Anestezice locale

Anestezicele locale sunt medicamente selective care asigură în mod specific întreruperea reversibilă a impulsurilor dureroase, în principal la nivelul conductorilor sistemului nervos periferic.

Posibilitatea modificării selective a sensibilității la durere și obținerii unei anestezii tisulare locale a fost remarcată pentru prima dată de V.K. Anrep (1878), care a descris efectul anestezic local al cocainei, izolată cu aproape 20 de ani mai devreme de chimistul german Niemann (1860) din frunzele de Erythroxylum coca. Și curând, Karl Koller (K. Roller, 1984) a utilizat cu succes o soluție de cocaină pentru a anestezia manipulările pe corneea ochiului. Următoarele două decenii au devenit o demonstrație impresionantă a posibilităților largi ale utilizării clinice a cocainei pentru anestezia locală a diferitelor zone. Astfel de perspective au fost alimentate constant de interesul neobosit al clinicienilor de a găsi o alternativă la pericolele conștientizate timpuriu ale anesteziei cu mască.

Apariția procainei (Einhorn, 1904), și ulterior sinteza altor medicamente mai puțin toxice cu activitate anestezică locală (tetracaină - 1934, lidocaină - 1946, bupivacaină - 1964, ropivachină - 1994 etc.), împreună cu dezvoltarea și perfecționarea diferitelor metode tehnice care asigură realizarea blocării conductorilor de durere pentru diferite regiuni ale corpului, au făcut ca această abordare a evoluției anesteziei locale să fie destul de justificată în această etapă a dezvoltării anesteziologiei.

În prezent, anestezia locală este o arie separată a anesteziologiei, acoperind atât diversele tehnici de administrare a anestezicelor locale, cât și fiziopatologia operațională pentru care sunt responsabile efectele farmacologice ale acestor medicamente și este utilizată ca și componentă principală sau specială a anesteziei. Din punctul de vedere al aplicării efectelor anestezicelor locale, se obișnuiește să se distingă:

• aplicarea anesteziei;
• anestezie prin infiltrare;
• injecție regională intravenoasă sub garou conform lui A. Bir;
• blocuri de conducere ale nervilor periferici;
• blocuri de conducere ale plexurilor nervoase;
• anestezie epidurală;
• anestezie subarahnoidiană.

Disponibilitatea și accesibilitatea anestezicelor locale extrem de eficiente, dar diferite în spectrul acțiunii principale, au făcut ca alegerea medicamentelor pentru anestezia locală să fie o problemă cu adevărat independentă. Această diversitate a manifestărilor clinice ale acțiunii farmacologice principale este asociată pe bună dreptate atât cu caracteristicile histomorfologice și fiziologice ale structurilor nervoase, cât și cu proprietățile fizico-chimice ale medicamentului în sine, ceea ce determină unicitatea farmacodinamicii și farmacocineticii fiecărui medicament și diverse opțiuni pentru anestezia locală. Prin urmare, alegerea unui anestezic local trebuie considerată primul pas către realizarea unei anestezii locale raționale și sigure.

Compușii chimici cu activitate anestezică locală au anumite caracteristici structurale comune. Lufgren a fost primul care a observat că aproape toate anestezicele locale constau dintr-o componentă hidrofilă și una hidrofobă (lipofilă) separate printr-un lanț intermediar. Gruparea hidrofilă este de obicei o amină secundară sau terțiară, iar gruparea hidrofobă este de obicei un reziduu aromatic. Clasificarea anestezicelor locale se bazează pe diferențele de structură ale compusului cu gruparea aromatică. Anestezicele locale cu o legătură esterică între reziduul aromatic și lanțul intermediar sunt cunoscute sub numele de aminoesteri. Exemple de anestezice locale din acest grup sunt cocaina, procaina și tetracaina. Anestezicele locale cu o legătură amidă între gruparea aromatică și lanțul intermediar sunt cunoscute sub numele de aminoamide și sunt reprezentate de anestezice precum lidocaina, trimecaina, bupivacaina și alte medicamente bine cunoscute. Tipul de compus cu o grupare aromatică determină căile metabolice ale anestezicelor locale; Compușii esterici sunt ușor hidrolizați în plasmă de pseudocolinesterază, în timp ce anestezicele locale amidice sunt metabolizate mai lent de enzimele hepatice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Anestezicele locale: locul lor în terapie

Capacitatea anestezicelor locale de a provoca blocarea totală a conducerii și anestezia regională sau de a dezactiva selectiv inervația simpatică sau senzorială este utilizată pe scară largă astăzi în practica anesteziologică, atât pentru a efectua diverse intervenții chirurgicale, cât și în scopuri terapeutice și diagnostice. În acest caz, blocarea conducerii este implementată fie ca componentă principală, fie ca o componentă specială a anesteziei.

