Alkaptonuria este o anomalie enzimatică congenitală

Una dintre cele mai rare tulburări metabolice, alcaptonuria, se referă la anomalii congenitale în metabolismul aminoacidului tirozină.

Acest sindrom poate fi denumit și deficit de homogentisat oxidază, homogentisinurie, ocronoză ereditară sau boala urinei negre.[ 1 ]

Epidemiologie

Conform statisticilor, nu există mai mult de nouă cazuri de alcaptonurie la 1 milion de persoane. Și în majoritatea țărilor europene, există un caz la 100-250 de mii de nou-născuți vii.

Printre țările europene, excepția este Slovacia (în special regiunea relativ mică de nord-vest), unde prevalența alcaptonuriei este de un caz la 19.000 de nou-născuți. Acest lucru se datorează cel mai probabil faptului că, în rândul familiilor rome slovace care locuiesc acolo, nivelul de consangvinitate (căsătorie între veri) este cel mai ridicat din Europa: 10-14%. [ 2 ]

Cauze alcaptonurie

Cauzele exacte ale alcaptonuriei, ca tulburare congenitală a catabolismului (descompunerii metabolice) a α-aminoacidului aromatic (homociclic) tirozină, au fost stabilite: acest tip de tulburare metabolică este o consecință a mutațiilor homozigote sau heterozigote compuse ale uneia dintre miile de gene de pe cromozomul 3, mai precis, gena HGD la locusul 3q21-q23 de pe brațul lung al cromozomului. Această genă codifică secvențele nucleotidice ale enzimei hepatice homogentisat-1,2-dioxigenază [ 3 ] (numită și oxidază a acidului homogentisic sau homogentisat oxidază) - o metaloproteină care conține fier, necesară pentru una dintre etapele de descompunere a tirozinei în organism. [ 4 ], [ 5 ]

Astfel, alcaptonuria este un defect al enzimei homogentisat-1,2-dioxigenază sau, mai precis, rezultatul deficienței sau absenței complete a acesteia, determinate genetic. [ 6 ]

Fiind o deficiență congenitală a enzimelor, alcaptonuria se transmite autosomal recesiv, adică, pentru ca alcaptonuria să apară la copii, ambii părinți trebuie să aibă o genă modificată pentru enzimă, deoarece fiecare dintre ei transmite copilului o singură copie a genei din cele două disponibile.

Conform celor mai recente date, există peste două sute de variante de modificare a genei HGD, iar cel mai adesea se observă mutații missense, translocație și splicing.

Factori de risc

Singurul factor de risc pentru dezvoltarea acestei enzimopatii congenitale este prezența sa în istoricul familial și moștenirea a două copii modificate ale genei HGD, dacă părinții nu prezintă alcaptonurie (riscul de transmitere a anomaliei este de 25%) sau dacă unul dintre părinți are această tulburare. [ 7 ]

Patogeneza

Tirozina joacă un rol cheie în sinteza proteinelor, în producerea de cromoproteine – pigmentul pielii, melanina, precum și a hormonilor tiroidieni și a neurotransmițătorilor catecolaminelor.

Mecanismul de reglare a cantității de tirozină din celule este foarte complex, iar organismul normalizează excesul de tirozină prin descompunerea acesteia. Procesul de catabolism al tirozinei, ca al tuturor aminoacizilor aromatici, este în mai multe etape și are loc în mai multe etape. Fiecare etapă a descompunerii metabolice a tirozinei are loc cu participarea unei enzime specifice și formarea unui compus intermediar.

Așadar, mai întâi aminoacidul este descompus în para-hidroxifenilpiruvat, care este transformat în alcaptonă – acid 2,5-dihidroxifenilacetic sau homogentisic. Apoi, alcaptona ar trebui transformată în acid maleacetic, dar acest lucru nu se întâmplă. [ 8 ]

Iar patogeneza alcaptonuriei constă în încetarea reacțiilor biochimice ale catabolismului tirozinei în stadiul de formare a acidului homogentisic: pur și simplu nu este necesară nicio enzimă pentru a-l descompune - homogentisat oxidaza.

