Antidepresive

Antidepresivele sunt un grup de medicamente psihotrope care includ medicamente sintetice cu diferite structuri chimice și medicamente de origine naturală (de exemplu, derivați de sunătoare).

De-a lungul a aproape o jumătate de secol de utilizare clinică a antidepresivelor, au fost utilizate diverse abordări metodologice pentru a le sistematiza.

[ 1 ], [ 2 ]

Clasificare farmacodinamică

Se bazează pe ideile despre efectele care reflectă rezultatul impactului antidepresivelor asupra diferitelor sisteme neurotransmițătoare. Conform mecanismului principal de acțiune, medicamentele sunt împărțite în următoarele grupe:

1. Inhibitori presinaptici ai captării neurotransmițătorilor.
2. Blocante ale căilor metabolice pentru distrugerea neuroaminelor.
3. Activatori ai recaptării serotoninei.
4. Antidepresive cu mecanism de acțiune receptor.

Această diviziune este destul de arbitrară, deoarece reflectă doar acțiunea farmacologică primară a antidepresivului. Pentru munca practică, este importantă o evaluare totală a profilului farmacologic al medicamentului, incluzând atât punctul principal de aplicare al acestuia, cât și natura efectului său asupra altor receptori.

Mai jos este o descriere a grupelor de antidepresive nu doar înregistrate în Federația Rusă, ci și a celor utilizate în clinicile străine. Descrierea acestora din urmă este făcută pentru a informa medicii practicanți despre avantajele și dezavantajele unui anumit medicament din arsenalul modern de antidepresive.

Clasificarea mixtă a antidepresivelor

Clasificarea a fost creată la mijlocul secolului trecut și a prevăzut împărțirea medicamentelor în două grupe principale: inhibitori MAO ireversibili și TA. A avut o anumită semnificație clinică, deoarece în acea etapă a dezvoltării psihiatriei s-a demonstrat că depresiile endogene severe sunt mai bine tratate cu diuretice tiazidice, iar în depresiile nevrotice, administrarea inhibitorilor MAO este mai eficientă. Astfel, a folosit simultan două principii de împărțire a medicamentelor, și anume, după structura lor chimică și natura efectului terapeutic. În prezent, are o semnificație istorică mai mare, deși inițial a definit principiile principale pentru diferențierea ulterioară a antidepresivelor.

Clasificarea antidepresivelor după structura chimică

Din punct de vedere clinic, oferă puține informații, deoarece nu oferă nicio idee despre eficacitatea sau efectele secundare ale terapiei antidepresive. Cu toate acestea, este de mare importanță pentru sinteza de noi agenți, ținând cont de caracteristicile lor stereochimice. Un exemplu este izolarea escitalopramului, care este inclus în molecula de citalopram împreună cu enantiomerul R. După eliminarea R-citalopramului, s-a obținut un efect mai puternic al noului antidepresiv asupra recaptării serotoninei, ceea ce a dus la o eficacitate clinică mai mare și o tolerabilitate mai bună în comparație cu predecesorul său. Crearea acestui medicament le-a permis cercetătorilor să vorbească despre „modulare alosterică”, sporind efectul antidepresiv, cu alocarea unei clase speciale de antidepresive - inhibitorii alosterici ai recaptării serotoninei.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Inhibitori ai absorbției neurotransmițătorilor presinaptici

În prezent, aceste antidepresive sunt cele mai utilizate în practică. Prima ipoteză care explică mecanismul activității antidepresive a imipraminei, ca fondator al acestui grup, a evidențiat efectul său asupra sistemelor adrenergice. Aceasta a fost dezvoltată în continuare în lucrările lui J. Glowinski și J. Axelrod (1964), care au arătat că imipramina inhibă recaptarea norepinefrinei în terminațiile fibrelor nervoase presinaptice, ceea ce duce la o creștere a cantității de mediator în fanta sinaptică. Ulterior, s-a descoperit că imipramina inhibă nu numai recaptarea norepinefrinei, ci și a serotoninei.

În aceiași ani, au fost făcute primele încercări de a detecta o legătură între efectele clinice și profilul farmacologic al primelor antidepresive. S-a sugerat că blocarea recaptării serotoninei, însoțită de acumularea acesteia, duce la o îmbunătățire a stării de spirit, iar blocarea recaptării norepinefrinei se corelează cu o creștere a activității. Cu toate acestea, pe baza ipotezelor inițiale, a fost dificil de explicat faptul că efectul farmacologic (creșterea nivelului de neurotransmițători) al antidepresivelor apare aproape imediat, iar efectul terapeutic se manifestă abia după 2-3 săptămâni. Ulterior, s-a stabilit că efectul terapeutic al antidepresivelor este asociat nu atât cu fenomenul de inhibare a recaptării neurotransmițătorilor, cât cu o modificare a sensibilității receptorilor sinaptici la aceștia. Aceasta a marcat începutul dezvoltării ipotezelor adaptive privind efectul terapeutic al antidepresivelor. Studiile au arătat că utilizarea cronică a majorității antidepresivelor provoacă o serie de modificări ale membranelor postsinaptice, cum ar fi scăderea densității receptorilor serotoninici 5-HT2 și a2-adrenergici, creșterea numărului de receptori GABA-ergici etc. Unul dintre noile concepte sugerează că depresia este rezultatul perturbării rețelelor neuronale, iar rolul antidepresivelor este de a îmbunătăți procesele informaționale din rețelele deteriorate. Baza deteriorării acestor rețele este o încălcare a proceselor de neuroplasticitate. Astfel, s-a dovedit că utilizarea pe termen lung a antidepresivelor crește dezvoltarea de noi neuroni în hipocamp și în alte părți ale sistemului limbic al creierului. Aceste observații sunt deosebit de importante pentru înțelegerea cauzei acțiunii specifice a antidepresivelor atunci când sunt prescrise indiferent de tipul de medicament: răspunsul celular este întârziat în timp, ceea ce explică motivul răspunsului întârziat la terapia antidepresivă.

