau bicalutamida sunt eficienți doar la o proporție mică de pacienți.

Glandele suprarenale produc aproximativ 10% din androgeni. În ciuda progresiei după castrare, unele tumori rămân dependente de nivelurile de androgeni, iar reducerea suplimentară a concentrației acestora prin adrenalectomie sau medicamente care suprimă sinteza hormonilor steroizi provoacă uneori remisie. Așa acționează aminoglutetimada, ketoconazolul și glucocorticoizii: la un sfert dintre pacienți, acestea determină o scădere de două ori a nivelului de PSA, cu o durată de aproximativ 4 luni.

Celulele tumorale conțin receptori de estrogen. Experimentele pe animale au arătat că castrarea le crește expresia. Experimentele in vitro au arătat că estrogenii sunt capabili să stimuleze receptorii androgenici mutanți izolați din tumori rezistente la terapia antiandrogenică. Antiestrogenii provoacă remisie la 10% dintre pacienți. Au fost descrise cazuri de remisie cu utilizarea de doze mari de estrogeni. Acțiunea lor este asociată cu perturbarea mitozei și un efect citotoxic direct, probabil datorită inducerii apoptozei. Cu toate acestea, chiar și în doze mici, dietilsigmoidolul poate provoca tromboză venoasă profundă la 31% dintre pacienți și infarct miocardic la 1% dintre pacienți.

Ghiduri clinice pentru terapia simptomatică

Pentru a preveni complicațiile cauzate de metastazele osoase, se recomandă administrarea de bifosfonați (acid zoledronic).

Terapia simptomatică (administrarea de izotopi, iradiere cu fascicul extern, analgezice) trebuie prescrisă la prima apariție a durerii osoase.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Tulburări urinare la pacienți după prostatectomie radicală

Printre tulburările de urinare după prostatectomia radicală, incontinența urinară este cea mai frecventă. Conform studiului realizat de Karakevich și colab. (2000), această complicație este principalul factor în reducerea calității vieții după prostatectomia radicală. Apare în 15-60% din cazuri. O gamă atât de largă de valori se explică prin faptul că, în multe cazuri, incontinența urinară este un fenomen temporar care dispare de la sine după câteva săptămâni sau luni.

Spre deosebire de opțiunea de conservare a nervilor, utilizarea tehnicii tradiționale RPE dublează durata perioadei de restaurare a funcției aparatului sfincterian.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Controlul vezicii urinare

Un alt factor important care influențează frecvența incontinenței urinare este vârsta pacientului. Frecvența incontinenței urinare pe termen lung (mai mult de doi ani) la pacienții cu vârsta cuprinsă între 60 și 69 de ani este de 5-10%, la pacienții cu vârsta peste 70 de ani - 15%. Doar 61% dintre pacienți sunt capabili să rețină urina la nivel preoperator la un an după tratament, dar 90% dintre pacienți nu folosesc absorbante după 6 luni. Astfel, în ciuda persistenței tulburărilor funcționale ale aparatului sfincterian la 6 luni după operație, acest lucru nu provoacă îngrijorare semnificativă pacienților.

În cazul incontinenței urinare prelungite, se pot efectua injecții cu colagen sau implantarea de sfincter artificial, însă doar 3% dintre pacienți recurg la astfel de măsuri. Este important de menționat că incontinența urinară cea mai prelungită se observă la pacienții care au prezentat simptome similare înainte de operație.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Disfuncție sexuală după prostatectomie radicală

