Boala Parkinson: tratament

Boala Parkinson poate fi tratată prin înlocuirea sau înlocuirea deficienței dopaminei în creier. Într-un stadiu incipient, cu aportul regulat de agoniști ai receptorilor dopaminergici sau levodopa precursor de dopamină (L-DOPA), este posibilă eliminarea aproape completă a simptomelor.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Tratamentul simptomatic al bolii Parkinson

În prezent, pentru tratamentul bolii Parkinson, se utilizează atât preparate standard de levodopa, cât și medicamente cu eliberare susținută, care diferă în rata dizolvării în stomac. Deschiderea supapei gatekeeper deschide calea pentru intrarea medicamentului în intestinul subțire, în care are loc absorbția acestuia. Absorbția de levodopa în sânge oferă un sistem special de transport pentru aminoacizii neutri și aromatici. În acest sens, alimentele bogate în proteine pot face dificilă absorbția levodopa din intestin. Bariera hemato-encefalică a levodopa este de asemenea depășită de un sistem special de transport. Astfel, aminoacizii neutri nu numai în intestinul subțire, dar și în sânge încetinesc acumularea de levodopa în creier.

Într-un stadiu incipient al bolii Parkinson răspunsului terapeutic la levodopa depinde putin la rata de sosire a levodopa în creier ca dopamina, format din levodopa primit anterior, se acumulează în terminalele dopaminergice care au supraviețuit și alocate după cum este necesar. La pacientii cu o etapa ulterioara, in curs de dezvoltare oscilații (fluctuații) la începutul acestei doze de acțiune îmbunătățește starea pacienților și până la sfârșitul simptomelor sale de valabilitate crește din nou (fenomenul de „sfârșitul acțiunii epuizarea dozei“). Schimbarea efectului levodopa într-o etapă târzie pare să fie asociată cu o pierdere progresivă a terminațiilor dopaminergice presinaptice. Într-un stadiu incipient al bolii Parkinson, restul dopaminergic finali sunt, probabil, suficienți pentru a acumula cantitatea necesară de dopamină și ao izola în conformitate cu necesitățile neuronale. Pe măsură ce boala progresează, terminațiile dopaminergice devin prea mici și nu sunt în măsură să asigure acumularea de dopamină. Prin urmare, efectul clinic reflectă numai acțiunea imediată a levodopa. Fenomenul de "epuizare a sfârșitului dozei" se caracterizează printr-o scădere a duratei efectului unei singure doze, astfel încât efectul dozei anterioare nu este menținut până când nu începe următoarea doză. În timp, tranzițiile de la o stare relativ prosperă la o stare de imobilitate devin din ce în ce mai abrupte și mai bruscă (fenomenul "on-off"). Pe măsură ce boala progresează nivelul dopaminei sinaptice este tot mai dependentă de nivelurile de moment ale levodopa în creier și prin urmare nivelul de levodopa în sânge și aminoacizi oscilațiilor. Astfel, deteriorarea ( „off“), are loc în funcție de concentrația insuficientă a medicamentului în sânge și ameliorare ( „on“) - pe un fond nivel adecvat sau excesivă a medicamentului din sânge. Ca urmare, fluctuațiile devin mai pronunțate. Dezvoltarea diskinezie indică supradozei relativă a levodopa, care pot apărea din cauza faptului că un număr mic de finaluri care au supraviețuit nu pot face față cu sarcina de a elimina cantități excesive de dopamină din fanta sinaptică. Un anumit rol poate, de asemenea, să joace o creștere a sensibilității receptorilor postsynaptici la dopamină și o schimbare în starea funcțională a neuronilor striatali postsynaptici.

Tratamentul cu levodopa crește biodisponibilitatea dopaminei în creier. Deoarece dopamina este metabolizată de MAO, ea poate fi însoțită de o formare crescută a radicalilor liberi. Unii sugerează că radicalii liberi pot accelera progresia bolii, dar nu există o confirmare clinică a acestui fenomen. Un număr de specialiști consideră că timpul de numire a levodopei ar trebui întârziat pentru timpul maxim posibil pentru a reduce la minimum efectul dăunător posibil al radicalilor liberi. În timp ce alții recomandă, dimpotrivă, să injectați levodopa cât mai repede posibil pentru a reduce dizabilitatea și mortalitatea. În prezent, se fac studii prospective controlate pentru a rezolva această problemă.

Receptorii dopaminici D1 și D2 joacă un rol-cheie în boala Parkinson. Realizarea efectului optim antiparkinsian, aparent, necesită stimularea simultană a ambelor tipuri de receptori. Cu toate acestea, majoritatea agoniștilor receptorilor de dopamină utilizați în prezent - bromocriptina, pergolidul, ropinirolul, pramipexolul - acționează în principal pe receptorii D1. Deși toate aceste medicamente pot fi eficiente ca monoterapie în stadiile incipiente ale bolii Parkinson, conform unor surse, este necesară, de asemenea, o stimulare a receptorilor D1 pentru a obține un efect maxim.

