Benzodiazepine

Termenul „benzodiazepine“ reflectă identitatea chimică la medicamente cu structura 5-aril-1,4-benzodiazepină, care a fost rezultatul combinării unui inel benzenic la diazepine cu șapte membri. În medicină, diferite benzodiazepine au găsit o aplicare largă. Ei bine studiate și cele mai utilizate pe scară largă pentru nevoile de anestezie în toate țările sunt trei medicamente: midazolam, diazepam și lorazepam.

[1], [2], [3], [4], [5],

Benzodiazepinele: un loc în terapie

În anestezie clinică și benzodiazepinele de terapie intensiva sunt utilizate pentru sedare, inducerea anesteziei, menținându-l în scopul de sedare atunci când efectuează intervenții sub anestezie regională și locală, în timpul diferitelor proceduri de diagnostic (de exemplu, endoscopie, chirurgie endovasculare), sedare în ICU.

Ca o componentă a premedicației benzodiazepine, barbituricele și antipsihoticele au fost practic eliminate din cauza celor mai puține efecte nedorite. În acest scop, medicamentul este administrat pe cale orală. Midazolam distinge posibilitatea scopului său sau a numirii rectal (avantaj la copii); În plus, nu numai forma sa de tabletă, dar și soluția de injectare, pot fi administrate intern. Efectele anxiolitice și sedative sunt cele mai pronunțate și apar mai repede cu utilizarea midazolamului. În lorazepam, apariția efectelor apare mai lent. Trebuie avut în vedere faptul că 10 mg de diazepam este echivalent cu 1 până la 2 mg de lorazepam sau 3-5 mg de midazolam.

Sa constatat o utilizare largă a benzodiazepinelor pentru a asigura sedarea cu conservarea conștienței în timpul anesteziei regionale și locale. În același timp, proprietățile lor dorite sunt anxioliza, amnezia și creșterea pragului convulsiv pentru anestezicele locale. Benzodiazepinele trebuie administrate prin titrare până la obținerea sedării adecvate sau a dizartriei. Aceasta se realizează prin introducerea unei doze de încărcare urmată de injecții repetate bolus sau perfuzie continuă. Nu întotdeauna există o corespondență între nivelul de sedare și amnezie (vizibilitatea trezirii și lipsa de amintire a acesteia), cauzată de toate benzodiazepinele. Dar durata amneziei cu utilizarea lorazepamului este deosebit de imprevizibilă.

În general, printre alte medicamente sedative-hipnotice, benzodiazepinele oferă cel mai bun grad de sedare și amnezie.

În UTI, benzodiazepinele sunt utilizate pentru a obține sedare cu conservă conservată, precum și pentru sedare profundă, pentru a sincroniza respirația pacientului cu aparatul respirator într-o UTI. În plus, benzodiazepinele sunt utilizate pentru prevenirea și stoparea stărilor convulsive și delirante.

Dezvoltarea rapidă a efectului, absența complicațiilor venoase fac midazolamul preferabil față de alte benzodiazepine pentru inducerea anesteziei generale. Cu toate acestea, în funcție de viteza de debut a somnului, midazolamul este inferior hipnoticelor din alte grupuri, de exemplu tiopental sodiu și propofol. Viteza de acțiune a benzodiazepinelor este afectată de doza utilizată, de viteza de administrare, de calitatea premedicației, de vârsta și starea fizică globală și de combinația cu alte medicamente. În mod obișnuit, doza de inducție este redusă cu 20% sau mai mult la pacienții cu vârsta peste 55 de ani și la pacienții cu risc crescut de complicații (ASA de gradul III și mai sus). O combinație rațională de două sau mai multe anestezice (coinducție) realizează o reducere a cantității fiecărui medicament administrat. În cazul intervențiilor pe termen scurt, administrarea dozelor de inducție de benzodiazepine nu este pe deplin justificată. Acest lucru prelungește timpul de trezire.

Benzodiazepinele sunt capabile, într-o serie de cazuri, să protejeze creierul de hipoxie și sunt utilizate în condiții critice. Cea mai mare eficacitate în acest caz demonstrează midazolamul, deși este inferior celui al barbituricelor.

Antagonistul receptorilor de benzodiazenină flumazenil este utilizat în practicarea anesteziei în scopuri terapeutice - pentru a elimina efectele agoniștilor receptorilor de benzodiazepină după intervențiile chirurgicale și procedurile de diagnosticare. În același timp, elimină în mod activ somnul, sedarea și depresia respiratorie, mai degrabă decât amnezia. Medicamentul trebuie administrat iv în metoda de titrare până când se obține efectul dorit. Este important să se considere că dozele mai mari sunt necesare pentru benzodiazepinele mai puternice. În plus, din cauza probabilității reapariției benzodiazepinelor cu durată lungă de acțiune, pot fi necesare doze repetate sau perfuzie cu flumazenil. Utilizarea flumazenilului pentru a neutraliza efectele DB nu oferă motive pentru a permite pacienților să conducă vehiculul.

O altă aplicație a flumazenilului este diagnosticarea. Este introdus pentru diagnosticul diferențial de posibile intoxicații cu benzodiazepine. În acest caz, dacă nu se produce reducerea gradului de sedare, cele mai probabile alte cauze ale depresiei SNC.