După descoperirea imipraminei, sinteza de noi medicamente a urmat calea creării de medicamente cu o structură chimică similară, care sunt încă denumite în mod tradițional antidepresive triciclice.

Există diferențe terminologice în literatura de specialitate în limba engleză și cea rusă. Astfel, în literatura rusă, termenul „antidepresive triciclice” (TA) se referă la antidepresive cu structură triciclică, în timp ce în literatura de specialitate în limba engleză, grupul TA include medicamente cu structuri atât triciclice, cât și tetraciclice. Această abordare este artificială într-o oarecare măsură, deoarece medicamentele cu structuri tri- și tetraciclice diferă nu numai prin structura chimică, ci și prin mecanismul lor de acțiune. De exemplu, antidepresivul tetraciclic mianserina are un mecanism unic de acțiune, conform căruia crește eliberarea de norepinefrină prin blocarea receptorilor a2-adrenergici presinaptici.

Ulterior, odată cu acumularea de experiență în utilizarea clinică, dezvoltarea medicamentelor a avut loc ținând cont de selectivitatea acestora, adică de capacitatea de a influența selectiv anumiți receptori. Inhibitori neselectivi ai recaptării neurotransmițătorilor.

Antidepresivele triciclice clasice, în funcție de numărul de grupări metil de pe partea de azot - catena laterală, se împart în amine secundare și terțiare. Aminele terțiare includ amitriptilina, imipramina și clomipramina; aminele secundare includ nortriptilina și desipramina. Aminele terțiare sunt considerate a avea o afinitate mai mare pentru receptorii serotoninei, în timp ce aminele secundare au o afinitate mai mare pentru receptorii noradrenergici. Clomipramina are cel mai mare efect asupra recaptării serotoninei din grupul antidepresivelor triciclice clasice. Toate medicamentele înrudite cu aminele terțiare au aproximativ același efect asupra recaptării norepinefrinei. Unii autori consideră oportună izolarea antidepresivelor triciclice cu acțiune predominant serotoninergică (S-TA) și noradrenergică (N-TA). Conform lui Mosolova (1995), semnificația clinică a unei astfel de diviziuni este discutabilă, iar acest lucru se datorează nu numai faptului că sistemele noradrenergic și serotoninergic sunt strâns legate între ele, ci și faptului că majoritatea TA nu sunt selectivi și blochează absorbția presinaptică a norepinefrinei și serotoninei aproape în mod egal. Acest lucru este confirmat de faptul că aminele terțiare sunt metabolizate în organism în amine secundare. Metaboliții activi ai acestor medicamente - desipramină, nortriptilină și desmetilclomipramină, care afectează transmiterea norepinefrinei - participă la efectul antidepresiv integral al medicamentului. Astfel, majoritatea TA tradiționale sunt medicamente care afectează atât recaptarea serotoninei, cât și a norepinefrinei. Toți reprezentanții acestui grup de antidepresive au un efect foarte nesemnificativ asupra recaptării dopaminei. În același timp, sunt compuși cu un profil neurochimic larg și sunt capabili să provoace numeroase efecte farmacodinamice secundare. Acestea pot afecta nu numai absorbția monoaminelor, ci și receptorii colinergici muscarinici centrali și periferici, receptorii a2-adrenergici și receptorii histaminici, ceea ce este asociat cu majoritatea efectelor secundare ale terapiei.

Efectele secundare ale antidepresivelor triciclice clasice sunt variate.

Xerostomie, midriază, creșterea presiunii intraoculare, tulburări de acomodare, tahicardie, constipație (până la ileus paralitic) și retenție urinară sunt asociate cu acțiunea anticolinergică periferică a TA.

În acest sens, medicamentele sunt contraindicate în glaucom, hiperplazie prostatică. Efectele anticolinergice periferice sunt dependente de doză și dispar după reducerea dozei de medicament.

Efectul anticolinergic central al acestor antidepresive este asociat cu posibila dezvoltare a delirului și a convulsiilor în timpul administrării lor. Aceste reacții adverse au, de asemenea, un efect dependent de doză. În special, riscul de a dezvolta delir crește odată cu concentrațiile de amitriptilină din sânge care depășesc 300 ng/ml și apare semnificativ mai des când concentrația atinge 450 ng/ml în timpul administrării de amitriptilină. Efectele anticolinergice pot contribui, de asemenea, la dezvoltarea tahicardiei.

Efectul sedativ este asociat cu blocarea receptorilor histaminici H1 de către aceste antidepresive. Poate fi utilizat pentru a trata tulburările de somn asociate cu depresia, dar somnolența diurnă complică adesea terapia și determină pacienții să aibă o atitudine negativă față de administrarea medicamentelor. Medicamentele cu efect sedativ sunt potrivite pentru a fi prescrise pacienților cu anxietate severă în stadiile incipiente ale terapiei, dar în stadiile ulterioare, sedarea excesivă face dificilă evaluarea adecvată a stării pacientului.