Este recomandabil să se facă distincția între variantele de anestezie periferică și centrală, sau segmentară. Termenul „anestezie” implică realizarea unui blocaj al tuturor tipurilor de sensibilitate, în timp ce analgezia caracterizează oprirea sensibilității predominant senzoriale. Conceptul de blocaj poartă, de asemenea, o încărcătură terminologică similară, în timp ce termenul „blocaj” ar trebui utilizat pentru a desemna tehnica unor variante de anestezie locală, în special cea de conducere. În literatura internă, termenul „anestezie regională” acoperă exclusiv tehnica blocajelor de conducere. Cu toate acestea, așa cum se subliniază în toate manualele moderne, este valabil pentru toate variantele de anestezie locală. Termenul „anestezie de conducere prelungită” implică utilizarea tehnicii de cateterizare a structurilor paraneurale pentru a menține blocajul prin injecții repetate sau perfuzii de soluții anestezice locale atât în perioada intra-, cât și postoperatorie:

• Anestezia aplicativă se realizează prin aplicarea (pulverizarea) unor anestezice locale de înaltă eficiență (de exemplu, soluție de lidocaină 2-10%) pe piele sau pe mucoase (de exemplu, anestezia intratraheală Bonica). Acest tip de anestezie include introducerea unui anestezic local în cavități acoperite cu o membrană seroasă bogată în aparat receptor (de exemplu, anestezia interpleurală);
• Anestezia prin infiltrare implică introducerea secvențială a unei soluții anestezice locale în țesuturile moi din zona operației propuse. Cea mai eficientă versiune a unei astfel de anestezii este considerată a fi anestezia utilizând metoda infiltrației târâtoare conform lui A.V. Vișnevski;
• Anestezia de conducere a nervilor periferici include verificarea precisă a structurilor anatomice în scopul creării precise a unui depozit compact de anestezic local. Blocajele trunchiurilor nervoase mari ale extremităților sunt de cea mai mare importanță practică;
• Anestezia regională i/v conform lui Biru se utilizează pentru operații cu durata de până la 100 de minute la nivelul extremităților superioare și inferioare, sub garoul periferic. Anestezicele locale (soluții de lidocaină 0,5% sau prilocaină fără adaos de epinefrină) se injectează într-o venă periferică după aplicarea unui garou pneumatic cu lumen dublu, într-un volum de până la 50 ml pentru extremitatea superioară sau până la 100 ml pentru extremitatea inferioară. Această anestezie este preferabilă pentru operațiile pe țesuturi moi. Operațiile pe oase și nervi în aceste condiții pot fi dureroase. O varietate de anestezie regională i/v este anestezia intraosoasă cu soluție de lidocaină 0,5% la o doză de până la 6 mg/kg, când anestezicele locale se injectează în oasele tubulare în locurile unde există un strat cortical subțire;
• Blocarea conducerii plexurilor nervoase se bazează pe crearea unui depozit compact de anestezic local în interiorul carcasei anatomice care conține trunchiurile nervoase. Ținând cont de caracteristicile anatomice ale structurii diferitelor plexuri nervoase, se disting mai multe niveluri pentru a realiza un bloc eficient (de exemplu, abordări axilare, subclaviculare, supraclaviculare și interscalenice ale plexului brahial);
• Anestezia epidurală se realizează prin introducerea de soluții anestezice în spațiul epidural, provocând o blocare a rădăcinilor spinale sau a nervilor spinali care trec prin acesta;
• Anestezia spinală (subarahnoidiană) apare ca urmare a introducerii unei soluții anestezice locale în lichidul cefalorahidian al spațiului subarahnoidian spinal;
• Anestezia spino-epidurală combinată este o combinație de blocaj spinal și epidural, când un ac pentru puncția spațiului epidural (un ac de tip Tuohy) servește drept ghid pentru introducerea unui ac subțire (26G) în scopul injectării subarahnoidiene a anestezicului local și cateterizării ulterioare a spațiului epidural.

Diferențele fundamentale în indicațiile de utilizare a unui anumit anestezic local în raport cu tehnica specifică de administrare a acestuia constă în corespondența proprietăților farmacologice ale medicamentului cu natura intervenției chirurgicale. Intervențiile chirurgicale scurte, adesea efectuate în regim ambulatoriu, necesită utilizarea anestezicelor locale cu o durată scurtă de acțiune, cum ar fi novocaina și lidocaina. Această alegere a medicamentului asigură o perioadă scurtă de recuperare pentru pacient și reduce durata șederii sale în instituția medicală. În schimb, pentru intervențiile chirurgicale care durează mai mult de 2 ore, este indicată utilizarea bupivacainei și ropivacainei. Urgența situației clinice obligă la alegerea nu numai a anestezicelor locale cu o perioadă latentă scurtă, ci și a unei tehnici care prezintă un astfel de avantaj, de exemplu, anestezia subarahnoidiană cu bupivacaină 0,5% sau tetracaină 0,5% pentru cezariană de urgență.

În plus, particularitățile practicii obstetrice obligă anestezistul să aleagă un anestezic local cu toxicitate sistemică minimă. Recent, un astfel de medicament a devenit ropivacaina pentru ameliorarea durerii atât în cazul nașterilor vaginale, cât și în cazul cezarienelor.