Cu sedare prelungită cu benzodiazepine, flumazenilul poate fi utilizat pentru a crea o "fereastră de diagnosticare".

[6], [7], [8], [9]

Mecanism de acțiune și efecte farmacologice

Benzodiazepinele au multe proprietăți care sunt de dorit pentru anesteziologi. Nivelul SNC, acestea au efecte farmacologice diferite din care sunt fundamental sedative importante, anxiolitice (reducerea anxietății), hipnotic, anticonvulsivant, relaxant muscular și amnezic (anterograde amnezie).

Toate efectele farmacologice ale benzodiazepinele prezintă prin facilitarea acțiunii GABA - principalul neurotransmițător inhibitor in sistemul nervos central, echilibrarea efectului neurotransmitatori activatoare. Descoperirea în 1970 a receptorului de benzodiazepină este explicat în mare măsură mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor asupra sistemului nervos central. Unul dintre receptorilor GABA doi - pentametrichesky complex receptor GABAa este o macromoleculă mare și conține subunitate de proteină (alfa, beta și gama), care includ diferite situsuri de legare a ligandului pentru GABA, benzodiazepine, barbiturice, alcool. S-au găsit mai multe subunități diferite de același tip (șase diferite și, patru și trei gamma beta) cu diferite capacitatea de a forma un canal de clorură. Receptorii de structură în diferite zone ale SNC pot fi diferite (de exemplu, alfa-1, beta și gamma2 sau alfa3, beta1 și gamma2), care determină diferitele proprietăți farmacologice. Pentru afinitate la DB, receptorul trebuie să aibă o subunitate y2. Există o corespondență structurală clară între receptorul GABAA și receptorul nicotinic de acetilcolină.

Prin legarea la situsuri specifice ale complexului receptorului GABAa localizat pe membrana subsynaptic efector neuron, benzodiazepine îmbunătăți comunicarea cu receptorul GABA, care crește deschiderea canalelor pentru ionii de clor. Penetrarea crescută a ionilor de clor în celulă conduce la hiperpolarizarea membranei postsynaptice și stabilitatea neuronilor la excitație. Spre deosebire de barbiturice, care cresc durata de deschidere a canalelor de ioni, benzodiazepinele cresc frecventa deschiderii lor.

Efectul benzodiazepinelor depinde în mare măsură de doza utilizată de medicament. Ordinea de apariție a efectelor centrale este după cum urmează: efect anticonvulsivant, anxiolitice, sedare ușoară, scăderea concentrației de atenție, inhibare intelectuală, amnezie, sedare profundă, relaxare, somn. Se presupune că receptorul benzodiazepină de legare cu 20% furnizează receptor de captare anxioliză, 30-50% însoțită de sedare și pierderea conștienței pentru stimulare necesită> 60% a receptorului. Poate că diferența dintre efectele benzodiazepinelor asupra SNC este legată de efectul asupra diferitelor subtipuri de receptori și / sau cantități diferite de receptori ocupați.

Nu este exclus ca anxiolitice, anticonvulsivante și miorelaxante musculare efectele sunt realizate prin intermediul receptorilor GABAa și acțiunea hipnotică este mediată de modificări ale fluxului de ioni de calciu prin canalele dependente de voltaj. Somnul este aproape de fiziologia cu fazele EEG caracteristice.

Densitatea cea mai mare a receptorilor de benzodiazepină este prezentă în cortexul cerebral, hipotalamus, cerebelos, hipocampus, bulb olfactiv, substanță neagră și tubercul inferior; o densitate mai mică a fost găsită în striatum, partea inferioară a trunchiului cerebral și măduva spinării. Gradul de modulare al receptorului GABA este limitat (așa-numitul "efect limitator" al benzodiazepinelor pentru depresia SNC), ceea ce determină siguranța destul de ridicată a aplicației DB. Localizarea predominantă a receptorilor GABA în sistemul nervos central determină efectele minime ale medicamentelor dincolo de limitele sale (efecte minime de circulație).

Există 3 tipuri de liganzi care acționează asupra receptorului benzodiazepin: agoniști, antagoniști și agoniști inversi. Acțiunea agoniștilor (de exemplu, diazepam) este descrisă mai sus. Agoniștii și antagoniștii leagă regiunile aceleași (sau suprapuse) ale receptorului, formând diferite legături reversibile cu acesta. Antagoniștii (de exemplu, flumazenilul) ocupă receptorul, dar nu au activitate intrinsecă și, prin urmare, blochează acțiunea atât a agoniștilor, cât și a agoniștilor invers. Agoniștii invers (ex. Beta-carboline) reduc efectul inhibitor al GABA, ceea ce duce la anxietate și crize convulsive. Există, de asemenea, agoniști endogeni cu proprietăți asemănătoare benzodiazepinelor.

Benzodiazepinele variază în eficacitate pentru fiecare acțiune farmacologică, în funcție de afinitatea, stereospecificitatea și intensitatea legării la receptor. Rezistența ligandului este determinată de afinitatea pentru receptor de benzodiazepină și durata efectului - o rată de eliminare a medicamentului din receptor în virtutea benzodiazepinelor sale hipnotice, în următoarea ordine, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

Majoritatea benzodiazepinelor, spre deosebire de toate celelalte medicamente sedative-hipnotice, au un antagonist specific al receptorilor, flumazenil. Acesta aparține grupului de imidobenzodiazepine. Cu o similaritate structurală cu benzodiazepinele de bază, gruparea fenil de flumazenil este înlocuită cu o grupare carbonil.

