Afecțiuni precanceroase ale sânului: hiperplazie atipică, neoplazie lobulară și carcinom ductal in situ

Afecțiunile precanceroase ale sânului nu sunt o singură boală, ci un grup de modificări care fie predispun la cancer, fie cresc semnificativ probabilitatea dezvoltării sale viitoare. Grupul clinic modern cu risc ridicat include de obicei hiperplazia ductală atipică, hiperplazia lobulară atipică, atipia epitelială scuamoasă, carcinomul lobular in situ clasic și alte așa-numite leziuni cu potențial malign incert. Carcinomul ductal in situ este considerat acum un cancer neinvaziv, nu doar un precancer benign, deși în limbajul comun este adesea clasificat ca parte a spectrului precanceros. [1]

Principala dificultate practică legată de acest subiect este că diferitele leziuni se comportă diferit. Hiperplazia ductală atipică este mai apropiată de spectrul neoplastic ductal de grad scăzut și necesită mai des excizie după biopsia cu ac. Hiperplazia lobulară atipică și carcinomul lobular clasic in situ sunt considerate mai des markeri ai unui risc crescut și nu necesită o intervenție chirurgicală la fel de agresivă în toate cazurile. Atipia epitelială scuamoasă poate fi adesea observată fără excizie chirurgicală obligatorie, dacă există o bună concordanță între datele radiografice și cele morfologice. [2]

Pentru pacient, aceasta înseamnă că rezultatele biopsiei nu ar trebui interpretate ca „ori cancer, ori nimic”. Între aceste extreme se află o zonă extinsă de leziuni cu risc ridicat, unde calitatea mamografiei, tipul de biopsie, potrivirea constatărilor radiografice cu patologia, istoricul familial și disponibilitatea de a fi supusă unei monitorizări pe termen lung sunt deosebit de importante. Ghidurile actuale încearcă să reducă aceste două extreme: cancerul ratat și intervențiile chirurgicale inutile. [3]

Carcinomul lobular in situ merită o mențiune specială. Astăzi, nu mai este considerat un „cancer obișnuit în stadiul 0” în același sens ca și carcinomul ductal in situ. Sursele moderne îl descriu ca un factor de risc și un precursor opțional al cancerului invaziv, riscul crescând la ambii sâni. Cu toate acestea, variantele pleiomorfe și floroide ale carcinomului lobular in situ se comportă mai agresiv și sunt, în termeni practici, mai apropiate de carcinomul ductal in situ. [4]

O altă caracteristică importantă este că majoritatea acestor leziuni sunt asimptomatice și sunt detectate nu prin acuze, ci prin mamografie de screening și biopsie cu ac ulterioară. Prin urmare, subiectul precancerului mamar este strâns legat nu numai de tratament, ci și de calitatea screeningului, vârsta la care începe screeningul și evaluarea riscului personal. [5]

Cod conform ICD-10 și ICD-11

Nu există un cod universal unic pentru afecțiunile precanceroase ale sânului, deoarece acest grup include atât leziuni benigne, cu risc ridicat, cât și procese neoplazice neinvazive. Clasificarea Internațională a Bolilor, revizuirea a 10-a, nu are coduri separate pentru hiperplazia ductală atipică, hiperplazia lobulară atipică și atipia epitelială scuamoasă; astfel de afecțiuni sunt de obicei clasificate sub titlul general de displazie mamară benignă, cel mai adesea sub N60.8 sau N60.9, în funcție de nivelul de detaliu din intrare. Carcinomul lobular in situ și carcinomul ductal in situ au deja coduri separate, D05.0 și D05.1. [6]

Clasificarea Internațională a Bolilor, revizuirea a 11-a, definește clar codurile pentru carcinomul in situ al sânului: 2E65.0 pentru carcinomul lobular in situ, 2E65.1 pentru subtipul său pleiomorf și 2E65.2 pentru carcinomul ductal in situ. Pentru leziunile benigne cu risc ridicat, codificarea în practică depinde mai mult de formularea patologică și de logica locală de codificare decât pentru carcinomul in situ. Acest lucru este important deoarece același termen comun, „precancer”, poate ascunde afecțiuni cu coduri și abordări diferite. [7]