Obținerea unor efecte speciale ale blocadelor regionale (bloc simpatic regional, ameliorarea durerii postoperatorii, tratamentul durerii cronice) este asigurată prin utilizarea unor concentrații scăzute de soluții anestezice locale. Cele mai populare medicamente în aceste scopuri sunt soluțiile de bupivacaină 0,125-0,25% și soluția de ropivacaină 0,2%.

Mecanismul de acțiune și efectele farmacologice

Obiectul de interes al anestezicelor locale este sistemul nervos periferic. Acesta include rădăcinile, ramurile și trunchiurile nervilor cranieni și spinali, precum și componente ale sistemului nervos autonom. Sistemele nervos periferic și central pot fi împărțite în componente anatomice și histologice macroscopice, în conformitate cu cele două etape de dezvoltare a anesteziei locale. Structura anatomică macroscopică a unei formațiuni nervoase determină perioada latentă de blocare a medicamentului aplicat la un anumit loc. În schimb, structura histologică, pe lângă factorii neurofiziologici însoțitori (durere, inflamație) care influențează acțiunea medicamentului, determină capacitatea de penetrare a medicamentului prin tecile fibrei nervoase înainte ca funcția sa să fie întreruptă.

O fibră nervoasă este unitatea funcțională a unui nerv periferic. Termenul se referă exclusiv la axonul care provine dintr-un neuron situat central, dar este adesea folosit ca o definiție mai largă, referindu-se pe lângă neuron și teaca celulelor Schwann care îl înconjoară. Această teacă oferă funcții structurale și de susținere, dar cea mai importantă funcție a sa este de a participa la transmiterea impulsurilor.

Există două tipuri de aranjament al fibrelor nervoase. În primul tip, o proeminență dintr-o singură celulă Schwann înconjoară mai mulți axoni, care sunt descriși ca fiind nemielinizați. La joncțiuni, celulele Schwann, care au o lungime maximă de 500 microni, se suprapun pur și simplu parțial peste fiecare dintre cei următori. Celălalt tip de aranjament constă dintr-o proeminență din fiecare celulă Schwann care se înfășoară în mod repetat în jurul unui singur axon. Un astfel de axon este înconjurat de un „tub” format din mai multe straturi duble de membrană celulară fosfolipidică - teaca de mielină. Fiecare celulă Schwann se extinde pe 1 mm sau mai mult, iar la joncțiuni (nodurile Ranvier) mielina este absentă. În același timp, golurile semnificative dintre procesele celulelor individuale sunt suprapuse de proeminențe, astfel încât membranele axonale au o teacă suplimentară. Axoplasma conține organitele obișnuite, cum ar fi mitocondriile și veziculele, care sunt necesare pentru metabolismul celular normal. Există posibilitatea ca unii „transmițători” chimici să treacă în axoplasmă.

Diferențele în structura histomorfologică a fibrelor care alcătuiesc nervul permit realizarea unei blocări diferențiate a fibrelor care poartă o sarcină funcțională specifică. Acest lucru devine posibil atunci când nervul este expus la diferite anestezice locale în concentrații diferite, ceea ce este adesea necesar în practica clinică a blocărilor regionale.

Cea mai importantă structură pentru transmiterea impulsurilor nervoase este membrana axonală. Structura sa de bază este o dublă folie fosfolipidică orientată astfel încât grupările fosfat hidrofile polare să fie în contact cu fluidul interstițial și intracelular. Grupările lipidice hidrofobe sunt direcționate, dimpotrivă, spre centrul membranei. Moleculele mari de proteine sunt incluse în membrană. Unele dintre ele au o funcție structurală, altele sunt active și funcționează ca enzime, receptori pentru hormoni și medicamente sau ca canale pentru mișcarea ionilor în și din celulă.

Cele mai importante pentru efectele anestezicelor locale sunt aceste canale ionice proteice. Fiecare are un por prin care se mișcă ionii. Există mai multe tipuri diferite de filtre care fac canalul specific pentru un anumit ion. Această specificitate se poate baza pe diametrul porului, pe proprietățile electrostatice ale canalului sau pe ambele. Multe canale au, de asemenea, porți care reglează mișcarea ionilor prin ele. Acest lucru se datorează unui mecanism senzorial care provoacă modificări structurale ale proteinei pentru a deschide sau închide poarta. Anestezicele locale determină o scădere a permeabilității membranei celulare la ionii de sodiu, astfel încât, deși potențialele de repaus și de prag sunt menținute, există o depresie marcată a ratei de depolarizare a membranei, ceea ce o face insuficientă pentru atingerea potențialului de prag. Prin urmare, propagarea potențialului de acțiune nu are loc și se dezvoltă blocul de conducere.