Ca antagonist competitiv, flumazenilul nu îndepărtează agonistul de receptor, ci ocupă receptorul atunci când agonistul este separat de acesta. Deoarece legarea ligandului la receptor durează câteva secunde, receptorul se leagă dinamic la un agonist sau antagonist. Receptorul ocupă acel ligand care are o afinitate mai mare pentru receptor și a cărui concentrație este mai mare. Afinitatea flumazenilului la receptorul de benzodiazepină este extrem de ridicată și depășește cea a agoniștilor, în special a diazepamului. Concentrația medicamentului în zona receptorului este determinată de doza utilizată și de viteza la care este eliminată.

Efecte asupra fluxului sanguin cerebral

Gradul de scădere a MC, PMOa metabolică și scăderea presiunii intracraniene depind de doza de benzodiazepină și inferioară celei pentru barbiturice. În ciuda ușoară creștere a PaCO2, benzodiazepinele în doze de inducție determină o scădere a MC, dar raportul dintre MC și PMO2 nu se modifică.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Imagine electroencefalografică

O imagine electroencefalografică a anesteziei benzodiazepine se caracterizează prin apariția activității ritmice beta. Nu se observă toleranța la efectele benzodiazepinelor asupra EEG. Spre deosebire de barbiturice și propofol, midazolamul nu provoacă un EEG izoelectric.

Când se introduce DB, amplitudinea SSVP cortical scade, latența potențialului timpuriu este redusă și latența maximă este prelungită. De asemenea, Midazolam reduce amplitudinea vârfurilor SVP-urilor latente la nivelul creierului. Alte criterii pentru profunzimea anesteziei cu benzodiazepine includ înregistrarea BIS și a indexului AAI ™ ARX (o versiune îmbunătățită a tratamentului SVP).

În cazuri rare, benzodiazepinele provoacă greață și vărsături. Atribuite de către unii autori, efectul antiemetic este mic și este mai probabil datorită efectului de sedare.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Influența asupra sistemului cardiovascular

Cu utilizarea izolată a benzodiazepinelor are un efect moderat asupra sistemului cardiovascular. Iar la subiecții sănătoși și la pacienții cu boli de inimă, modificările predominante ale hemodinamicii sunt o ușoară scădere a BP datorită scăderii OPSS. Ritmul cardiac, frecvența cardiacă și presiunea de umplere ventriculară variază într-o măsură mai mică.

În plus, după atingerea concentrației de echilibru a medicamentului în plasmă, nu se produce o scădere suplimentară a tensiunii arteriale. Se presupune că un astfel de efect relativ slab asupra hemodinamicii este asociat cu conservarea mecanismelor reflex protectoare, deși modificările baroreflexului. Efectul asupra tensiunii arteriale depinde de doza de medicament și este cel mai pronunțat în midazolam. Dar chiar și în doze mari și la pacienți cu cardiochirurgie, hipotensiunea nu este excesivă. Reducerea pre- și postload la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă benzodiazepină poate crește chiar CB.

Situația se schimbă odată cu combinarea benzodiazepinelor cu opioide. În acest caz, scăderea tensiunii arteriale este mai semnificativă decât pentru fiecare medicament, datorită efectului aditiv pronunțat. Nu este exclus faptul că o astfel de sinergie este cauzată de o scădere a tonului sistemului nervos simpatic. O opresiune semnificativă a hemodinamicii este observată la pacienții cu hipovolemie.

Benzodiazepinele au proprietăți analgezice minore și nu împiedică reacțiile la manipularea traumatică, în special la intubarea traheei. Cea mai potrivită în aceste etape este utilizarea suplimentară a opioidelor.

Influența asupra sistemului respirator

Benzodiazepinele au un efect central asupra respirației și, la fel ca cele mai multe anestezice intravenoase, măresc pragul de dioxid de carbon pentru a stimula centrul respirator. Rezultatul este o scădere a volumului respirator (DO) și a volumului mic de respirație (MOD). Rata de dezvoltare a depresiei respiratorii și gradul de exprimare a acesteia sunt mai mari la midazolam. În plus, administrarea rapidă a medicamentului duce la o dezvoltare mai rapidă a depresiei respiratorii. Depresia respirației este mai pronunțată și durează mai mult la pacienții cu BPOC. Lorazepam mai puțin de midazolam și diazepam, depresie respiratorie, dar în combinație cu opioide toate benzodiazepinele exercită un efect inhibitor sinergie asupra sistemului respirator. Benzodiazepinele suprimă reflexul de înghițire și activitatea reflexă a tractului respirator superior. Ca și alte hipnotice, benzodiazepinele pot provoca stop respirator. Probabilitatea apnee depinde de doza de benzodiazepină utilizată și de combinația cu alte medicamente (opioide). În plus, frecvența și severitatea deprimării respiratorii crește cu bolile debilitante și la pacienții senile. Există dovezi privind un efect sinergie ușoară asupra respirației midazolamului și a anestezicelor locale administrate subarahnoid.