TA clasice au o cardiotoxicitate pronunțată, care se manifestă prin tulburări de conducere în nodul atrioventricular și ventriculele inimii (efect asemănător chininei), aritmii și scăderea contractilității miocardice.

Cu utilizarea pe termen lung a TA clasice, este posibilă o creștere a poftei de mâncare și, ulterior, o creștere a greutății corporale, ceea ce sporește riscul deja ridicat de a dezvolta sindrom metabolic în depresie.

Un motiv serios pentru care ar trebui să fim foarte atenți la prescrierea TA clasice este frecvența sinuciderilor asociate cu supradoze de droguri. Literatura de specialitate a observat o legătură directă între utilizarea acestor medicamente și rezultatul fatal al tentativelor de suicid.

Efectele secundare ale terapiei impun prudență la prescrierea TA clasice. Conform standardelor moderne de terapie a depresiei, elaborate de experții OMS, aceste medicamente nu sunt medicamente de primă linie, iar utilizarea lor este recomandată doar în spitale, din două motive. În primul rând, din cauza numărului mare de efecte secundare variate. În al doilea rând, la prescrierea TA clasice, este necesară titrarea dozei. Înainte de prescrierea acestor medicamente, pacienții trebuie să fie supuși unui examen pentru a exclude tulburările somatice semnificative clinic. Având în vedere efectul cardiotoxic pronunțat, este necesară o ECG înainte de prescrierea medicamentelor din acest grup. Pacienții cu un interval QT mai mare de 450 ms reprezintă un grup de risc pentru dezvoltarea complicațiilor din sistemul cardiovascular, prin urmare, utilizarea acestor medicamente este nedorită; prezența glaucomului sau a adenomului de prostată este, de asemenea, o contraindicație pentru prescrierea TA clasice.

ISRS-urile sunt un grup de medicamente eterogene ca structură chimică (compuși mono-, di- și multiciclici), dar au un mecanism de acțiune comun. Activitatea antidepresivă a ISRS-urilor a fost demonstrată într-un număr mare de studii controlate. ISRS-urile și-au găsit o largă aplicare nu numai în tratamentul depresiei, ci și în tratamentul tulburărilor din spectrul depresiv (tulburări obsesiv-compulsive, anxioase și fobice, fobie socială etc.). În practica clinică globală modernă, ISRS-urile sunt medicamente de primă linie în tratamentul depresiei. Acest grup include 6 antidepresive: fluoxetină, fluvoxamină, sertralină, paroxetină, citalopram, escitalopram.

Fluoxetina are cel mai puternic efect inhibitor asupra receptorilor 5-HT2c dintre toți ISRS-ii. Inhibarea acestor receptori afectează activitatea sistemelor norepinefrinei și dopaminei. Acest efect determină proprietățile activatoare ale medicamentului, care sunt exprimate într-o măsură mai mare decât în cazul altor ISRS-ii. Din punct de vedere clinic, acest efect poate fi caracterizat ca fiind incert. Pe de o parte, efectul medicamentului asupra receptorilor 5-HT2c poate provoca insomnie, anxietate crescută și dezvoltarea agitației. Pe de altă parte, acest efect farmacologic este de dorit la pacienții cu hipersomnie, inhibiție și depresii apatonergice.

Sertralina, spre deosebire de alte antidepresive din acest grup, are capacitatea de a bloca recaptările dopaminei, dar mai slab decât inhibarea recaptărilor serotoninei. Efectul asupra recaptărilor dopaminei apare la utilizarea medicamentului în doze mari. Rezultatul afinității pentru receptorii dopaminei este capacitatea sa de a provoca simptome extrapiramidale. Sertralina este eficientă în tratamentul depresiei melancolice, prelungite și psihotice.

Fluvoxamina are un efect clinic unic, care poate fi explicat prin proprietățile sale farmacodinamice secundare, și anume efectul asupra receptorilor D1, care sunt asociați cu stimularea activității cognitive. Astfel, fluvoxamina poate fi considerată un medicament de elecție în tratamentul depresiei la pacienții vârstnici, însoțită de afectare cognitivă severă. În plus, prezența unui efect pozitiv asupra proceselor cognitive și a memoriei face recomandabilă utilizarea sa la pacienții angajați în muncă mentală.

Paroxetina este cel mai puternic inhibitor al recaptării serotoninei și inhibă recaptarea norepinefrinei mai puternic decât alți ISRS. Acest efect nu este la fel de pronunțat în cazul paroxetinei ca în cazul TA (amitriptilină). Medicamentul, comparativ cu alte ISRS, are și cea mai mare afinitate pentru receptorii muscarinici. Prin urmare, atunci când se utilizează paroxetină, se înregistrează mai des constipație, retenție urinară și tendință de creștere în greutate. În plus, are un efect sedativ mai puternic decât altele, putând fi utilizat în tratamentul pacienților cu anxietate severă.

Citalopramul are cea mai mare afinitate pentru receptorii histaminei H1 în comparație cu alte ISRS. Afinitatea medicamentului pentru receptorii H1, de exemplu, este de peste 100 de ori mai mare decât cea a fluvoxaminei. Acest lucru este legat de capacitatea citalopramului de a crește pofta de carbohidrați și, prin urmare, de a contribui la dezvoltarea obezității.