Tabelul 1. Coduri cele mai frecvent utilizate pentru leziunile mamare precanceroase și preinvazive cheie. [8]

Sistem	Cod	Învinge
ICD-10	N60.8	Alte displazii benigne ale glandei mamare, o categorie care în practică include adesea hiperplazia atipică și atipia epitelială scuamoasă
ICD-10	N60.9	Displazie benignă nespecificată a glandei mamare
ICD-10	D05.0	Carcinom lobular in situ al sânului
ICD-10	D05.1	Carcinomul ductal in situ al sânului
ICD-11	2E65.0	Carcinom lobular in situ al sânului
ICD-11	2E65.1	Carcinom lobular in situ al sânului, subtip pleiomorf
ICD-11	2E65.2	Carcinomul ductal in situ al sânului

Epidemiologie

Leziunile mamare cu risc ridicat sunt frecvente, în special odată cu adoptarea pe scară largă a mamografiei de screening și a biopsiei mamare. O analiză actualizată din 2025 indică faptul că hiperplazia atipică este detectată în aproximativ 10% din biopsiile mamare efectuate cu mamografie. Aceasta nu înseamnă că 10% dintre femei au probleme precanceroase, dar demonstrează cât de semnificativă este proporția din practica modernă de mamografie și biopsie a acestor constatări. [9]

Hiperplazia atipică și neoplazia lobulară nu sunt distribuite uniform în populație, dar incidența lor crește în general odată cu vârsta și este amplificată de screening-ul activ. În plus, carcinomul ductal in situ (DCIS) a devenit mult mai frecvent diagnosticat de la introducerea pe scară largă a mamografiei. Conform ghidurilor clinice actuale, DCIS reprezintă aproximativ o cincime din noile diagnostice de cancer mamar detectate prin screening. [10]

Dintr-o perspectivă epidemiologică, nu doar numărul de cazuri, ci și riscul ulterior este important. Conform unei analize sistematice din 2024, după carcinomul lobular in situ confirmat prin biopsie, incidența cumulativă a cancerului de sân este de aproximativ 7,0% la 5 ani, 11,3% la 10 ani, 16,4% la 15 ani și 19,7% la 20 de ani. Acest lucru face ca carcinomul lobular in situ să nu fie doar o constatare morfologică incidentală, ci un marker pe termen lung al riscului oncologic real. [11]

O creștere constantă a riscului a fost demonstrată și pentru hiperplazia ductală atipică și lobulară atipică. În aceeași analiză, riscul relativ comparativ cu modificările benigne neproliferative a fost de aproximativ 4,68 pentru hiperplazia ductală atipică și de aproximativ 3,26 pentru hiperplazia lobulară atipică în cohorte individuale, iar literatura clinică americană rezumă de obicei acest risc ca fiind de aproximativ 4-5 ori mai mare.[12]

Neoplazia lobulară, în special carcinomul lobular in situ clasic și hiperplazia lobulară atipică, este descrisă în ghidurile europene ca având un risc relativ de 8 până la 10 ori mai mare comparativ cu populația generală. Pentru atipia epitelială scuamoasă, datele privind riscul independent pe termen lung sunt mult mai puțin sigure: o analiză sistematică din 2024 nu a găsit estimări comparative comparabile pentru aceasta în raport cu populația de control. Acest lucru evidențiază heterogenitatea grupului „precancer” la sân. [13]

Tabelul 2. Principalele repere epidemiologice pentru leziunile precanceroase și preinvazive ale glandei mamare. [14]

Indicator	Valoare aproximativă
Hiperplazie atipică printre biopsiile de bază ale glandei mamare	aproximativ 10%
Proporția carcinomului ductal in situ printre noile cazuri de cancer mamar detectate prin screening	aproximativ 20%
Riscul relativ de cancer după hiperplazia ductală atipică	de aproximativ 4-5 ori
Riscul relativ de cancer după hiperplazia lobulară atipică	de aproximativ 3-5 ori
Riscul relativ pentru neoplazia lobulară clasică conform datelor europene	de aproximativ 8-10 ori
Riscul cumulativ de cancer după carcinomul lobular in situ la 10 ani	aproximativ 11,3%
Riscul cumulativ de cancer după carcinomul lobular in situ la 20 de ani	aproximativ 19,7%