Efectul asupra tractului gastro-intestinal

Benzodiazepinele nu afectează în mod negativ tractul gastrointestinal, când se administrează oral și cu administrare rectală (midazolam). Nu induc inducția enzimelor hepatice.

Există dovezi ale unei scăderi a secreției nocturne a sucului gastric și o scădere a motilității intestinale pe fundalul diazepamului și midazolamului, dar aceste manifestări sunt probabile cu medicație prelungită. În cazuri rare, când se administrează benzodiazepină în interior, greață, vărsături, hiccough, se poate observa uscăciunea gurii.

[28], [29], [30], [31], [32]

Efectul asupra răspunsului endocrin

Există dovezi că benzodiazepinele reduc nivelul de catecolamine (cortizol). Această proprietate nu este aceeași pentru toate benzodiazepinele. Se crede că capacitatea crescută de alprazolam suprimă secreția hormonului adrenocorticotrop (ACTH) si cortizol contribuie la eficacitatea sa marcate în tratamentul sindroamelor depresive.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

Efectul asupra transmiterii neuromusculare

Benzodiazepinele nu au un efect direct asupra transmiterii neuromusculare. Efectul lor de miorelaxare se realizează la nivelul neuronilor intercalari ai măduvei spinării, nu la nivelul periferiei. Cu toate acestea, severitatea miorelaxării induse de benzodiazepine nu este suficientă pentru a efectua intervenții chirurgicale. Benzodiazepinele nu determină modul de administrare a relaxanților, deși pot, într-o oarecare măsură, să-și potențeze acțiunea. În experimentele pe animale, doze mari de benzodiazepine au suprimat impulsurile în joncțiunea neuromusculară.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

Alte efecte

Benzodiazepinele măresc pragul primar convulsiv (importante când se utilizează anestezice locale) și sunt capabile să protejeze creierul de hipoxie într-o oarecare măsură.

Toleranță

Administrarea pe termen lung a benzodiazepinelor determină o scădere a eficacității lor. Mecanismul de dezvoltare a toleranței nu este pe deplin înțeles, dar se presupune că expunerea prelungită la benzodiazepine este cauza unei scăderi a legării la receptorul GABAA. Acest lucru explică necesitatea unor doze mai mari de benzodiazepine pentru pacienții anestezici care le-au luat mult timp.

Toleranța exprimată față de benzodiazepine este tipică pentru dependenții de droguri. Este de așteptat să apară la pacienții cu arsuri care suferă adesea anestezie. În general, toleranța la benzodiazepine este mai mică decât la barbiturice.

Farmacocinetica

În funcție de durata eliminării din organism, benzodiazepinele sunt împărțite în 3 grupe. Pentru medicamentele cu un T1 lung / 2 (> 24 ore) includ clordiazepoxid, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Durata medie de eliminare (T1 / 2 (3 din 5 până la 24 ore) sunt oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. Cele mai scurte T1 / 2 (<5 ore) au midazolam, triazolam și temazepam.

Benzodiazepinele pot fi administrate oral, rectal, IM sau IV.

Toate benzodiazepinele sunt compuși solubili în grăsimi. Când se administrează forma de tabletă, acestea sunt bine și complet absorbite, în principal în duoden. Biodisponibilitatea acestora este de 70-90%. Midazolam sub formă de injecție este bine absorbit din tractul digestiv când este ingerat, ceea ce este important în practica copiilor. Midazolam se absoarbe rapid și se administrează pe cale rectală și atinge o concentrație plasmatică maximă în decurs de 30 de minute. Biodisponibilitatea acestuia în această cale de administrare se apropie de 50%.

Cu excepția cazului lorazepam, midazolam și benzodiazepine absorbabilitate țesutului muscular și neuniformă și incompletă din cauza necesității de a utiliza un solvent asociat cu dezvoltarea reacțiilor locale la / m.

În practicarea anesteziologiei și terapiei intensive, este preferată administrarea intravenoasă a benzodiazepinului. Diazepamul și lorazepamul în apă sunt insolubile. Propilenglicolul este utilizat ca solvent, care este responsabil pentru reacțiile locale atunci când medicamentul este administrat. Inelul imidazol al midazolamului îi conferă stabilitate în soluție, metabolism rapid, cea mai mare solubilitate în grăsime și solubilitate în apă la pH scăzut. Midazolam este preparat special în tampon acid cu un pH de 3,5, deschiderea inelului imidazol depinde de pH: la pH <4 inelul este deschis și LS este solubil în apă, la pH> 4 (valori fiziologice), inelul este închis și medicamentul devine solubil în grăsimi. Solubilitatea în apă a midazolamului nu necesită utilizarea unui solvent organic, care cauzează dureri atunci când se injectează IV și previne absorbția la injecția im. În circulația sistemică, benzodiazepinele, cu excepția flumazenilului, sunt puternic asociate cu proteinele plasmatice (80-99%). Moleculele benzodiazepine sunt relativ mici și au o solubilitate crescută la grăsimi la pH fiziologic. Acest lucru explică volumul destul de mare de distribuție și efectul rapid al acestora asupra sistemului nervos central. Concentrațiile maxime de medicament (Stach) în circulația sistemică sunt atinse în 1-2 ore. Datorită solubilității mai mari în cazul lipidelor administrate intravenos, midazolamul și diazepamul au un debut mai rapid decât cele ale lorazepamului. Dar rata de stabilire a concentrației de echilibru a midazolamului în regiunea efectoare a creierului este semnificativ inferioară celei a tiopentalului sodic și propofolului. Debutul și durata unei doze unice de bolus de benzodiazepină depind de solubilitatea lor în grăsimi.