Escitalopramul este enantiomerul S activ al citalopramului. Escitalopramul are un mecanism de acțiune ușor diferit față de alte antidepresive serotoninergice: interacționează nu numai cu situsul principal de legare al proteinei transportoare de serotonină, ci și cu situsul secundar (alosteric), ceea ce duce la o blocare mai rapidă, mai puternică și mai persistentă a recaptării serotoninei datorită efectului modulator al legării alosterice. În același timp, escitalopramul se caracterizează printr-o afinitate mai mică pentru receptorii histaminei H1 în comparație cu citalopramul.

Efectele secundare ale ISRS sunt asociate cu efectul asupra transmiterii serotoninei. Receptorii serotoninei sunt prezenți pe scară largă în sistemul nervos central și periferic, precum și în organe și țesuturi (mușchii netezi ai bronhiilor, tractul gastrointestinal, pereții vasculari etc.). Cele mai frecvente efecte secundare sunt tulburările gastrointestinale: greață, mai rar vărsături, diaree (datorită stimulării excesive a receptorilor 5-HT3 de serotonină subtip 3). Aceste tulburări apar foarte des (în 25-40% din cazuri) în stadiile incipiente ale terapiei și sunt tranzitorii. Pentru a reduce probabilitatea apariției lor, se recomandă începerea terapiei cu doze zilnice mici de medicamente, urmate de o creștere până în a 4-a-5-a zi de tratament.

Excitarea receptorilor de serotonină poate fi însoțită de tremor, hiperreflexie, tulburări de coordonare a mișcărilor, dizartrie, cefalee. Aproximativ 30% dintre pacienții care iau ISRS (în special paroxetină, sertralină) prezintă disfuncție sexuală, exprimată prin slăbirea erecției, ejaculare întârziată, anorgasmie parțială sau completă, ceea ce duce adesea la refuzul continuării terapiei. Aceste reacții adverse sunt, de asemenea, dependente de doză și, atunci când apar, se recomandă o reducere a dozei de medicament.

Cea mai periculoasă complicație a terapiei cu aceste antidepresive este „sindromul serotoninergic”. Conform lui S.N. Mosolov și colab. (1995), manifestările inițiale ale sindromului serotoninergic afectează în principal sistemele gastrointestinal și nervos ale organismului. Inițial, există mormăieli, colici abdominale, flatulență, scaune moi, greață, mai rar vărsături și alte fenomene dispeptice. Simptomele neurologice includ simptome extrapiramidale (tremor, dizartrie, neliniște, hipertonie musculară), hiperreflexie și spasme mioclonice, care încep de obicei la nivelul picioarelor și se răspândesc în tot corpul. Pot apărea tulburări de mișcare sub formă de ataxie (detectate prin teste). Deși antidepresivele serotoninergice nu au practic niciun efect asupra sistemului cardiovascular și sunt chiar capabile să încetinească ritmul cardiac, odată cu dezvoltarea sindromului serotoninergic, se observă adesea tahicardie și creșterea tensiunii arteriale.

Odată cu agravarea stării generale, mulți pacienți dezvoltă o stare asemănătoare maniei (nu trebuie confundată cu posibila inversiune a afectului) cu fugă de idei, vorbire neclară accelerată, tulburări de somn, hiperactivitate și, uneori, cu confuzie și simptome de dezorientare. Stadiul final al sindromului serotoninergic amintește foarte mult de tabloul SNM: temperatura corpului crește brusc, apar transpirații abundente, o față asemănătoare unei măști și o consistență grasă. Decesul survine din cauza tulburărilor cardiovasculare acute. O astfel de evoluție malignă este extrem de rară (au fost descrise cazuri izolate cu o combinație de ISRS cu inhibitori de MAO), dar tulburările gastrointestinale și neurologice caracteristice sunt destul de frecvente cu terapia combinată cu medicamente serotoninergice și, în combinație cu inhibitori de MAO, conform unor date, la aproape jumătate dintre pacienți.

Dacă apare sindromul serotoninergic, administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat și pacientului trebuie să i se prescrie medicamente antiserotoninice: beta-blocante (propranolol), benzodiazepine etc.

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei sunt numiți și medicamente cu acțiune dublă. Aceștia sunt agenți al căror mecanism de acțiune, la fel ca TA clasici, este asociat cu capacitatea de a inhiba recaptarea a doi neurotransmițători, dar în ceea ce privește profilul de tolerabilitate, sunt mai apropiați de ISRS. În cursul studiilor clinice, s-au dovedit a fi antidepresive cu activitate timoanaleptică pronunțată.

Venlafaxina nu are afinitate pentru receptorii M-colinergici, α-adrenergici sau H1. Are o gamă terapeutică largă. Blocarea recaptării serotoninei și norepinefrinei este dependentă de doză. În cazul utilizării dozelor mari de medicament, există riscul creșterii tensiunii arteriale. Sindromul de sevraj apare adesea la întreruperea tratamentului cu venlafaxină.

Duloxetina, la fel ca venlafaxina, nu are o afinitate semnificativă pentru receptorii M-colinergici, α-adrenergici sau β-adrenergici. În ceea ce privește efectul său asupra transmiterii norepinefrinei, aceasta depășește semnificativ alte medicamente din acest grup. Efectul puternic asupra metabolismului norepinefrinei determină profilul de tolerabilitate mai puțin favorabil al venlafaxinei în comparație cu ISRS, din cauza riscului de a dezvolta atacuri de tahicardie și creștere a tensiunii arteriale.