Motive

Nu există o singură cauză pentru leziunile mamare precanceroase. Înțelegerea actuală se bazează pe o combinație de vulnerabilitate genetică, influențe hormonale, acumularea de anomalii moleculare și caracteristici ale țesutului mamar. Acesta este motivul pentru care aceeași constatare mamografică la două femei poate indica riscuri diferite pe termen lung, în funcție de vârstă, densitatea țesuturilor, antecedentele familiale și fondul mutațional. [15]

În cazul hiperplaziei ductale atipice și al carcinomului ductal in situ, calea de proliferare a celulelor epiteliale ductale este importantă. Hiperplazia ductală atipică prezintă caracteristici morfologice și moleculare comune cu carcinomul ductal in situ de grad scăzut, susținând conceptul unui continuum de la hiperplazia atipică la neoplazia intraductală mai avansată. Acest lucru nu implică automat o progresie inevitabilă la fiecare pacient, dar explică de ce o astfel de constatare este luată în serios. [16]

Situația este diferită în cazul leziunilor lobulare. Carcinomul lobular in situ și hiperplazia lobulară atipică sunt asociate cu afectarea aderenței celulare, inclusiv pierderea expresiei E-caderinei. Recenziile actuale și ghidurile europene subliniază faptul că aceste leziuni nu sunt doar markeri de risc, ci și precursori opționali ai bolilor invazive, în special pentru unele variante de carcinom lobular. [17]

Atipia epitelială scuamoasă este considerată o modificare epitelială timpurie în spectrul columnar, un posibil pas inițial către o proliferare atipică mai pronunțată. Cu toate acestea, nivelul de dovezi pentru rolul său prognostic independent este mai slab decât în cazul hiperplaziei atipice și neoplaziei lobulare. Prin urmare, în ghidurile actuale, gestionarea sa este mai des legată de coincidența radiologică și morfologică și de modificările asociate, mai degrabă decât exclusiv de diagnosticul în sine. [18]

În termeni simpli, cauza precancerului mamar nu este o „celulă rea apărută din întâmplare”, ci o interacțiune complexă între hormoni, vârstă, ereditate, densitatea țesuturilor și modificări genetice acumulate. Acesta este motivul pentru care tratamentul și monitorizarea în prezent nu se bazează pe un singur algoritm universal, ci pe niveluri individuale de risc. [19]

Factori de risc

Principalii factori de risc nemodificabili sunt asociați cu riscul general de cancer mamar. Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) din SUA citează sexul feminin și vârsta ca factori principali, majoritatea cancerelor fiind diagnosticate după vârsta de 50 de ani. Această logică se aplică și leziunilor precanceroase: cu cât pacienta este mai în vârstă și cu cât țesutul mamar a fost mai mult timp sub influență hormonală, cu atât este mai mare probabilitatea unor modificări proliferative. [20]

Următorul grup major de factori este ereditatea și genetica. Mutațiile BRCA1 și BRCA2, un istoric familial puternic de cancer mamar și ovarian, sânii denși, menarha precoce și menopauza tardivă cresc semnificativ riscul. Pentru femeile cu hiperplazie atipică sau neoplazie lobulară diagnosticată anterior, combinația dintre constatările morfologice și fondul ereditar influențează în mod special strategia finală de monitorizare. [21]

Factorii modificabili includ activitatea fizică scăzută, excesul de greutate după menopauză, alcoolul, unele tipuri de terapie hormonală menopauză, prima naștere târzie și lipsa sarcinii la termen. Acești factori sunt importanți nu pentru că provoacă direct o variantă microscopică specifică de precancer, ci pentru că cresc riscul general de cancer mamar, ceea ce face ca leziunile cu risc ridicat să fie clinic mai semnificative. [22]

Un istoric personal de leziuni cu risc ridicat trebuie evidențiat separat. Prezența hiperplaziei ductale atipice, a hiperplaziei lobulare atipice sau a carcinomului lobular in situ plasează în sine o femeie într-o categorie de risc mai mare. Documentele americane și europene consideră aceste constatări nu ca modificări „benigne” incidentale, ci ca motive pentru evaluarea riscului, luarea în considerare a imagisticii prin rezonanță magnetică și a medicației profilactice la unele paciente. [23]