Similar cu debutul acțiunii, durata efectului este de asemenea legată de solubilitatea în grăsime și de concentrația medicamentului în plasmă. Legarea benzodiazepinei la proteinele plasmatice în paralel cu solubilitatea lor în grăsimi, adică solubilitatea crescută a grăsimilor crește legătura la proteine. Un grad ridicat de legare la proteine limitează eficacitatea hemodializei în cazul supradozajului de diazepam.

T1 / 2 pe termen lung în faza de eliminare a diazepamului se datorează volumului mare de distribuție și extracției lentă în ficat. O mai scurtă comparație cu lorazepam diazepam T1 / 2 beta datorită solubilității sale scăzute în grăsime și a unui volum mai mic de distribuție. În ciuda solubilității mari în grăsimi și a volumului mare de distribuție, midazolamul are cel mai scurt beta beta T1 / 2 de atunci este extras cu un ficat mai mult decât alte benzodiazepine.

Benzodiazepina T1 / 2 la copii (cu excepția sugarilor) este oarecum mai scurtă. La pacienții vârstnici și pacienții cu insuficiență hepatică (inclusiv congestia), T1 / 2 poate crește semnificativ. Creșterea semnificativă a T1 / 2 (de până la de 6 ori chiar și pentru midazolam) la concentrații mari de echilibru ale benzodiazepinei, creată cu perfuzie continuă pentru sedare. Volumul de distribuție este crescut la pacienții cu obezitate.

La începutul IR, concentrația de benzodiazepină în plasmă scade, iar după sfârșit se mărește. Astfel de modificări se referă la redistribuirea compoziției lichidului din aparat în țesut, la schimbarea fracțiunii fracțiunii medicamentului nelegată de proteine. Ca rezultat, benzodiazepina T1 / 2 după procedură, IR este extinsă.

Eliminarea benzodiazepinelor depinde în mare măsură de viteza biotransformării, care apare în ficat. Benzodiazepinele sunt metabolizate de doua cai majore: Oxidarea microzomală (N-dezalchilare, hidroxilare alifatic sau) sau legare (conjugare) pentru a forma un glucuronoconjugaților solubil în apă. Predominanța uneia dintre căi de biotransformare este clinic important deoarece procesele de oxidare pot varia din cauza unor factori externi (de exemplu, vârstă, boli de ficat, efectul altor medicamente), și conjugarea acestor factori este mai puțin dependentă.

Datorită prezenței unui inel imidazol, midazolamul se oxidează mai rapid decât alții și are un clearance mai mare al hepatic în comparație cu diazepamul. Vârsta scade, iar fumatul crește clearance-ul hepatic al diazepamului. Pentru midazolam, acești factori nu sunt semnificativi, dar clearance-ul acestuia crește odată cu abuzul de alcool. Oprirea funcției enzimelor oxidante (de exemplu, cimetidina) scade clearance-ul diazepamului, dar nu afectează conversia lorazepamului. Clearance-ul hepatic al midazolamului este de 5 ori mai mare decât cel al lorazepamului și de 10 ori mai mare decât diazepamul. Clearance-ul hepatic al midazolamului este inhibat de fentanil; metabolismul său este, de asemenea, asociat cu participarea izoenzimelor citocromului P450. Trebuie avut în vedere faptul că mulți factori influențează activitatea enzimelor, inclusiv. Hipoxia, mediatorii inflamației, astfel încât eliminarea midazolamului la pacienții din UTI devine puțin predictibilă. Există, de asemenea, date privind caracteristicile rasiale genetice ale metabolismului benzodiazepinei, în special o scădere a clearance-ului hepatic al diazepamului la asiatici.

Metaboliții benzodiazepinelor au o activitate farmacologică diferită și pot provoca un efect pe termen lung cu utilizare prelungită. Lorazepam formează cinci metaboliți, dintre care numai principalul se leagă de glucuronid, nu este activ metabolic și se excretă rapid în urină. Diazepamul are trei metaboliți activi: desmethyldiazepam, oxazepam și temazepam. Desmethyldiazepam este metabolizat semnificativ mai mult decât oxazepamul și temazepamul și este doar puțin inferior puterii diazepamului. T1 / 2 este de 80-100 de ore, deci determină durata totală a diazepamului. Când ingerarea până la 90% din diazepam este excretată prin rinichi sub formă de glucoronide, până la 10% - cu fecale și numai aproximativ 2% se excretă în urină neschimbată. Flunitrazepamul este oxidat la trei metaboliți activi, principalul fiind demetilflunitrazepamul. Principalul metabolit al midazolamului alfa-hidroximetil-imidazolam (alfa-hidroximidazolam) are o activitate de 20-30% a precursorului. Acesta este rapid conjugat și 60-80% se excretă în urină în 24 de ore. Alți doi metaboliți se găsesc în cantități mici. La pacienții cu funcție renală și hepatică normală, importanța metaboliților midazolamului este mică.