Milnacipranul are un efect mai puternic asupra transmiterii norepinefrinei decât asupra serotoninei. În doze minime (50 mg/zi), milnacipranul acționează ca un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei, dar odată cu creșterea dozelor, se adaugă un efect serotoninergic. Ca și alți inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și norepinefrinei, milnacipranul nu are afinitate pentru receptorii M-colinergici, α-adreno- sau H1- etc. În ceea ce privește profilul efectelor secundare, milnacipranul este similar cu ISRS-urile, dar se înregistrează mai des amețeli, transpirație crescută și retenție urinară.

Blocante ale căilor metabolice ale neuroaminelor (inhibitori ai monoaminooxidazei)

MAO este o enzimă specifică ce catalizează deaminarea oxidativă a monoaminelor, joacă un rol cheie în metabolismul și inactivarea serotoninei, norepinefrinei și, parțial, a dopaminei. Mecanismul de acțiune al inhibitorilor MAO constă în blocarea acestei enzime, ceea ce duce la o încetinire a degradării metabolice a neurotransmițătorilor monoaminici cu o creștere a conținutului lor intracelular și a eliberării presinaptice. Efectul de inhibare este deja evident după o singură utilizare a medicamentelor. Inhibitorii MAO provoacă, de asemenea, deaminarea beta-feniletilaminei, dopaminei și tiraminei, care intră în organism odată cu alimentele. Întreruperea deaminării tiraminei de către inhibitorii MAO ireversibili neselectivi duce la așa-numitul sindrom al brânzei (sau tiraminei), care se manifestă prin dezvoltarea unei crize hipertensive la consumul de alimente bogate în tiramină (brânză, smântână, carne afumată, leguminoase, bere, cafea, vinuri roșii, drojdie, ciocolată, ficat de vită și de pui etc.). Atunci când se utilizează inhibitori MAO ireversibili neselectivi, aceste produse trebuie excluse din dietă.

Inhibitorii MAO sunt împărțiți în două grupe:

• inhibitori MAO ireversibili neselectivi (nialamidă);
• inhibitori MAO selectivi reversibili (pirlindol, moclobemidă, befol, tetrindol).

Experiența clinică, care a confirmat severitatea și pericolul potențial al efectelor secundare ale inhibitorilor MAO ireversibili (hepatotoxicitate, potențarea efectelor presoare ale tiraminei), asociate cu creșterea pe termen lung a activității enzimatice sau cu inhibarea ireversibilă a acesteia, a impus abandonarea utilizării pe scară largă a medicamentelor din această serie. În prezent, acestea sunt considerate doar medicamente de linia a doua.

Inhibitorii MAO selectivi reversibili au o activitate antidepresivă ridicată, o tolerabilitate bună și o toxicitate mai mică. Sunt considerați la fel de eficienți ca TA și ISRS, dar oarecum mai puțin eficienți decât inhibitorii MAO ireversibili. Printre efectele secundare ale acestor medicamente, este necesar să se menționeze uscăciunea gurii ușoară, tahicardia, fenomenele dispeptice; în cazuri rare, pot apărea amețeli, dureri de cap, anxietate, neliniște și reacții alergice cutanate. Există un risc ridicat de a dezvolta sindrom serotoninergic atunci când se combină inhibitorii MAO cu alte antidepresive care cresc nivelul de serotonină - ISRS, TA, antidepresive serotoninergice specifice. Pentru a preveni dezvoltarea unor reacții adverse severe, este necesar să se respecte un interval la prescrierea medicamentelor serotoninergice, care depinde de timpul de înjumătățire al medicamentelor utilizate, dar nu mai puțin de 2 săptămâni înainte și după prescrierea inhibitorilor MAO ireversibili. Când se utilizează inhibitori MAO după fluoxetină, intervalul fără medicament este crescut la 4 săptămâni. Când se prescriu medicamente serotoninergice după inhibitorul MAO reversibil moclobemidă, acesta poate fi redus la 3 zile. Restricțiile alimentare privind produsele care conțin tiramină atunci când se utilizează inhibitori MAO reversibili nu sunt atât de stricte, ci depind de doza medicamentului. Astfel, atunci când se utilizează moclobemidă în doze mai mari de 900 mg/zi, riscul de interacțiuni cu tiramina devine semnificativ clinic.

Pirlindol (Pirazidol) este un antidepresiv autohton dezvoltat în urmă cu mai bine de 30 de ani în comun de farmacologi și psihiatri de la Institutul de Cercetare a Psihiatriei din cadrul Ministerului Sănătății al Federației Ruse. Timp de aproape 20 de ani, medicamentul a fost utilizat cu succes pentru tratarea depresiei, până când producția sa a fost întreruptă din cauza situației economice. După o pauză de zece ani, producția a fost reluată în 2002.

Acest medicament este unul dintre primii reprezentanți ai inhibitorilor MAO selectivi reversibili. Conform structurii sale chimice, aparține grupului de antidepresive tetraciclice. Pirlindolul prezintă un mecanism de acțiune original, având capacitatea de a inhiba simultan activitatea MAO și de a bloca căile de distrugere metabolică a monoaminelor, dezaminând selectiv serotonina și adrenalina. Acționând în acest fel asupra mecanismelor neurochimice cunoscute în prezent ale depresiei, medicamentul își realizează proprietățile antidepresive.