Impotența (disfuncția erectilă) este o complicație frecventă a prostatectomiei, afectând semnificativ calitatea vieții pacienților. Acest lucru este confirmat de faptul că mulți bărbați, atunci când aleg o metodă de tratare a cancerului de prostată, nu se concentrează pe o speranță de viață mai lungă, ci pe menținerea potenței. Marea majoritate a pacienților se confruntă cu această problemă în primele luni după operație. Restaurarea ulterioară a funcției sexuale normale este variabilă și depinde de prezența tulburărilor sexuale înainte de operație, de starea hormonală și de utilizarea unei tehnici de conservare a nervilor prin prostatectomie radicală. Cu toate acestea, chiar și cu conservarea fasciculelor nervoase vasculare, restabilirea funcției erectile poate dura luni sau chiar ani. Se consideră justificată îmbunătățirea erecției cu ajutorul medicamentelor: inhibitori de fosfodiesterază-5 sub formă de tablete, supozitoare uretrale, injecții intracavernoase cu medicamente prostaglandine, precum și utilizarea dispozitivelor vacuum. Endoproteza peniană este considerată o metodă extrem de eficientă pentru corectarea disfuncției erectile. Din păcate, majoritatea bărbaților cu vârsta de 65 de ani și peste nu experimentează o restaurare spontană completă a funcției erectile în comparație cu nivelul preoperator, însă un număr semnificativ de pacienți adaptează sau utilizează metodele menționate mai sus pentru a atinge un nivel satisfăcător de activitate sexuală. Pacienții mai tineri (40-60 de ani) după efectuarea PR cu prezervarea nervilor sunt semnificativ mai des capabili să efectueze acturi sexuale complete fără nicio terapie suplimentară. Talcott și colab. (1997) au arătat că, în ciuda frecvenței mai mici a disfuncției erectile după efectuarea PR cu prezervarea nervilor în comparație cu metoda tradițională, nivelul de nemulțumire față de activitatea sexuală la acești pacienți este același.

Experiența arată că disfuncțiile sexuale provoacă pacienților un disconfort semnificativ mai mic decât tulburările urinare. Acest lucru poate fi explicat prin vârsta înaintată a pacienților, mulți dintre aceștia neavând relații sexuale înainte de operație, iar absența erecției în perioada postoperatorie nu le afectează negativ calitatea vieții. Conform studiului, 75% dintre pacienți sunt mulțumiți sau s-au adaptat la schimbările postoperatorii ale funcției sexuale, doar 12% dintre pacienți raportând o erecție completă. Acest fapt trebuie luat în considerare la alegerea unei metode de tratament.

Calitatea vieții în tratamentul pacienților cu cancer de prostată localizat

În literatura modernă, se acordă multă atenție problemei calității vieții la pacienții cu cancer de prostată (CaP) după finalizarea tratamentului.

Toate metodele moderne de tratare a cancerului de prostată implică complicații grave și pe termen lung, în timp ce în prezent este imposibil să se identifice cea mai eficientă metodă printre altele. Pentru majoritatea bolilor oncologice, supraviețuirea la 5 ani servește adesea ca indicator al vindecării, în timp ce mortalitatea cauzată de cancerul de prostată localizat în primii 5 ani, dimpotrivă, este un fenomen rar.

Astfel, speranța de viață semnificativă dictează necesitatea de a lua în considerare opinia pacientului atunci când se aleg tacticile de tratament, iar consecințele tratamentului nu ar trebui să fie mai grave decât boala în sine. În acest sens, în ultimii ani, s-a acordat o atenție sporită nu numai eficacității metodei de tratament, ci și impactului acesteia asupra calității vieții pacientului.

Chimioterapia pentru cancerul de prostată și calitatea vieții

Mai multe scheme de chimioterapie au demonstrat eficacitate în cazul cancerului de prostată rezistent la hormoni. În două studii recente, docetaxelul a crescut supraviețuirea mediană cu aproximativ 2 luni, comparativ cu mitoxantrona + prednisolon. Studiul TAX-327 a inclus 1006 pacienți care au primit mitoxantronă (12 mg/m2 ^{la fiecare} 3 săptămâni - grupa 1) sau docetaxel (75 mg/ ^m2 la fiecare 3 săptămâni - grupa 2; 30 mg/m3 ^{săptămânal} timp de 5 săptămâni consecutive, cu o pauză de 1 săptămână - grupa 3). Supraviețuirea mediană a fost de 16,5, 18,9 și, respectiv, 17,4 luni; rata de remisie (scăderea nivelului PSA de 2 ori sau mai mult) a fost de 32, 45 și 48%; proporția pacienților cu ameliorare semnificativă a durerii a fost de 22, 35 și 31%. Efectele secundare au fost similare în toate cele trei grupuri, dar calitatea vieții a fost semnificativ mai mare în cazul tratamentului cu docetaxel.