Deoarece modificarea concentrației de benzodiazepină în sânge nu corespunde cu cinetica primei ordini, metoda de perfuzie a administrării acestora trebuie ghidată de contextul T1 / 2. Din figură este clar că cumularea diazepamului este de așa natură încât după o infuzie scurtă de T1 / 2 crește înmulțit. Timpul încetării efectului poate fi estimat aproximativ prin perfuzia cu midazolam.

Recent, au fost studiate recent posibilitățile de utilizare clinică a doi agoniști ai receptorilor de benzodiazepină - RO 48-6791 și RO 48-8684, care au un volum mare de distribuție și clearance în comparație cu midazolam. Prin urmare, recuperarea după anestezie are loc mai repede (aproximativ 2 ori). Apariția acestor medicamente va aduce benzodiazepinele mai aproape de propofol prin rata de dezvoltare și încetarea acțiunii. În viitorul mai îndepărtat - crearea de benzodiazepine, metabolizate rapid de către esterații de sânge.

Specific antagonist al receptorului de benzodiazepină flumazenil este capabil să se dizolve în grăsimi și apă, care să permită să-l elibereze sub forma unei soluții apoase. Poate că o asociere relativ scăzută cu proteinele plasmatice promovează declanșarea rapidă a flumazenilului. Flumazenil are cel mai scurt T1 / 2 și clearance-ul cel mai mare. Această caracteristică explică resedatsii farmacocinetica posibilitate la o doză relativ mare de agonist administrat cu mare T1 / 2 T1 / 2 mai variabilă la copii de peste 1 an (20 până la 75 de minute), dar, în general, mai scurt decât cel al adulților.

Flumazenilul este aproape complet metabolizat în ficat. Detaliile metabolismului nu au fost suficient studiate. Se crede că metaboliții flumazenil (N-desmetilflumazenil, acid flumazenilovaya N-desmetiflumazenilovaya și acid) pentru a forma glucuronoconjugați corespunzătoare, care sunt excretați în urină. Există, de asemenea, date privind metabolizarea finală a flumazenilului în acidul carbonic neutru farmacologic. Clearance-ul total al flumazenilului se apropie de rata fluxului sanguin hepatic. Metabolismul și eliminarea acestuia sunt încetinite la pacienții cu insuficiență hepatică. Agoniștii și antagoniștii receptorilor de benzodiazepină nu afectează farmacocinetica reciprocă.

Dependența de benzodiazepine și de sindromul de întrerupere

Benzodiazepinele, chiar și în doze terapeutice, pot determina dependență, după cum reiese din apariția simptomelor fizice și psihologice după o reducere a dozei sau de retragere a medicamentelor. Simptomele de dependență se pot forma după 6 luni sau mai mult din benzodiazepinele slab prescrise de obicei. Severitatea dependenței și a simptomelor de sevraj este semnificativ inferioară celei altor medicamente psihotrope (de exemplu, opioide și barbiturice).

Simptomele de întrerupere se manifestă de obicei prin iritabilitate, insomnie, tremor, pierderea apetitului, transpirație, confuzie. Durata sindromului de retragere corespunde duratei T1 / 2 a medicamentului. De obicei, simptomele de sevraj apar în decurs de 1-2 zile pentru a se acționa pe termen scurt și pentru 2-5 zile (uneori până la câteva săptămâni) pentru medicamente care acționează pe termen lung. La pacienții cu epilepsie, întreruperea bruscă a benzodiazepinei poate duce la convulsii.

[56], [57], [58], [59]

Efecte farmacologice ale flumazenilului

Flumazenil are efecte farmacologice slabe asupra sistemului nervos central. Nu afectează EEG și metabolismul în creier. Procedura pentru eliminarea efectelor benzodiazepinei inversează ordinea debutului lor. Efectul hipnotic și sedativ al benzodiazepinei după administrarea intravenoasă este eliminat rapid (în decurs de 1-2 minute).

Flumazenilul nu provoacă deprimare respiratorie, nu afectează circulația sanguină, chiar și în doze mari și la pacienții cu boală cardiacă ischemică. Este extrem de important ca aceasta să nu provoace hiperdynamică (ca, de exemplu, naloxonă) și să nu crească nivelul de catecolamine. Impactul său asupra receptorilor de benzodiazepine în mod selectiv, astfel că nu elimină analgezia și depresia respiratorie cauzată de opioide, nu se schimba MAC de anestezice volatile nu influențează efectele barbiturice și etanol.

Contraindicații privind utilizarea benzodiazepinelor

Contraindicațiile privind utilizarea benzodiazepinelor sunt intoleranță individuală sau hipersensibilitate la componentele formei de dozare, în special la propilen glicol. În anesteziologie, cele mai multe contraindicații sunt relative. Acestea sunt miastenia gravis, insuficiența hepatică-renală severă, trimestrul I al sarcinii, alăptarea, glaucomul cu închidere în unghi.