S-a stabilit că creșterea permeabilității pentru sodiu este asociată cu depolarizarea membranei celulare și este asigurată de deschiderea porților (canale de sodiu) din aceasta. Ieșirea sodiului din celulă prin pori este împiedicată de excesul de ioni de calciu. Deschiderea canalului de sodiu se explică prin mișcarea calciului în lichidul extracelular în timpul depolarizării. În repaus, ionii de calciu contribuie la menținerea închisă a canalului. Aceste idei stau la baza ipotezei că anestezicele locale concurează cu ionii de calciu pentru plasarea în canalul de sodiu, adică concurează cu calciul pentru receptorul care controlează permeabilitatea membranei pentru ionii de sodiu.

Mecanismul exact de acțiune al anestezicelor locale este încă subiect de dezbatere. Sunt discutate trei mecanisme principale de blocare a conducerii nervoase cauzate de aceste medicamente:

• teoria receptorilor, conform căreia anestezicele locale interacționează cu receptorii canalelor de sodiu ale membranei nervoase, blocând conducerea de-a lungul nervului;
• Teoria expansiunii membranei sugerează că anestezicele locale provoacă expansiunea membranei nervoase, comprimând canalele de sodiu, blocând astfel conducerea nervoasă;
• Teoria sarcinii superficiale se bazează pe faptul că porțiunea lipofilă a anestezicului local se leagă de legătura hidrofilă a capătului membranei nervoase. Acest lucru asigură depășirea sarcinii pozitive, astfel încât potențialul transmembranar crește. Un impuls care se apropie este capabil să reducă potențialul la niveluri prag, iar acest lucru produce un blocaj de conducere.

Multe biotoxine (de exemplu, tetrodotoxină, saxitoxină), fenotiazine, beta-blocante și unele opioide sunt capabile să blocheze canalele de sodiu în condițiile aplicării lor in vitro. Cu toate acestea, în practica clinică se utilizează doar anestezicele locale pentru blocarea conducerii nervoase, deoarece sunt capabile să penetreze teaca nervoasă și sunt relativ lipsite de toxicitate locală și sistemică. Baza mecanismului de acțiune al acestor medicamente constă în comportamentul lor chimic în soluție. Toate anestezicele locale utilizate clinic au elemente structurale comune: un inel aromatic și o grupare amină conectate printr-un lanț intermediar. Pe lângă blocarea conducerii impulsurilor dureroase, anestezicele locale au efecte concomitente semnificative clinic asupra sistemului nervos central, sistemului cardiovascular și transmiterii neuromusculare.

Efect asupra sistemului nervos central

Anestezicele locale penetrează ușor BHE, provocând stimularea SNC, iar în doze excesive - deprimarea acestuia. Severitatea efectelor de răspuns ale SNC se corelează cu concentrația medicamentului în sânge. La așa-numitele concentrații terapeutice ale anestezicului în plasmă, se observă efecte minime. Simptome minore de toxicitate se manifestă sub formă de amorțeală a limbii și a pielii din jurul gurii, care poate fi însoțită de țiuituri în urechi, nistagmus și amețeli. Creșterea continuă a concentrației anestezicului în plasmă provoacă excitație a SNC sub formă de anxietate și tremor. Aceste simptome indică faptul că concentrația medicamentului este aproape de nivelul toxic, care se manifestă prin convulsii, comă și încetarea circulației sângelui și a respirației.

Efect asupra sistemului cardiovascular

Anestezicele locale provoacă dilatare arteriolară periferică și depresie miocardică. Concentrațiile plasmatice de lidocaină de 2 până la 5 μg/ml produc vasodilatație periferică mică sau deloc și modificări mici sau deloc ale contractilității, volumului diastolic sau CO. Concentrațiile de lidocaină de 5 până la 10 μg/ml agravează progresiv contractilitatea miocardică, cresc volumul diastolic și scad CO. Concentrațiile peste 10 μg/ml provoacă depresia rezistenței vasculare periferice totale și o scădere marcată a contractilității miocardice, ducând la hipotensiune arterială profundă. Efectele cardiovasculare ale anestezicelor locale nu sunt de obicei evidente în cazul majorității anestezicelor regionale, cu excepția cazului în care are loc injectarea intravasculară accidentală, creând concentrații sanguine mari. Această situație este frecventă în cazul anestezicelor epidurale, ca urmare a supradozajului absolut sau relativ.

Unele anestezice locale au un efect antiaritmic asupra inimii. Procaina crește perioada refractară, crește pragul de excitabilitate și crește timpul de conducere. Deși procaina nu este utilizată ca medicament antiaritmic, procainamida rămâne populară în tratamentul aritmiilor cardiace.

Efect asupra conducerii neuromusculare

Anestezicele locale pot afecta conducerea neuromusculară și, în anumite situații, pot potența efectele relaxantelor musculare depolarizante și nedepolarizante. În plus, există rapoarte izolate care leagă dezvoltarea hipertermiei maligne de utilizarea bupivacainei.