Pirlindolul se absoarbe rapid, absorbția fiind încetinită de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea este de 20-30%. Peste 95% din medicament se leagă de proteinele plasmatice. Principala cale metabolică este renală. Farmacocinetica pirlindolului nu prezintă o dependență liniară de doză. Timpul de înjumătățire plasmatică variază între 1,7 și 3,0 ore.

Rezultatele cercetărilor științifice din primele două decenii de la crearea pirlindolului au demonstrat unicitatea semnificativă a medicamentului. Aceste studii au demonstrat eficacitatea incontestabilă a pirlindolului în raport cu simptomele depresive, un debut destul de rapid al efectului terapeutic și o siguranță ridicată în aplicare. Pirlindolul nu a depășit antidepresivele de primă generație în ceea ce privește puterea efectului timoanaleptic și le-a fost chiar inferior în acest sens, dar a prezentat anumite avantaje datorită faptului că nu a provocat o exacerbare a simptomelor psihotice, agitație și inversiune afectivă. Efectul activator al pirlindolului a fost caracterizat printr-un efect ușor asupra simptomelor de inhibiție și adinamie, nu a dus la creșterea anxietății, agitației și tensiunii. A fost recunoscută în unanimitate o gamă largă de efecte terapeutice ale medicamentului asupra manifestărilor depresiei, în legătură cu care pirlindolul a fost numit un medicament cu acțiune universală, echilibrată. Cea mai interesantă caracteristică a acțiunii antidepresive a pirlindolului a fost combinarea unui efect activator și simultan anti-anxietate în absența hipersedării, somnolenței și inhibiției crescute, despre care se știe că sunt caracteristice diureticelor tiazidice. Absența remarcabilă a unei disocieri accentuate între acțiunea activatoare și cea anxiolitică a pirlindolului a determinat un efect terapeutic armonios asupra simptomelor depresiei. Încă de la începutul studiului clinic al medicamentului, s-a observat efectul său dependent de doză. Utilizarea medicamentului în doze mici și medii (75-125 mg/zi) a evidențiat mai clar efectul său activator, iar odată cu creșterea dozei (până la 200 mg/zi și mai mult) componenta anti-anxietate a acțiunii a fost mai evidentă.

Revenirea pirlindolului în practica clinică a confirmat cererea sa și capacitatea de a concura cu noile antidepresive datorită absenței virtuale a efectelor secundare anticolinergice, eficienței și disponibilității relativ ridicate. Din punctul de vedere al unui clinician confruntat cu alegerea unui antidepresiv într-o situație clinică specifică, este important ca pirlindolul să aibă propria nișă terapeutică, ale cărei limite s-au extins semnificativ datorită faptului că depresiile ușoare și moderate cu un tablou atipic și prevalența tulburărilor anxio-hipocondriace în structura lor au devenit mai frecvente. Atât psihiatrii, cât și interniștii sunt implicați în tratamentul acestor tulburări răspândite. Prescrierea pirlindolului este pe deplin justificată și aduce cel mai mare efect în cazul sindroamelor depresive vagi, insuficient de clar definite sau polimorfe, precum și în condiții instabile cu fluctuații în profunzime și variabilitate a componentelor structurale ale depresiei.

În studiile efectuate până în prezent, activitatea psihofarmacologică a pirlindolului a fost evaluată din punctul de vedere al conceptului de eficacitate pozitivă și negativă, așa cum este înțeleasă de A. B. Smulevich (2003). S-a demonstrat că, în tratamentul depresiilor non-psihotice, pirlindolul prezintă o eficacitate fiabilă în depresiile cu predominanță de eficacitate pozitivă (simptome vitale, anxioase și senesto-hipocondriace). Depresiile cu eficacitate negativă (apatoadinamice, depersonalizare) au răspuns semnificativ mai slab la tratamentul cu pirlindol.

Pe lângă utilizarea medicamentului în psihiatria generală, s-a demonstrat că pirlindolul poate fi utilizat cu succes pentru ameliorarea tulburărilor afective asociate cu o gamă largă de patologii ale organelor interne, de exemplu, în tratamentul depresiilor vegetative și somatizate. S-a dovedit o bună tolerabilitate a medicamentului în combinație cu patologia mentală și somatică și posibilitatea combinării cu terapia de bază. Medicamentul nu are cardiotoxicitate, nu afectează tensiunea arterială, ritmul cardiac, nu provoacă hipotensiune ortostatică și prezintă proprietăți protectoare în condiții de hipoxie tisulară datorată tulburărilor circulatorii. Se observă că pirlindolul nu intră în interacțiuni semnificative clinic cu principalii agenți cardiotropi utilizați în tratamentul bolilor coronariene.