Contraindica destinație benzadiazeninovyh antagonist al receptorului este flumazenil la hipersensibilitate. Deși nu există dovezi concludente de apariție a reacțiilor de întrerupere atunci când sunt administrați, flumazenil nu trebuie utilizat în situațiile în care benzodiazepinele sunt utilizate într-o stare care poate pune viața în pericol (de exemplu, epilepsie, hipertensiune intracraniană, leziuni cerebrale traumatice). Este necesară precauție în cazuri de supradoze mixată benzodiazepine „acopere“ efectele toxice ale altor agenți (de exemplu, antidepresive ciclice).

Factorul care limitează semnificativ utilizarea flumazenilului este costul său ridicat. Disponibilitatea unui medicament poate crește frecvența utilizării benzodiazepinelor, deși nu afectează siguranța acestora.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

Toleranța și efectele secundare

În general, benzodiazepinele sunt medicamente relativ sigure, de exemplu, comparativ cu barbituricele. Midazolamul este cel mai bine tolerat.

Spectrul și severitatea efectelor secundare ale benzodiazepinelor depind de scopul, durata de utilizare și modurile de administrare. Cu o recepție constantă, somnolența și oboseala sunt tipice. Când se utilizează benzodiazepine pentru sedare, inducție sau întreținere a anesteziei, acestea pot provoca depresie respiratorie, amnezie postoperatorie marcată și prelungită, sedare. Aceste efecte reziduale pot fi eliminate de flumazenil. Depresia respirației este eliminată prin sprijinul respirator și / sau administrarea flumazenilului. Depresia circulației necesită rareori măsuri specifice.

Efectele secundare semnificative ale diazepamului și lorazepamului sunt iritarea venelor și tromboflebita întârziată, care este asociată cu solubilitatea scăzută în apă a medicamentului și utilizarea solvenților. Din același motiv, benzodiazepinele insolubile în apă nu trebuie introduse în artera. Severitatea efectului iritant local al benzodiazepinelor este aranjată în următoarea ordine:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Pentru a reduce severitatea acestui efect secundar poate fi prin diluarea suficientă a medicamentului, introducerea medicamentului în vene mari sau o scădere a ratei de administrare a medicamentului. Introducerea diazepamului ca emulsie de grăsime în formulă reduce, de asemenea, efectul său iritant. Administrarea intraarterială accidentală (în special, flunitrazepam) poate duce la necroză.

Un avantaj important al utilizării benzodiazepinelor (în special midazolamul) este probabilitatea scăzută a reacțiilor alergice.

În cazuri rare, cu utilizarea benzodiazepinelor, sunt posibile reacții paradoxale (excitație, activitate excesivă, agresivitate, alertă convulsivă, halucinații, insomnie).

Benzodiazepinele nu au efecte embriotoxice, teratogene sau mutagene. Toate celelalte efecte toxice sunt asociate cu supradozajul.

Siguranța flumazenilului este mai mare decât cea a agoniștilor de medicamente. Este bine tolerat de toate grupurile de vârstă de pacienți, nu are un efect iritant local. La doze de 10 ori mai mari decât cele recomandate pentru utilizarea clinică, nu produce un efect agonist. Flumazenilul nu provoacă reacții toxice la animale, deși nu sa stabilit efectul asupra fătului uman.

Interacțiune

Benzodiazepinele interacționează cu diferite grupuri de medicamente, care sunt utilizate atât pentru operație, cât și pentru tratamentul bolilor asociate și asociate.

Combinații favorabile

Utilizarea în comun a benzodiazepinelor și a altor medicamente pentru anestezie este benefică în multe privințe, sinergia lor vă permite să reduceți cantitatea fiecărui medicament individual și, prin urmare, să reduceți efectele secundare. În plus, sunt posibile economii semnificative de medicamente scumpe fără deteriorarea calității anesteziei.

Adesea, utilizarea diazepamului pentru premedicație nu asigură efectul dorit. Prin urmare, este recomandabil să o combinați cu alte medicamente. Calitatea premedicării determină, în multe feluri, numărul de agenți de inducție injectați și, prin urmare, probabilitatea apariției efectelor secundare.

Benzodiazepinele reduc nevoia de opiacee, barbiturice, propofol. Acestea neutralizează efectele adverse ale ketaminei (psihomimetice), acidului gama-hidroxibutiric (GHB) și etomidatului (myoclonia). Toate acestea servesc drept bază pentru utilizarea combinațiilor raționale ale acestor medicamente pentru conducere. În stadiul de menținere a anesteziei, astfel de combinații asigură o mai mare stabilitate a anesteziei și, de asemenea, reduc timpul de trezire. Midazolam reduce anestezicele volatile ale MAK (în special halotanul cu 30%).

[60], [61]

Combinații care necesită o atenție deosebită

Efect sedativ-hipnotic al benzodiazepinelor este îmbunătățită prin utilizarea combinată a medicamentelor care cauzează depresia sistemului nervos central (alte hipnotice, sedative, anticonvulsivante medicamente, antipsihotice, antidepresive). Analgezicele analgezice și alcoolul, în plus, cresc depresia respiratorie și circulația sângelui (scăderea mai pronunțată a OPSS și a tensiunii arteriale).