Farmacocinetică

Proprietăți fizico-chimice

Modificările structurale ale moleculei afectează semnificativ proprietățile fizico-chimice ale medicamentului, care controlează potența și toxicitatea anestezicului local. Liposolubilitatea este un factor determinant important al potenței anestezice. Modificările fie ale grupării aromatice, fie ale celei aminici a anestezicului local pot altera solubilitatea lipidică și, prin urmare, potența anestezicului. În plus, prelungirea legăturii intermediare crește potența anestezică până când aceasta atinge o lungime critică, după care potența scade de obicei. Creșterea gradului de legare a proteinelor crește durata activității anestezicului local. Astfel, adăugarea unei grupări butil la reziduul aromatic al procainei eter anestezic local crește solubilitatea lipidică și capacitatea de legare a proteinelor. Tetracaina, care este foarte activă și are o durată lungă de acțiune, a fost obținută în acest mod.

Astfel, severitatea acțiunii farmacologice principale a anestezicelor locale depinde de solubilitatea lor lipidică, de capacitatea de a se lega de proteinele plasmatice și de pKa.

Solubilitate în grăsimi

Medicamentele cu solubilitate ridicată în lipide penetrează ușor membrana celulară. În general, anestezicele locale cele mai liposolubile sunt mai puternice și au o durată de acțiune mai lungă.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Legarea proteinelor

Durata crescută a acțiunii anestezicului se corelează cu o capacitate ridicată de a rămâne în plasmă. Deși legarea de proteine reduce cantitatea de medicament liber capabilă de difuzie, aceasta asigură depunerea medicamentului pentru a menține anestezia locală. În plus, legarea unei mase mai mari de medicament activ la proteinele plasmatice reduce probabilitatea toxicității sistemice a anestezicului local.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Constanta de disociere

Gradul de ionizare joacă un rol major în distribuția unui medicament și determină în mare măsură severitatea principalei sale acțiuni farmacologice, deoarece doar formele sale neionizate trec cu ușurință prin membranele celulare. Gradul de ionizare al unei substanțe depinde de natura substanței (acid sau bază), pKa și pH-ul mediului în care se află. pKa unui medicament este valoarea pH-ului la care 50% din medicament se află în formă ionizată. O bază slabă este ionizată într-o măsură mai mare într-o soluție acidă, astfel încât o scădere a pH-ului va crește ionizarea bazei. Anestezicele locale sunt baze slabe cu valori pKa de la 7,6 la 8,9. Anestezicele locale cu o valoare pKa apropiată de pH-ul fiziologic (7,4) sunt reprezentate în soluție printr-o concentrație mai mare a formei neionizate a moleculelor (care difuzează mai ușor prin tecile nervoase și membrane până la locul acțiunii lor) decât anestezicele locale cu un pKa mai mare. Medicamentele cu un pKa ridicat se vor disocia mai mult la pH fiziologic și, prin urmare, există mai puțin medicament neionizat disponibil pentru a penetra teaca și membrana nervului. Acesta este motivul pentru care anestezicele locale cu valori pKa apropiate de pH-ul fiziologic tind să aibă un debut de acțiune mai rapid (lidocaină - 7,8; mepivacaină - 7,7).

Având în vedere cele de mai sus, motivele eficienței scăzute a aminoesterilor - procaina și tetracaina - devin mai clare. După cum se poate observa în Tabelul 6.2, procaina se caracterizează printr-o solubilitate lipidică scăzută, o capacitate slabă de legare la proteine și o valoare pKa foarte mare. Pe de altă parte, tetracaina, la prima vedere, cel puțin în două privințe, se apropie de anestezicul local ideal. Acest lucru este confirmat de un fapt bine cunoscut medicilor - potența sa ridicată. Ne-am putea împăca cu perioada lungă de latență a tetracainei, care este determinată de pKa ridicat, dar legarea insuficient de mare a medicamentului la proteine este responsabilă pentru concentrația mare a substanței active în sânge. Dacă procaina se caracterizează pur și simplu printr-un efect anestezic local slab, atunci tetracaina ar trebui considerată un anestezic local extrem de toxic. Drept urmare, astăzi utilizarea tetracainei este permisă doar pentru aplicare și anestezie subarahnoidiană.

Dimpotrivă, anestezicele locale moderne, aminoamidele disponibile astăzi (lidocaină, ultracaină și bupivacaină), diferă favorabil de procaină și tetracaină prin proprietățile lor fizico-chimice, ceea ce le predetermină eficiența ridicată și siguranța suficientă. Combinarea rațională a proprietăților fizico-chimice inerente fiecăruia dintre aceste medicamente predetermină o gamă largă de posibilități clinice atunci când sunt utilizate.

Apariția anestezicelor locale extrem de eficiente (articaină și ropivacaină) extinde posibilitățile de alegere a unui anestezic local pentru diverse blocaje de conducere. Articaina este un nou anestezic local cu proprietăți fizico-chimice neobișnuite: pKa = 8,1; solubilitate în lipide - 17; legare de proteine - 94%. Aceasta explică toxicitatea sa minimă și caracteristicile farmacologiei clinice - o perioadă de latență scurtă și o durată de acțiune relativ lungă.