Tratamentul cu pirlindol nu este de obicei însoțit de apariția unor efecte adverse semnificative clinic sau acestea sunt foarte rare în comparație cu cele observate la utilizarea diureticelor tiazidice și a inhibitorilor MAO ireversibili. Hipotensiunea ortostatică și aritmia cardiacă nu sunt de obicei observate. Deviațiile sexuale tipice unor antidepresive nu sunt observate. Efectele anticolinergice, cum ar fi somnolența și sedarea, sunt foarte rare. În același timp, administrarea de pirlindol nu duce de obicei la o creștere sau la dezvoltarea insomniei și agitației și rareori provoacă tulburări gastrointestinale. Pirlindolul este incompatibil cu alți inhibitori MAO, inclusiv medicamente cu activitate similară (furazolidonă, procarbazină, selegilină). Când pirlindolul este utilizat împreună cu adrenomimetice și produse care conțin tiramină, este posibilă o creștere a efectului presor. Nu este recomandabil să se administreze pirlindol și hormoni tiroidieni în același timp din cauza riscului de a dezvolta hipertensiune arterială. Pirlindolul are capacitatea de a spori efectul analgezicelor. Utilizarea simultană a pirlindolului cu diuretice tiazidice și ISRS este nedorită, deoarece pot apărea simptome de hiperactivitate serotoninergică, dar utilizarea lor este permisă imediat după întreruperea tratamentului cu pirlindol. S-a stabilit că piracetamul sporește efectul pirlindolului, precum și al altor antidepresive, ceea ce poate fi important în tactica terapiei antidepresive rezistente. Atunci când se combină pirlindolul cu diazepam, efectul sedativ al diazepamului slăbește fără a reduce efectul său anxiolitic, în timp ce proprietățile anticonvulsivante ale diazepamului chiar cresc. Această interacțiune a pirlindolului cu diazepam poate fi utilizată pentru a reduce efectele secundare ale terapiei cu benzodiazepine.

Pirlindol se administrează oral, sub formă de comprimate de 25 sau 50 mg. Dozele zilnice inițiale sunt de 50-100 mg, doza crescând treptat, sub controlul efectului clinic și al tolerabilității, până la 150-300 mg pe zi. Pentru tratamentul depresiei ușoare și moderate, o doză zilnică de 100-200 mg este de obicei suficientă, în stările depresive mai severe, doza medicamentului poate fi crescută la 250-300 mg pe zi. Doza zilnică maximă este de 400 mg. Evaluarea eficacității tratamentului se poate face după 3-4 săptămâni de administrare. Dacă se obține un rezultat pozitiv, terapia preventivă trebuie continuată timp de 4-6 luni. Administrarea medicamentului se întrerupe după o reducere treptată a dozei pe parcursul unei luni, sub controlul stării mentale, pentru a evita dezvoltarea sindromului de sevraj cu simptome vegetative (greață, anorexie, cefalee, amețeli).

Studiile toxicologice au demonstrat absența efectelor toxice potențial periculoase ale pirlindolului, chiar și în cazul utilizării prelungite a unor doze care depășesc dozele terapeutice. Nu s-au detectat proprietăți mutagene, carcinogene sau clastogene (inducerea aberațiilor cromozomiale) semnificative clinic.

Astfel, experiența trecută de succes a utilizării pirlindolului, reprodusă în studiile moderne, confirmă necesitatea utilizării sale în tratamentul unei game largi de depresii în psihiatria generală și medicina somatică.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Activatorii recaptării serotoninei

Acest grup include tianeptina (coaxil), care este un TA prin structura sa chimică, dar are un mecanism de acțiune special. După cum se știe, toate antidepresivele eficiente clinic determină o creștere a concentrației de neurotransmițători, în principal serotonină, în spațiul sinaptic prin inhibarea recaptării acestora, adică au activitate serotonino-pozitivă. Tianeptina stimulează absorbția serotoninei și, prin urmare, are activitate serotonino-negativă. În plus, o nouă perspectivă asupra mecanismului de acțiune al tianeptinei a apărut relativ recent. S-a sugerat că aceasta are efecte neuroprotectoare care sporesc activitatea antidepresivă a acestui medicament. Astfel, modificările neurogenezei și neuroplasticității, de exemplu, în hipocampus, pot juca un rol semnificativ în eficacitatea acestui antidepresiv. Conform datelor experimentale, tianeptina prezintă proprietăți farmacologice caracteristice antidepresivelor. Studiile clinice, inclusiv rezultatele studiilor comparative multicentrice, indică eficacitatea tianeptinei în tratamentul depresiilor nevrotice și hipopsihotice. De asemenea, se știe că medicamentul are activitate anxiolitică. Avantajele tianeptinei includ siguranța sa ridicată. Nu provoacă tulburări adverse cognitive, psihomotorii cardiovasculare, tulburări de somn, disfuncții sexuale și nu afectează greutatea corporală.

Activatorii recaptării serotoninei

Mecanismul de acțiune	Pregătire
Antagonistul receptorilor α2-adrenergici	Mianserin
Antidepresive noradrenergice și serotoninergice specifice	Mirtazapină
Antagoniști ai receptorilor 5-HT3 și agoniști ai receptorilor de melatonină-1	Agomelatină

Mianserina (un antidepresiv tetraciclic) are un mecanism unic de acțiune, reprezentat de o creștere a eliberării de norepinefrină datorită blocării receptorilor α2-adrenergici presinaptici. Acești receptori, care sunt stimulați de norepinefrina intrasinaptică, în stare normală reduc eliberarea de ioni de calciu și, prin urmare, reduc eliberarea dependentă de calciu a norepinefrinei. Mianserina, prin blocarea receptorilor α2-adrenergici presinaptici, crește concentrația intraneuronală de calciu, ceea ce amplifică eliberarea de norepinefrină. Mianserina are un efect antidepresiv, însoțit de efecte anxiolitice și sedative. Reacțiile adverse caracteristice mianserinei, cum ar fi hipotensiunea ortostatică și efectul sedativ, sunt asociate cu efectul medicamentului asupra receptorilor α1-adrenergici și H1-histaminici din creier.