In timp ce agoniștii D-receptorului de dopamină crește diskinezie, în cazurile în care acestea au dezvoltat sub influența levodopa, la pacienții doar utilizează agoniști ai dopaminei, diskinezii nu au fost raportate cu privire la dezvoltarea sau fenomenul „on-off“. Nu este clar dacă stimularea receptorilor D1 este necesară pentru dezvoltarea dischineziei. Este posibil ca pacienții care tolerează monoterapie cu agonist D2-receptori, boala pur si simplu nu a ajuns încă la stadiul la care se mărește dischinezia în curs de dezvoltare. În același timp, studii prospective controlate efectuate în ultimii ani au arătat că inițierea tratamentului cu un agonist al receptorului de dopamină, și apoi, dacă este necesar atașarea unui medicament levodopa, poate întârzia declanșarea fluctuațiilor și diskineziilor.

Ocazional, pacienții își pierd reacția la levodopa. Mecanismul de dezvoltare a rezistenței la levodopa rămâne neclar, deoarece levodopa poate fi transformată în dopamine și în afara terminațiilor dopaminergice. Mai des, tratamentul este limitat la efectele secundare grave ale levodopa.

Medicamentele care sporesc eliberarea dopaminei, blochează reluarea acesteia sau metabolismul acesteia, pot fi, de asemenea, utile în boala Parkinson. În unele cazuri, se utilizează chiar amfetamine. Ca terapie auxiliară, antidepresivele triciclice sunt utile. Inhibitorii monoaminooxidazei B și catechol-O-metiltransferazei sunt utilizați pentru a mări sau prelungi acțiunea levodopa, în special la un stadiu avansat la pacienții cu fluctuații.

Expunerea la alte sisteme de neurotransmițători (excelentă, moderată și moderată) poate avea un efect și în boala Parkinson. Timp de mulți ani, antagoniștii muscarinici au fost principalul mijloc de tratament al bolii Parkinson și medicamente precum triteksifenidil și benzotropin erau agenții antiparkinsonieni cel mai frecvent utilizate. Utilizarea acestor medicamente este limitată, de obicei, la efectele secundare (confuzie, uscăciune a gurii, retenție urinară), care sunt deosebit de frecvente la vârstnici.

Îmbunătățirea transmisiei GABA-ergice cu benzodiazepine poate fi utilă la pacienții care suferă de atacuri de panică pe fundalul "epuizării sfârșitului dozei" sau "închiderii". În prezent, se dezvoltă o altă abordare bazată pe utilizarea antagoniștilor receptorilor de glutamat. Deoarece glutamat - un neurotransmitator în moduri kortikostriarnyh, kortikosubtalamicheskih, subtalamofugalnyh, antagoniști ai receptorilor de glutamat pot reduce unele dintre simptomele bolii Parkinson, slăbirea hiperactivitatea acestor cercuri. Dintre medicamentele utilizate în prezent, capacitatea de a bloca receptorii NMDA este posedată de amantadină. Deși inițial eficace, eficacitatea sa este limitată, după cum arată studii recente, este capabilă să reducă severitatea dischineziei la pacienții aflați într-un stadiu târziu al bolii Parkinson.

Tratamentul preventiv al bolii Parkinson

Terapia preventivă (neuroprotectivă) urmărește să oprească sau să încetinească moartea în continuare a neuronilor dopaminergici și terminarea lor la pacienții cu boală Parkinson evidentă clinic sau stadiul preclinic al acesteia. Mai multe abordări clinice au fost dezvoltate experimental. Una dintre ele a avut în vedere blocarea MAO, deoarece se presupunea că această enzimă este capabilă să transforme compușii exogeni în metaboliți toxici. O altă abordare vizează reducerea conținutului de radicali liberi din creier, a treia abordare a fost limitarea potențialului excitotoxicității induse de glutamat prin blocarea receptorilor NMDA. Teste de selegilină, un inhibitor selectiv de tip MAO B și alfa-tocoferol, agenți antioxidanți, neutralizeaza radicalii liberi, care nu au confirmat capacitatea lor de a incetini progresia bolii. În prezent, alte medicamente antioxidante sunt testate, deoarece vitamina E nu penetrează suficient creierul.

Încetinirea pierderea terminalelor dopaminergice folosind terapia preventivă face posibilă o lungire semnificativă a timpului în care pacientul răspunde bine la tratament simptomatic. In ultimii ani, folosind metode de imagistica creierului functionale (PET, SPECT) a aratat ca la pacientii care primesc agonistilor receptorilor de dopamină (cum ar fi ropinirol, sau pramipexol), rata de pierdere a markerilor terminale dopaminergice in striatum mai mici decât în timpul tratamentului cu levodopa, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a confirmă această concluzie și determină semnificația clinică a acesteia.