Cunoașterea legilor farmacocinetice ale comportamentului anestezicului local în organism este de o importanță vitală în administrarea anesteziei locale (Tabelul 6.3), deoarece toxicitatea sistemică și severitatea efectului terapeutic al acestor medicamente depind de echilibrul dintre procesele de absorbție și distribuție sistemică a acestora. De la locul injectării, anestezicul local pătrunde în sânge prin pereții vaselor de sânge și intră în circulația sistemică. Alimentarea activă cu sânge a sistemului nervos central și a sistemului cardiovascular, precum și solubilitatea ridicată în lipide a anestezicelor locale predispun la o distribuție rapidă și la creșterea concentrațiilor până la niveluri potențial toxice în aceste sisteme. Acest lucru este contracarat de procesele de ionizare (cationii nu traversează membrana), legare de proteine (medicamentele legate nu pot traversa membrana), biotransformare și excreție renală. Redistribuirea ulterioară a medicamentelor către alte organe și țesuturi are loc în funcție de fluxurile sanguine regionale, gradienții de concentrație și coeficienții de solubilitate.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Absorbţie

Farmacocinetica anestezicelor locale poate fi împărțită în două procese principale - cinetica absorbției și cinetica distribuției și eliminării sistemice.

Majoritatea studiilor farmacocinetice ale anestezicelor locale la om au implicat măsurarea concentrațiilor lor sanguine la diferite momente în timp după administrarea medicamentului. Concentrațiile plasmatice ale medicamentului depind de absorbția de la locul injectării, distribuția interstițială și eliminare (metabolism și excreție). Factorii care determină gradul de absorbție sistemică includ proprietățile fizico-chimice ale anestezicului local, doza, calea de administrare, adăugarea unui vasoconstrictor în soluție, proprietățile vasoactive ale anestezicului local și modificările fiziopatologice cauzate de afecțiunile medicale subiacente.

Astfel, absorbția sistemică după injectarea epidurală poate fi reprezentată ca un proces în două faze - formarea unui depozit de anestezic local și absorbția în sine. De exemplu, absorbția din spațiul epidural a unui anestezic cu acțiune prelungită, bine liposolubil, cu o capacitate ridicată de legare la proteine, va avea loc mai lent. Acest lucru se explică probabil printr-o întârziere mai mare a medicamentului în țesuturile adipose și din alte țesuturi ale spațiului epidural. Este clar că efectul vasoconstrictor al epinefrinei va avea un efect nesemnificativ asupra absorbției și duratei de acțiune a unui medicament cu acțiune prelungită. În același timp, absorbția lentă a unui medicament cu acțiune prelungită provoacă o toxicitate sistemică mai mică.

Locul injectării influențează, de asemenea, absorbția sistemică a medicamentului, deoarece fluxul sanguin și prezența proteinelor tisulare capabile să lege anestezicele locale sunt elemente importante care determină activitatea de absorbție a medicamentului de la locul injectării. Cele mai mari concentrații sanguine au fost constatate după blocul intercostal și au scăzut în următoarea ordine: bloc caudal, bloc epidural, bloc al plexului brahial, blocuri ale nervului femural și sciatic și infiltrare subcutanată a soluției anestezice locale.

[ 17 ], [ 18 ]

Distribuție și excreție

După absorbția anestezicelor locale de la locul injectării și intrarea în circulația sistemică, anestezicele locale sunt transferate în principal din sânge în fluidele interstițiale și intracelulare și apoi eliminate în principal prin metabolism și în cantități mici prin excreție renală.

Distribuția unui medicament este influențată de proprietățile sale fizico-chimice, cum ar fi solubilitatea lipidică, legarea proteinelor plasmatice și gradul de ionizare, precum și de condițiile fiziologice (fluxul sanguin regional). Anestezicele locale amidice cu acțiune lungă se leagă de proteinele plasmatice într-o măsură mai mare decât anestezicele locale amidice și esterice cu acțiune scurtă. În plus, aceste anestezice locale se leagă și de eritrocite, iar raportul concentrației sânge/plasmă este invers proporțional cu legarea plasmatică. Principala proteină de legare pentru majoritatea anestezicelor locale amidice majore este acidul α-glicoproteic, iar scăderea legării mepivacainei la nou-născuți se explică, în special, prin cantitatea redusă de acid α1-glicoproteic din acestea.

Anestezicele de tip amidic sunt metabolizate în principal în ficat, astfel încât clearance-ul lor este redus în stări de boală precum insuficiența cardiacă, ciroza hepatică și scăderea fluxului sanguin hepatic.