De aceea, clinicile moderne nu răspund de obicei la întrebarea „de ce s-a întâmplat asta” cu o singură propoziție. Pentru unii, riscul familial este primordial, pentru alții, țesutul dens și factorii hormonali sunt în prim-plan, iar pentru alții, o combinație de hiperplazie atipică și radioterapie toracică anterioară. Cu cât sunt implicați mai mulți factori, cu atât sunt de obicei recomandate măsuri de monitorizare și de reducere a riscurilor mai active. [24]

Patogeneză

Patogeneza leziunilor mamare precanceroase se bazează pe acumularea treptată a anomaliilor moleculare în epiteliul canalelor și lobulilor. Leziunile proliferative atipice sunt caracterizate prin pierderea controlului normal asupra creșterii celulare, alterarea căilor de răspuns la estrogen și formarea treptată a clonelor celulare care nu mai sunt normale din punct de vedere morfologic, dar nu posedă încă toate proprietățile unei tumori invazive. [25]

De o importanță deosebită pentru hiperplazia ductală atipică este faptul că aceasta are caracteristici moleculare comune cu carcinomul ductal in situ de grad scăzut. Acest lucru susține un model continuu, în care unele leziuni ductale atipice pot reprezenta o etapă incipientă în calea către neoplazia in situ și apoi către cancerul invaziv. Această asociere explică rata ridicată de „upgrade” cu excizie chirurgicală ulterioară după biopsia cu nucleu. [26]

Leziunile lobulare se dezvoltă după un model diferit. Acestea sunt caracterizate prin discochezie și pierderea coeziunii celulare, ceea ce este asociat cu perturbarea E-caderinei. Prin urmare, neoplazia lobulară nu este pur și simplu un „analog lobular al hiperplaziei ductale”, ci o entitate biologică distinctă. Carcinomul lobular clasic in situ este mai adesea un marker al riscului bilateral, în timp ce variantele sale pleiomorfe și floroide se comportă mai agresiv și se apropie de semnificația carcinomului ductal in situ. [27]

Conform înțelegerii actuale, atipia epitelială scuamoasă apare chiar mai devreme în spectrul modificărilor epiteliale ductale. Poate fi un pas de fundal sau timpuriu în dezvoltarea ulterioară a unei atipii mai pronunțate, dar, în sine, are o valoare prognostică mai puțin definitivă. Prin urmare, semnificația sa biologică depinde în mare măsură de faptul dacă este izolată sau combinată cu alte modificări cu risc ridicat. [28]

Carcinomul ductal in situ este deja un cancer neinvaziv: celulele tumorale rămân în sistemul ductal și nu penetrează membrana bazală. Aceasta este limita fundamentală. Până când are loc invazia, este considerat stadiul 0, dar în acest stadiu calea către boala invazivă poate fi complet întreruptă. Aceasta este baza detectării și tratamentului precoce moderne. [29]

Simptome

Majoritatea leziunilor precanceroase ale sânului sunt asimptomatice. Hiperplazia ductală atipică este cel mai adesea detectată după o mamografie de screening anormală, în timp ce carcinomul lobular in situ nu este de obicei detectabil prin palpare sau mamografie și este descoperit întâmplător după o biopsie sau o intervenție chirurgicală din alt motiv. Această natură asimptomatică este tocmai ceea ce face ca screeningul să fie atât de important. [30]

Dacă apar simptome, acestea sunt adesea legate nu de atipia în sine, ci de leziunea asociată care a determinat biopsia. Acesta ar putea fi un nodul palpabil, o zonă de deformare arhitecturală, retracție, modificări ale pielii sau secreții mamelonare. Cu toate acestea, trebuie spus că este imposibil să se diferențieze în mod fiabil o leziune benignă, cu risc ridicat, de un cancer deja existent, pe baza simptomelor pacientului. [31]