Eliminarea majorității benzodiazepinelor și metaboliții activi ai acestora se extind unii inhibitori ai enzimelor hepatice (eritromicină, cimetidină, omeprazol, verapamil, diltiazem, itraconazol, ketoconazol, fluconazol). Astfel, cimetidina nu modifică metabolismul midazolam și alte preparate din grupele de mai sus (de exemplu, ranitidina, nitrendipină) o ciclosporină sau nu inhibă activitatea izoenzimelor citocromului P450. Valproatul sodic înlocuiește midazolamul din legătura cu proteinele plasmatice și, astfel, poate spori efectele sale. Anestepticele, psihostimulantele și rifampicina pot reduce activitatea diazepamului, accelerând metabolizarea acestuia. Scopolamina crește sedarea și provoacă halucinații atunci când este combinată cu lorazepam.

[62], [63], [64], [65]

Combinări nedorite

Diazepamul nu trebuie amestecat într-o seringă cu alte medicamente (formează un precipitat). Din același motiv, midazolamul este incompatibil cu soluțiile alcaline.

Măsuri de precauție

În ciuda marjei largi de siguranță a benzodiazepinelor, trebuie luate anumite precauții în legătură cu următorii factori:

• vârstă. Sensibilitatea pacienților vârstnici la benzodiazepine, precum și la majoritatea altor medicamente, este mai mare decât cea a pacienților tineri. Aceasta se explică prin sensibilitatea crescută a receptorilor SNC, modificările legate de vârstă în farmacocinetica benzodiazepinelor (modificarea legării la proteine, scăderea fluxului sanguin hepatic, metabolismul și excreția). Dozele de benzodiazepine pentru premedicare și anestezie trebuie, prin urmare, reduse semnificativ. Schimbările de vârstă au un efect mai redus asupra glucuronizării decât pe calea oxidantă a metabolizării benzodiazepinelor. De aceea, la vârstnici, este preferabil să se utilizeze midazolam și lorazepam expuși în ficat la glucuronizare, mai degrabă decât diazepam, metabolizată prin oxidare. La numirea premedicației, este important să se considere că midazolamul la vârstnici poate provoca rapid depresie respiratorie;
• durata intervenției. Variind durata de acțiune a benzodiazepinelor implică abordări diferențiate la alegerea lor la intervenții scurte (opta pentru midazolam, în special atunci când procedurile de diagnosticare), și cu siguranță operații lungi (orice benzodiazepine), inclusiv: cu ventilația artificială extinsă propusă (IVL);
• boli concomitente ale sistemului respirator. Depresia respiratorie la prescrierea benzodiazepinelor la pacienții cu BPOC este mai pronunțată în grade și durată, mai ales atunci când este combinată cu opioide. Se acordă atenție numirii benzodiazepinelor ca parte a premedicației la pacienții cu sindrom de apnee în timpul nopții;
• concomitent cu boala hepatică. Datorită faptului că benzodiazepinele practic total biotransformat in ficat, exprimat sisteme de enzime disfunctia microzomale și reducerea fluxului sanguin hepatic (de exemplu, ciroză) retardati metabolismul de droguri (oxidare, dar nu și glucuronoconjugare). În plus, proporția fracțiunii libere de benzodiazepine din plasmă crește volumul de distribuție a medicamentului. Diazepamul T1 / 2 poate crește de 5 ori. Efectul sedativ al benzodiazepinelor este crescut și prelungit. De asemenea, trebuie remarcat faptul că în cazul în care o singură administrare în bolus de benzodiazepine nu este însoțită de modificări semnificative ale farmacocineticii, în cazul administrări repetate sau farmacocinetice în perfuzie continuă aceste modificări se pot manifesta clinic. La pacienții care abuzează de alcool și droguri, este posibil să se dezvolte toleranța la benzodiazepine și apariția reacțiilor paradoxale de excitație. Dimpotrivă, la persoanele care sunt intoxicate, efectul medicamentului este cel mai probabil să crească;
• bolile de rinichi însoțite de hiperproteinurie măresc fracțiunea liberă de benzodiazepine și, astfel, pot spori efectul acestora. Aceasta este baza pentru titrarea dozei de medicament la efectul dorit. În cazul insuficienței renale, utilizarea prelungită a benzodiazepinelor duce în general la cumularea medicamentului și a metaboliților activi. Prin urmare, cu o creștere a duratei sedării, doza totală administrată trebuie redusă și trebuie modificată schema de administrare. La T1 / 2, volumul de distribuție și clearance-ul renal al midazolamului, insuficiența renală nu este afectată;
• anestezia la naștere, influența asupra fătului. Midazolam și flunitrazepam penetrează placenta și în cantități mici se găsesc în laptele matern. De aceea, utilizarea lor în primul trimestru de sarcină și utilizarea în doze mari în timpul travaliului și în timpul alăptării nu este recomandată;
• patologie intracraniană. Depresia respiratorie sub acțiunea benzodiazepinelor cu dezvoltarea Hipercapnie duce la extinderea vaselor de sânge cerebrale și creșterea în ICP, care nu este adecvat pentru a permite pacientilor cu leziuni de masă intracraniene ale pacienților;
• anestezie pe bază de ambulatoriu.

Atunci când se utilizează benzodiazepine pentru anestezie într-o clinică, criteriile de evacuare în siguranță trebuie evaluate cu grijă și pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehiculul.

[66], [67], [68],