Anestezicele esterice sunt descompuse atât în plasmă, cât și în ficat, fiind hidrolizate rapid de colinesteraza plasmatică. Rata de metabolizare variază considerabil în funcție de medicament. Cloroprocaina are cea mai mare rată de hidroliză (4,7 μmol/ml xh), procaina - 1,1 μmol/ml xh și tetracaina - 0,3 μmol/ml xh. Aceasta explică diferența lor de toxicitate; cloroprocaina este cel mai puțin toxic medicament din grupul esterilor, iar tetracaina este cel mai toxic anestezic. Excreția anestezicelor locale se realizează prin rinichi și ficat în principal sub formă de metaboliți și într-o măsură mai mică în stare nemodificată.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Contraindicații

Contraindicațiile pentru utilizarea anestezicelor locale sunt:

• indicii ale reacțiilor alergice la anestezicele locale;
• prezența infecției în zona în care se intenționează administrarea lor.

Contraindicațiile relative includ toate afecțiunile asociate cu hipoproteinemie, anemie, acidoză metabolică și hipercapnie.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Tolerabilitate și efecte secundare

Reacții alergice

Alergia la anestezicele locale este destul de rară și se poate manifesta prin edem local, urticarie, bronhospasm și anafilaxie. Dermatita poate apărea după aplicații cutanate sau ca dermatită de contact în stomatologie. Derivații anestezicelor esterice - derivații acidului para-aminobenzoic - provoacă majoritatea reacțiilor de hipersensibilitate, iar hipersensibilitatea la anestezicele locale amidice este extrem de rară, deși au fost descrise observații izolate de hipersensibilitate la lidocaină.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Toxicitate locală

Un exemplu de toxicitate locală este dezvoltarea sindromului „coada-calului” în practicarea anesteziei subarahnoidiene atunci când se utilizează lidocaină. Principalul motiv al efectului dăunător al acestui medicament utilizat pe scară largă îl reprezintă barierele slabe de difuzie dintre anestezic și structurile nervoase subarahnoidiene. Utilizarea unor soluții mai concentrate decât cele recomandate pentru fiecare tehnică poate duce la dezvoltarea unui deficit neurologic, care este o manifestare a toxicității locale a anestezicelor locale în raport cu opțiunile corespunzătoare de anestezie locală.

Toxicitate sistemică

Absorbția excesivă a anestezicelor locale în sânge este cauza reacțiilor toxice sistemice. Cel mai adesea, aceasta este o injecție intravasculară accidentală și/sau absolută sau relativă, din cauza prezenței unor modificări patologice concomitente, supradozaj medicamentos. Severitatea toxicității anestezicului local este strâns corelată cu concentrația medicamentului în plasma arterială. Factorii care determină concentrația medicamentului în plasma sanguină și, prin urmare, toxicitatea anestezicului includ locul și viteza de injectare, concentrația soluției administrate și doza totală de medicament, utilizarea unui vasoconstrictor, viteza de redistribuire în diferite țesuturi, gradul de ionizare, gradul de legare la proteinele plasmatice și tisulare, precum și rata de metabolism și excreție.

Tabloul clinic al reacțiilor toxice

Efectele toxice ale anestezicelor locale se manifestă prin modificări ale sistemului cardiovascular (CVS) și ale sistemului nervos central (SNC). Există 4 faze de manifestare a unei reacții toxice la un anestezic local, atât din SNC, cât și din CVS.

Femeile însărcinate sunt deosebit de sensibile la efectul toxic al bupivacainei asupra sistemului cardiovascular. Sistemul cardiovascular este mai rezistent la efectul toxic al anestezicelor locale decât sistemul nervos central, însă anestezicele locale puternice, în special bupivacaina, pot provoca afectarea severă a funcției sale. Au fost descrise cazuri de aritmie ventriculară.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Tratamentul reacției toxice

Diagnosticarea precoce și la timp a reacțiilor toxice și inițierea imediată a tratamentului sunt cheia siguranței pacientului în timpul anesteziei regionale. Disponibilitatea și disponibilitatea de utilizare a tuturor echipamentelor și medicamentelor pentru tratamentul reacțiilor toxice sunt obligatorii. Există două reguli de bază:

• utilizați întotdeauna oxigen și, dacă este necesar, ventilație artificială prin mască;
• opriți convulsiile dacă acestea durează mai mult de 15-20 de secunde prin administrarea intravenoasă a 100-150 mg tiopental sau 5-20 mg diazepam.

Unii experți preferă să administreze 50-100 mg de suxametoniu, ceea ce oprește rapid convulsiile, dar necesită intubație traheală și ventilație mecanică. Manifestările reacției toxice pot dispărea la fel de repede pe cât au apărut, dar în acest moment trebuie luată o decizie: fie se amână operația și se repetă blocul de conducere folosind o tehnică diferită (de exemplu, anestezie spinală în loc de epidurală), fie se trece la anestezie generală.

Dacă apar semne de hipotensiune arterială sau depresie miocardică, este necesară utilizarea unui vasopresor cu activitate alfa- și beta-adrenergică, în special efedrină în doză de 15-30 mg administrată intravenos. Trebuie reținut faptul că utilizarea soluțiilor anestezice locale care conțin epinefrină exclude complet inhalarea fluorotanului în timpul anesteziei, deoarece aceasta provoacă sensibilizarea miocardului la catecolamine, cu dezvoltarea ulterioară a unei aritmii severe.