O situație diferită este tipică pentru carcinomul ductal in situ: nu există leziuni palpabile, dar microcalcificările sunt vizibile la mamografie. Societatea Americană de Cancer și studiile clinice subliniază faptul că microcalcificările au devenit metoda radiografică clasică pentru detectarea carcinomului ductal in situ. Doar o minoritate de cazuri sunt însoțite de un nodul sau de o secreție mamelonară cu sânge. [32]

Carcinomul lobular in situ aproape niciodată nu provoacă simptome de sine stătător. Clinica Mayo afirmă clar că, de obicei, nu provoacă simptome și nu este palpabil în timpul examinării și este cel mai adesea o constatare incidentală după prelevarea de țesut. Prin urmare, absența plângerilor nu este un semn favorabil, excepțional, ci o evoluție comună a bolii. [33]

În practică, principalul simptom al leziunilor mamare precanceroase nu este adesea percepția pacientei, ci rezultatele unei mamografii, tomosinteze sau biopsii. Prin urmare, o femeie se poate simți complet sănătoasă și totuși poate primi un diagnostic de leziune cu risc ridicat. Acest lucru este normal pentru acest grup de boli și nu indică o eroare de examinare. [34]

Tabelul 3. Cum se manifestă de obicei principalele leziuni precanceroase și preinvazive ale glandei mamare. [35]

Învinge	Tablou clinic tipic
Hiperplazie ductală atipică	Cel mai adesea asimptomatică, se detectează după mamografie și biopsie cu nucleu.
Hiperplazie lobulară atipică	Adesea o constatare morfologică întâmplătoare
Atipie epitelială scuamoasă	De obicei asimptomatică, adesea asociată cu microcalcificări
Carcinom lobular clasic in situ	De obicei nu este palpabilă și este asimptomatică
Carcinom ductal in situ	Este adesea asimptomatică și se detectează de obicei prin microcalcificări la mamografie.
Variante mai avansate de carcinom lobular in situ	Acestea pot simula o înfrângere mai semnificativă și necesită adesea tactici active.

Clasificare, forme și etape

Dintr-o perspectivă clinică, afecțiunile precanceroase ale sânului sunt împărțite în mod convenabil în trei mari grupe. Prima este reprezentată de leziunile benigne cu risc ridicat, cum ar fi hiperplazia ductală atipică, hiperplazia lobulară atipică și atipia epitelială scuamoasă. A doua este neoplazia lobulară, care include carcinomul lobular in situ clasic și hiperplazia lobulară atipică. A treia este carcinomul ductal in situ și variantele pleiomorfe sau floemice ale carcinomului lobular in situ, care sunt mai apropiate de cancerul neinvaziv decât de grupul de risc condiționat benign. [36]

Hiperplazia ductală atipică este un proces intraductal atipic de mici dimensiuni, care, calitativ și cantitativ, nu atinge încă nivelul carcinomului ductal in situ. Tocmai acest prag cantitativ și arhitectural o distinge de cancerul neinvaziv. Din cauza acestei naturi „la limită”, diagnosticul patologic la biopsia cu grund subestimează uneori adevărata extindere a leziunii, ducând la o ameliorare ulterioară după excizie. [37]

Neoplazia lobulară include hiperplazia lobulară atipică și carcinomul lobular in situ clasic. Diferențele dintre ele sunt în mare măsură cantitative, astfel încât în specimenele bioptice limitate acestea sunt adesea combinate sub un termen comun. Ghidurile europene subliniază faptul că neoplazia lobulară clasică se referă la leziuni cu potențial malign incert, în timp ce variantele pleiomorfe și floroide sunt considerate entități comparabile cu carcinomul ductal in situ. [38]

Leziunile benigne cu risc ridicat nu au stadii precum cancerul invaziv. Pentru acestea, cei mai importanți factori nu sunt stadiul, ci tipul de atipie, prezența leziunilor concomitente, concordanța radiologică și morfologică și probabilitatea de progresie. Pentru carcinomul ductal in situ, se utilizează stadiul 0, deoarece este un carcinom in situ fără invazie. Această distincție trebuie ținută cont pentru a evita confuzia unui marker de risc cu o tumoră deja formată, neinvazivă. [39]