Mirtazapina (un compus tetraciclic) este un antidepresiv serotoninergic specific noradrenergic. Mecanismul de acțiune al medicamentului este destul de complex. Prin blocarea receptorilor α2-adrenergici, aceasta crește eliberarea de norepinefrină, ceea ce duce la o creștere a neurotransmisiei noradrenergice. Creșterea transmiterii serotoninei are loc prin două mecanisme. În primul rând, acesta este efectul medicamentului asupra receptorilor α1-adrenergici, care sunt situați pe corpurile celulare ale neuronilor serotoninergici. Stimularea acestor receptori duce la o creștere a ratei de eliberare a serotoninei. Un alt mecanism de acțiune al mirtazapinei este asociat cu efectul asupra receptorilor α2-adrenergici situați la terminalele neuronilor serotoninergici. Medicamentul previne efectul inhibitor al norepinefrinei asupra transmiterii serotoninergice. Se observă o afinitate moderată a medicamentului față de receptorii histamineri, ca urmare a administrării sale pot apărea somnolență și creșterea poftei de mâncare.

Agomelatina, recent dezvoltată, acționează atât ca agonist al receptorilor de melatonină-1, cât și ca antagonist al receptorilor 5-HT2c. Studiile preliminare sugerează că acest medicament are activitate anxiolitică și este capabil să forțeze resincronizarea ritmului circadian.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Clasificarea clinică a antidepresivelor

Identificarea indicațiilor pentru prescrierea diferențiată a antidepresivelor pe baza evaluării structurii clinice se datorează numeroaselor lucrări ale psihiatrilor autohtoni.

Clasificarea antidepresivelor folosind date clinice s-a bazat inițial pe două componente importante ale afectului depresiv - anxietatea și inhibiția. Astfel, amitriptilina a fost considerată un medicament cu efect predominant sedativ, iar melipramina a fost clasificată ca un medicament care activează pacientul. Această abordare nu este lipsită de oportunitate și a fost utilizată până în prezent în gruparea antidepresivelor. Un exemplu este clasificarea propusă de S.N. Mosolov (1996), în care medicamentele sunt împărțite în trei grupe: cele cu efect sedativ, activator și echilibrat. Utilitatea acestei abordări constă în identificarea „țintelor” clinice pentru prescrierea unui anumit medicament. Cu toate acestea, potrivit lui A.S. Avedisova (2005), o astfel de divizare este destul de controversată, deoarece permite ca unul și același efect antidepresiv să fie considerat terapeutic sau efect secundar, în funcție de situație. Astfel, efectul tranchilizant și sedativ (reducerea anxietății, îmbunătățirea somnului) poate fi considerat terapeutic la unii pacienți și ca efect secundar (somnolență, letargie, scăderea concentrării) la alții, iar efectul activator poate fi considerat terapeutic (activitate crescută, scăderea manifestărilor astenice) sau ca efect secundar (iritabilitate, tensiune internă, anxietate). În plus, această sistematizare nu diferențiază între efectele sedative și cele anxiolitice ale antidepresivelor. Între timp, multe antidepresive de nouă generație - ISRS, stimulente selective ale recaptării serotoninei - sunt practic lipsite de proprietăți sedative, dar au un efect anxiolitic pronunțat.

Fără îndoială, dezvoltarea și sistematizarea antidepresivelor folosind date clinice reprezintă o direcție importantă în psihiatria clinică. Cu toate acestea, atrage atenția faptul că eficacitatea aproape tuturor antidepresivelor utilizate (prima generație și cele ulterioare) nu depășește 70%, fapt confirmat în mod repetat până în prezent. Acest lucru se datorează probabil faptului că depresia este o afecțiune patogenetic eterogenă.

În ultimii ani, s-au desfășurat lucrări care au vizat identificarea indicațiilor diferențiate pentru prescrierea antidepresivelor, ținând cont de caracteristicile patogenetice ale diferitelor componente ale stării depresive. Prin urmare, este recomandabil să se înceapă terapia pentru depresia non-melancolică cu ISRS. La înregistrarea depresiei melancolice, este necesar să se utilizeze medicamente cu mecanism dual de acțiune sau TA.

În depresia psihotică, este necesară extinderea efectului receptorilor și prescrierea de agenți care afectează transmiterea dopaminei, adică este necesară combinarea antidepresivelor cu antipsihotice sau utilizarea antidepresivelor care afectează transmiterea dopaminei. Această abordare, desigur, necesită studii clinice speciale pentru a-i verifica eficacitatea, dar pare promițătoare pentru crearea unei clasificări clinice sau chiar patogenetice.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Sevrajul antidepresiv

Întreruperea bruscă a medicației poate duce la simptome de sevraj, care au fost descrise pentru toate tipurile de antidepresive, dar sunt caracteristice în special ISRS și IMAO. Aceste simptome - agitație, tulburări de somn, transpirație crescută, disconfort gastrointestinal și cefalee - pot persista până la 2 săptămâni. Astfel de simptome cresc riscul de recidivă precoce și pot afecta negativ alianța terapeutică. Întreruperea bruscă a tratamentului cu TA poate duce la apariția sindromului colinergic la pacienții susceptibili, în special la vârstnici și la pacienții cu simptome neurologice.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]