Stopul cardiac cauzat de supradozajul de anestezice locale necesită măsuri de resuscitare lungi și intensive, adesea nereușite. Acest lucru dictează necesitatea respectării precauțiilor și a neneglijării tuturor măsurilor de prevenire a intoxicației. Terapia intensivă trebuie inițiată în cele mai incipiente etape ale dezvoltării acesteia.

Interacţiune

În contextul anesteziei locale efectuate cu lidocaină, există întotdeauna riscul de supradozaj absolut sau relativ în cazul încercărilor de utilizare a lidocainei pentru tratarea extrasistolelor ventriculare, ceea ce poate duce la dezvoltarea toxicității sistemice.

O reconsiderare a necesității întreruperii tratamentului cu beta-blocante dictează necesitatea utilizării atente a anestezicelor locale pentru blocajele regionale, din cauza riscului de a dezvolta bradicardie amenințătoare, care poate fi mascată de efectele blocajului simpatic regional. În mod similar, riscul de bradicardie și hipotensiune arterială este prezent la utilizarea medicamentelor cu activitate alfa-adrenolitică (droperidol) în blocajele regionale.

Vasoconstrictoare

Utilizarea vasopresoarelor în blocajele regionale are cel puțin două aspecte independente. Este în general recunoscut faptul că vasoconstrictoarele pot spori efectele și pot crește siguranța blocajului regional prin încetinirea absorbției anestezicelor locale în zona de injectare. Acest lucru se aplică atât blocajelor nervoase centrale (segmentare), cât și celor periferice. Recent, s-a acordat o mare importanță mecanismului acțiunii adrenomimetice directe a epinefrinei asupra sistemului antinociceptiv adrenergic al substanței gelatinoase a măduvei spinării. Datorită acestei acțiuni directe, principalul efect farmacologic al anestezicului local este potențat. Acest mecanism este mai important în anestezia spinală decât în cea epidurală. În același timp, datorită particularităților alimentării cu sânge a măduvei spinării, nu trebuie uitat de pericolul afectării ischemice a acesteia cu consecințe neurologice grave, ca urmare a acțiunii locale a concentrațiilor excesive de epinefrină asupra arterelor măduvei spinării. O soluție rezonabilă în această situație pare a fi fie utilizarea soluțiilor oficinale care conțin o doză fixă de epinefrină (5 mcg/ml), fie refuzul adăugării acesteia la anestezicul local ex tempore. Această ultimă concluzie este determinată de faptul că în practica clinică este adesea permisă dozarea brută a epinefrinei în picături, lucru menționat în articole interne, manuale și uneori în adnotările la anestezicul local. Practica sigură pentru prepararea unei astfel de soluții implică diluarea epinefrinei la o concentrație de cel puțin 1:200.000, ceea ce corespunde adăugării a 0,1 ml de soluție de epinefrină 0,1% la 20 ml de soluție anestezică locală. Aparent, utilizarea unei astfel de combinații este justificată de o tehnică de bloc epidural într-o singură etapă, în timp ce cu perfuzia prelungită de anestezic, o tehnică destul de populară în obstetrică, probabilitatea complicațiilor neurologice crește de multe ori. La efectuarea blocajelor periferice, este permisă, în special în practica stomatologică, utilizarea epinefrinei într-o diluție de 1:100.000.

Anestezicele locale ale grupării esterice sunt hidrolizate, formând acid para-aminobenzoic, care este un antagonist al acțiunii farmacologice a sulfonamidelor. Aminoesterii pot prelungi efectul suxametoniului, deoarece sunt metabolizați de aceeași enzimă. Medicamentele anticolinesterazice cresc toxicitatea dozelor normale de procaină, inhibând hidroliza acesteia. Metabolismul novocainei este, de asemenea, redus la pacienții cu patologie congenitală a colinesterazei plasmatice.

Precauții

Reacțiile toxice pot fi evitate în majoritatea cazurilor respectând câteva reguli:

• Nu inițiați anestezia fără a inhala oxigen folosind o mască;
• Folosiți întotdeauna doar dozele recomandate;
• Efectuați întotdeauna teste de aspirație înainte de a injecta anestezic local printr-un ac sau cateter;
• utilizați o doză de test dintr-o soluție care conține epinefrină. Dacă acul sau cateterul se află în lumenul unei vene, doza de test va provoca o creștere rapidă a ritmului cardiac la 30-45 de secunde după injectare. Tahicardia dispare rapid, dar în această situație este necesară monitorizarea constantă a ECG;
• dacă este nevoie să se utilizeze volume mari de medicamente sau să se administreze intravenos (de exemplu, anestezie regională intravenoasă), trebuie utilizate medicamente cu toxicitate minimă și trebuie asigurată distribuția lentă a medicamentului în organism;
• Administrați întotdeauna lent (nu mai repede de 10 ml/min) și mențineți contactul verbal cu pacientul, care poate raporta imediat manifestările minime ale unei reacții toxice.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]