Într-o clinică reală, nu doar diagnosticul este decisiv, ci și dacă leziunea este una clasică sau o variantă mai agresivă. Acesta este motivul pentru care cuvintele „clasic”, „pleiomorf”, „flotant”, „displazic”, „consistent radiologic” sau „inconsistent” sunt atât de importante în raportul unui anatomopatolog. Acestea modifică tratamentul mai mult decât termenul general „precanceros” în sine. [40]

Tabelul 4. Clasificarea importantă din punct de vedere practic a leziunilor precanceroase și preinvazive ale glandei mamare. [41]

Grup	Opțiuni principale	Logică clinică tipică
Leziuni benigne cu risc ridicat	Hiperplazie ductală atipică, atipie epitelială scuamoasă	Evaluarea riscului de modernizare și decizia de a acciza sau observa
Neoplazie lobulară	Hiperplazie lobulară atipică, carcinom lobular clasic in situ	Mai des un marker al unui risc bilateral crescut
Variante lobulare agresive	Carcinom lobular pleiomorf și floemal in situ	Tactici mai apropiate de tratamentul carcinomului ductal in situ
Cancer neinvaziv	Carcinom ductal in situ	Stadiul 0, necesită tratament local și evaluarea terapiei adjuvante

Complicații și consecințe

Principala consecință a bolii mamare precanceroase nu este durerea sau deformarea imediată, ci un risc crescut de cancer mamar ulterior. Pentru hiperplazia atipică, acest risc este de obicei estimat la 4-5 ori, iar pentru neoplazia lobulară clasică, în unele surse europene, la 8-10 ori. Prin urmare, chiar și în absența completă a simptomelor, un astfel de diagnostic modifică programul de supraveghere ulterior pentru anii următori. [42]

A doua complicație cheie este subestimarea leziunii la biopsia cu ac. Atunci când un patolog raportează hiperplazie ductală atipică la biopsia cu ac, uneori se descoperă carcinom ductal in situ sau cancer invaziv după excizia chirurgicală. Ghidurile Societății Americane de Chirurgie Mamară citează o estimare centralizată a unei astfel de rate de actualizare de aproximativ 29%, deși intervalul este mai larg în serii individuale. [43]

În cazul hiperplaziei lobulare atipice și al carcinomului lobular in situ clasic, cu o compatibilitate radiologică și morfologică atentă, riscul de dezvoltare este semnificativ mai mic, de aproximativ 0-4%. Cu toate acestea, dacă biopsia este inconsistentă din punct de vedere radiologic sau există alte leziuni cu risc ridicat în apropiere, probabilitatea de dezvoltare crește, iar observarea fără intervenție chirurgicală este mai puțin sigură. [44]

O consecință separată privește calitatea vieții și psihologia. Expresia „carcinom in situ” sau „atipie” evocă la mulți pacienți sentimentul că cancerul este deja prezent sau inevitabil. În realitate, acest lucru nu este întotdeauna cazul. Unele leziuni necesită doar observație, altele necesită excizie locală, iar altele necesită discutarea medicației profilactice. Însă anxietatea, examinările repetate și așteptarea prelungită a deciziilor devin o problemă clinică semnificativă în sine. [45]

Un alt risc practic este supratratamentul. Ghidurile actuale încearcă să evite o situație în care fiecare leziune cu risc ridicat duce automat la o intervenție chirurgicală majoră. Pentru unii pacienți, observația cu urmărire la 6, 12 și 24 de luni sau la 12 și 24 de luni este mai sigură decât intervenția chirurgicală fără un beneficiu clar. [46]

Când să consultați un medic

Trebuie să consultați un medic dacă observați orice nodul nou la sân, retracție a pielii, modificări ale mamelonului, secreții cu sânge la nivelul mamelonului, îngroșare localizată a țesutului sau o zonă persistentă care diferă de restul sânului. Deși leziunile precanceroase în sine sunt adesea asimptomatice, aceste semne necesită o examinare imagistică amănunțită și adesea o biopsie. [47]

Printre motivele specifice pentru a solicita screening mai devreme decât screeningul de rutină se numără antecedentele familiale de cancer mamar sau ovarian, debutul precoce al bolii la rude, mutațiile de risc cunoscute, radioterapia toracică anterioară la o vârstă fragedă și un diagnostic anterior de hiperplazie atipică sau carcinom lobular in situ. În aceste situații, supravegherea începe de obicei mai devreme și este mai intensivă. [48]