În studiul SWOG 99, 16.674 de pacienți au primit mitoxantronă (12 mg/ ^m2 la fiecare 3 săptămâni) sau docetaxel (60 mg/m2 ^{la fiecare} 3 săptămâni) împreună cu estramustină. Supraviețuirea mediană a fost de 15,6 și, respectiv, 17,5 luni; timpul median până la progresie a fost de 3,2 și, respectiv, 6,3 luni; rata de remisie (reducerea PSA) a fost de 27 și, respectiv, 50%. Ameliorarea durerii a fost similară în ambele grupuri, dar evenimentele adverse au apărut semnificativ mai frecvent în cazul tratamentului cu docetaxel.

Momentul optim pentru începerea chimioterapiei este necunoscut, deoarece eficacitatea acesteia doar cu o creștere a nivelului PSA pe fondul terapiei hormonale nu a fost studiată. Decizia de a trece la chimioterapie se ia individual; uneori se recomandă începerea acesteia după două creșteri consecutive ale nivelului PSA și atingerea unui nivel mai mare de 5 ng/ml.

În studiile clinice privind utilizarea combinată a gaksanilor cu oligonucleotide antisens, calcitriol, exisulind și talidomidă, rata de remisie a ajuns la 60%. Într-un studiu randomizat de mici dimensiuni, cu o combinație de docetaxel (30 mg/m2 ^{săptămânal}, timp de 3 săptămâni consecutive, cu o pauză de 1 săptămână) și talidomidă (200 mg/zi, oral), rata de remisie a fost mai mare (53%) decât în cazul monoterapiei cu docetaxel (37%); timpul median până la progresie a fost de 5,9 și, respectiv, 3,7 luni; supraviețuirea la un an și jumătate a fost de 68% și, respectiv, 43%. Cu toate acestea, adăugarea terapiei cu talidomidă a crescut riscul de complicații (inclusiv tromboembolice) de la 0 la 28%.

Se acordă multă atenție asocierii mitoxantronei cu glucocorticoizi pentru durerea osoasă asociată cu metastaze. În studiul „САLGB 9182”, 244 de pacienți au primit hidrocortizon sau hidrocortizon cu mitoxantronă (12 mg/m² ^la fiecare 3 săptămâni). Frecvența remisiunilor, timpul până la progresie și calitatea vieții odată cu adăugarea de mitoxantronă au fost semnificativ mai mari. Într-un alt studiu, care a inclus 161 de pacienți, adăugarea de mitoxantronă la prednisolon a crescut semnificativ efectul analgezic (29% și 12%) și durata efectului simptomatic (43% și 18 săptămâni). Frecvența remisiunilor și mediana supraviețuirii au fost aceleași ca în cazul celor fără utilizarea mitoxantronei. Deși niciunul dintre aceste studii nu a arătat o creștere a supraviețuirii, datorită scăderii durerii, calitatea vieții a fost semnificativ îmbunătățită cu mitoxantronă.

În studiile preliminare, doxorubicină conjugată, paclitaxel + carboplatină + estramustină, vinblastină + doxorubicină în combinație cu izotopi docetaxel + mitoxantronă, au demonstrat rezultate bune. Nu au fost efectuate studii randomizate.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Prognoză

În ciuda numeroaselor încercări de a utiliza markeri tisulari și serici, cei mai importanți factori în prognosticul bolii tumorale sunt considerați a fi gradul de diferențiere a celulelor tumorale și stadiul bolii. Pacienții cu tumori extrem de diferențiate au o supraviețuire specifică tumorii ridicată. La pacienții cu tumori slab diferențiate sau cancer de prostată localizat cu invazie a capsulei prostatice (T3 ₎, prognosticul este extrem de nefavorabil.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]