Acidul homogentisic nu este utilizat de organism și se poate acumula odată cu excreția prin rinichi. În plus, este oxidat în benzochinoacetat (acid benzochinonacetic), care, prin legarea la moleculele țesuturilor și fluidelor corporale, formează compuși biopolimerici colorați ca melanina.

Acumularea acestor produse intermediare în țesut duce la o perturbare a structurii de colagen a țesutului cartilajului, ceea ce îi reduce elasticitatea – cu apariția multor semne clinice de alcaptonurie și dezvoltarea complicațiilor.

Simptome alcaptonurie

Alcaptonuria la nou-născuți și sugari este caracterizată prin înnegrirea culorii urinei. Când este expusă la aer, urina de pe scutece, scutece și lenjerie intimă devine maro închis; acest lucru se datorează acumulării și eliberării acidului homogentisic, care este oxidat în benzochinoacetat. [ 9 ]

În absența altor simptome, alcaptonuria la copiii mici nu este adesea recunoscută în timp util, deoarece urina se poate înnegri după câteva ore de urinare. Conform unor date, doar o cincime dintre copiii sub 12 luni care s-au născut cu acest deficit de enzime sunt identificați în cadrul clinicii. Prin urmare, este foarte important ca părinții să acorde atenție îngrijirii copiilor lor.

În plus, semnele timpurii includ pigmentarea (culoare gri-albăstruie) a scleroticei ochilor și a cartilajelor urechilor și nasului, ceea ce este adesea numit ocronoză.[ 10 ]

În timp, apar și alte simptome:

• pigmentare severă a pielii pe pomeți, axile și organele genitale;
• pătarea hainelor în contact cu zonele transpirate ale corpului;
• atacuri de slăbiciune generală;
• voce răgușită.

Trebuie avut în vedere faptul că alcaptonuria și ocronoza, așa cum s-a menționat mai sus, sunt denumiri sinonime pentru aceeași tulburare de catabolism al tirozinei.

Boala urinară cu sirop de arțar și alcaptonuria. Boala urinară congenitală cu sirop de arțar sau leucinoza este, de asemenea, o tulburare metabolică, are același model de moștenire și chiar mutațiile apar pe același cromozom, dar afectează gena care codifică complexul enzimatic al α-cetoacid dehidrogenazei cu lanț ramificat. Din această cauză, organismul nu poate descompune anumite componente ale proteinelor, în special aminoacizii leucină, izoleucină și valină. În această boală, urina (și ceara din urechi) au un miros dulceag; în plus, tabloul clinic al acestui tip de acidemie organică include hipopigmentare, fluctuații ale tensiunii arteriale, convulsii, vărsături și diaree, scăderea nivelului de glucoză din sânge, cetoacidoză, halucinații etc. Rata mortalității la copii este destul de mare; la adulți, fără tratament, pot apărea comă și deces din cauza edemului cerebral.

Albinismul și alcaptonuria sunt „unite” doar prin tirozină. Albinismul, inclusiv cel oculocutanat, este cauzat de mutații genetice care afectează producția pigmentului melanină. Modificări congenitale sunt observate la nivelul genei TYR de pe cromozomul 11 (11q14.3), care codifică tirozinaza, o enzimă melanozomică ce conține cupru, necesară pentru formarea pigmentului pielii pe baza produselor metabolismului tirozinei. Această boală este mult mai frecventă decât alcaptonuria.

Complicații și consecințe

Cauzate de acțiunea metaboliților intermediari ai tirozinei – acizii homogentisic și benzochinonacetic – consecințele și complicațiile alcaptonuriei apar din cauza depunerii de polimeri pigmentați reactivi, distrugerii fibrilelor de colagen și deteriorării stării cartilajului (cu o scădere a rezistenței acestora la stres mecanic).