Dacă s-a primit deja un raport de biopsie cu ac și acesta conține cuvintele „hiperplazie atipică”, „neoplazie lobulară”, „atipie epitelială scuamoasă” sau „carcinom in situ”, consultația cu un mamolog sau chirurg nu trebuie amânată. Chiar dacă nu există o urgență oncologică urgentă, decizia de a observa sau exciza trebuie luată rapid, cât timp sunt disponibile toate informațiile radiologice și morfologice. [49]

Urgența este deosebit de mare în cazurile de discrepanță radiologică și morfologică, o leziune palpabilă, o deformare arhitecturală semnificativă, prezența unei mase în locul unor simple microcalcificări sau o combinație a mai multor modificări cu risc ridicat într-o singură biopsie. În astfel de cazuri, probabilitatea unei actualizări este mai mare, iar o abordare de tip „așteptare și observare” este mai puțin confortabilă. [50]

Diagnosticare

Diagnosticul afecțiunilor precanceroase ale sânului începe aproape întotdeauna nu cu simptome, ci cu mamografie sau tomosinteză. Microcalcificările, deformările arhitecturale sau alte semne minime sunt cel mai adesea detectate pe imaginile de screening, care duc apoi la o biopsie. În cazul carcinomului ductal in situ, microcalcificările rămân o constatare clasică. În cazul neoplaziei lobulare, situația este mai complexă: adesea nu are deloc un aspect radiografic tipic și este descoperită ca o constatare morfologică incidentală. [51]

Următorul pas este imagistica țintită. În funcție de constatări, se utilizează mamografia diagnostică, tomosinteza, ecografia și, la unele paciente, imagistica prin rezonanță magnetică. Pentru femeile cu risc crescut, imagistica prin rezonanță magnetică este considerată un complement al mamografiei, nu un înlocuitor. Colegiul American de Radiologie clasifică femeile cu neoplazie lobulară sau hiperplazie atipică ca fiind cu risc crescut și recomandă mamografia anuală de la diagnosticare, dar nu înainte de vârsta de 30 de ani, și imagistica prin rezonanță magnetică de la diagnosticare, dar nu înainte de vârsta de 25 de ani. [52]

O biopsie cu grund este pasul decisiv. Ne permite să diferențiem între proliferarea benignă normală și hiperplazia atipică, neoplazia lobulară sau carcinomul ductal in situ. După obținerea unui răspuns morfologic, este obligatorie o evaluare a concordanței radiologice și morfologice. Dacă imagistica și patologia sunt de acord, se pot observa unele leziuni. Dacă nu, riscul de subestimare este mai mare, iar excizia chirurgicală este necesară mai frecvent. [53]

Procesul pas cu pas arată de obicei astfel: imagistică de screening, imagistică de clarificare, biopsie cu nucleu, evaluare multidisciplinară, apoi o decizie privind observația, îndepărtarea asistată de vacuum, excizia chirurgicală sau un tratament mai extins. În 2026, îngrijirea multidisciplinară a devenit o tendință puternică, deoarece nici mamografia, nici morfologia nu oferă singure soluția optimă. [54]

O problemă separată este evaluarea riscului individual după diagnosticare. După detectarea hiperplaziei atipice sau a neoplaziei lobulare, unei femei i se recomandă adesea o evaluare formală a riscului de cancer mamar pe termen lung, o discuție despre testarea genetică pe baza istoricului medical relevant și un plan pentru screening îmbunătățit. Acesta nu mai este un „screening suplimentar” al leziunii, ci o tranziție către o strategie de gestionare a riscului pe termen lung. [55]

Tabelul 5. Diagnostic pas cu pas al leziunilor precanceroase și preinvazive ale glandei mamare. [56]

Pas	Ce fac ei?	Pentru ce
1	Mamografie de screening sau tomosinteză	Se constată microcalcificări și alte modificări suspecte minore
2	Clarificarea diagnosticului radiologic	Confirmați localizarea și natura leziunii
3	Biopsie de bază ghidată imagistic	Obțineți țesut pentru un diagnostic precis
4	Comparație radiologică și morfologică	Ei evaluează dacă patologia explică imaginea din imagini.
5	Discuție multidisciplinară	Chestiunea exciziei, observației și prevenției este în curs de soluționare.
6	Evaluarea formală a riscurilor și discuții despre genetică	Sunt planificate monitorizarea pe termen lung și reducerea riscurilor.