De-a lungul anilor, la vârsta adultă, se dezvoltă artrita degenerativă și osteoartrita articulațiilor mari (șold, sacroiliacă și genunchi); spațiile intervertebrale se îngustează (în special la nivelul coloanei lombare și toracice) – cu calcificare și formare de osteofite; densitatea țesutului plăcilor osoase subcondrale scade, iar oasele subiacente pot suferi remodelare patologică cu formarea de excrescențe și deformări. [ 11 ]

Se pot observa leziuni ale valvelor cardiace (aortică și mitrală) și ale arterelor coronare – cu semne de boală coronariană, precum și formarea de calculi în rinichi și prostată – din cauza aceleiași calcificări. [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostice alcaptonurie

De obicei, diagnosticul tulburărilor metabolice congenitale se bazează pe studiul fluidelor biologice ale corpului.

Pe baza căror teste și reacții poate fi diagnosticată alcaptonuria? Sunt necesare teste de urină pentru a detecta acidul homogentisic și a determina nivelul acestuia (normal – 20-30 mg pe zi, crescut – 3-8 g). O probă de urină este examinată prin cromatografie gazoasă sau spectrometrie de masă, utilizând cromatografia lichidă; este posibil un test de screening pentru prezența clorurii de fier în urină. [ 14 ]

Există, de asemenea, o metodă de diagnosticare rapidă - determinarea alcaptonului în petele de urină uscată de pe hârtie (după intensitatea culorii).

La clarificarea diagnosticului, diagnosticul instrumental (radiografia) implică identificarea semnelor radiologice ale osteoartritei și ale altor patologii articulare la pacienți.

Diagnosticul este confirmat prin metode genetice moleculare de diagnosticare a bolilor ereditare, cum ar fi testarea genetică și secvențierea ADN-ului. [ 15 ]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial include hemocromatoza și insuficiența hepatică acută a nou-născutului, melaninuria, porfiria intermitentă acută, limfohistiocitoza hemofagocitară, patologia mitocondrială primară, artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă.

Tratament alcaptonurie

Principalul tratament pentru alcaptonurie este administrarea orală a unor doze mari (cel puțin 1000 mg pe zi) de acid ascorbic. La copii, acesta crește excreția acidului homogentisic în urină, iar la adulți, reduce conținutul urinar al derivatului său, acidul benzochinonacetic, și încetinește legarea acestuia de structurile țesutului conjunctiv ale articulațiilor și de colagen. [ 16 ]

Clinicile din Europa de Vest testează medicamentul Nitisinonă (Orfalin), un medicament din grupul metaboliților care inhibă a doua etapă a catabolismului tirozinei: transformarea para-hidroxifenilpiruvatului în acid homogentisic. Cu toate acestea, utilizarea acestui agent farmacologic duce la acumularea de tirozină și poate provoca efecte secundare severe, inclusiv opacitate corneană și fotofobie, sângerări nazale și stomacale, insuficiență hepatică, modificări ale tensiunii arteriale etc. Cu toate acestea, în Statele Unite, Nitisinona este aprobată de FDA pentru tratamentul tirozinemiei de tip I. [17 ], [ 18 ]

Prin urmare, tratamentul fizioterapeutic – terapie prin exerciții fizice pentru creșterea forței musculare și îmbunătățirea mobilității articulare, balneoterapie și terapie peloidă pentru limitarea durerii – se efectuează pentru problemele articulare cauzate de alcaptonurie.

Deși tirozina nu este furnizată doar prin alimente, ci și produsă în organism, pacienților cu alcaptonurie li se recomandă să urmeze o dietă săracă în proteine și să limiteze consumul de alimente bogate în tirozină, în principal carne de vită și de porc, produse lactate (în special brânzeturi), leguminoase, nuci și semințe.

Profilaxie

Prevenirea mutațiilor genetice este imposibilă, dar pentru a preveni nașterea copiilor cu risc ridicat de afecțiuni congenitale, există consiliere genetică medicală, necesară înainte de o sarcină planificată pentru acele cupluri al căror istoric familial include boli ereditare. [ 19 ]

Prognoză

Rezultatele fatale ale alcaptonuriei sunt foarte rare, iar decesul poate fi cauzat de complicații grave care implică inima și rinichii. Prin urmare, speranța de viață generală a persoanelor cu alcaptonurie este bună.

Însă calitatea vieții este redusă din cauza durerilor intense la nivelul articulațiilor sau coloanei vertebrale cu limitare semnificativă a mobilității, adesea progresivă.