Diagnostic diferențial

La nivel imagistic, leziunile precanceroase trebuie diferențiate de calcificările benigne, modificările fibrochistice, papiloame, cicatrici radiale, fibroadenoame, modificări inflamatorii și cancer invaziv. Acest lucru nu este întotdeauna posibil dintr-o singură imagine, așa că o constatare suspectă duce de obicei la o biopsie, mai degrabă decât la lungi presupuneri. [57]

La nivel morfologic, diagnosticul diferențial este deosebit de dificil de stabilit între hiperplazia ductală atipică și carcinomul ductal in situ de grad scăzut. Dimensiunea leziunii, arhitectura, uniformitatea celulară și calitatea specimenului bioptic sunt cruciale. Acesta este motivul pentru care aceeași leziune primește uneori un diagnostic final diferit la biopsia prelevată prin grund și după excizia completă. [58]

În cazul leziunilor lobulare, principalele probleme diferențiale se referă la diferențierea dintre hiperplazia lobulară atipică, carcinomul lobular in situ clasic și variantele sale mai agresive. În plus, neoplazia lobulară trebuie diferențiată de leziunile ductale cu calcificări similare. Patologia mamară experimentată este deosebit de importantă în acest caz. [59]

Atipia epitelială scuamoasă trebuie distinsă de alte modificări epiteliale columnare, de proliferarea atipică mai pronunțată și de leziunile concomitente care ar fi putut pur și simplu să nu fie detectate de aspirația cu ac. Prin urmare, decizia de a opera această afecțiune nu depinde atât de un singur cuvânt din diagnostic, cât de contextul general: cât de pură a fost proba, câte calcificări au rămas, dacă există și alte leziuni și cât de bine se potrivesc imaginile cu histologia. [60]

Simplu spus, principalul obiectiv al diagnosticului diferențial este de a înțelege trei lucruri: este acesta doar un marker de risc, este o leziune care trebuie îndepărtată sau este un cancer neinvaziv care necesită un tratament complet. Răspunsurile la aceste trei întrebări determină întregul curs viitor de acțiune al pacientului. [61]

Tratament

Tratamentul nu începe cu o intervenție chirurgicală, ci cu interpretarea rezultatelor biopsiei în contextul constatărilor radiografice. Dacă radiologul și patologul sunt de acord că leziunea este pe deplin explicată și că riscul de agravare este scăzut, se pot observa unele dintre leziuni. Dacă nu există un acord sau dacă tipul de leziune în sine prezintă un risc semnificativ de subestimare, excizia devine preferabilă. Acest acord radiologic și morfologic stă la baza aproape tuturor recomandărilor moderne de astăzi. [62]

În hiperplazia ductală atipică, excizia chirurgicală rămâne abordarea preferată în majoritatea cazurilor. Societatea Americană a Chirurgilor Mamari citează o rată de actualizare cumulată de aproximativ 29%, iar ghidurile europene din 2024 consideră excizia chirurgicală deschisă opțiunea preferată atunci când hiperplazia ductală atipică este confirmată prin biopsie cu ac. Cu toate acestea, a fost deja identificat un subgrup de așa-numite hiperplazii ductale atipice cu risc scăzut, unde observarea este acceptabilă cu o selecție atentă. [63]

Pentru hiperplazia ductală atipică cu risc scăzut, caracteristicile specifice sunt importante: calcificări mai degrabă decât o masă, dimensiuni mici ale leziunii, volum mare de probă, îndepărtarea practic completă a calcificărilor în timpul biopsiei, volum scăzut de atipie în probă și absența leziunilor concomitente cu risc ridicat. Într-o serie, riscul de creștere în acest subgrup a fost de aproximativ 2%, iar în observația prospectivă fără intervenție chirurgicală, incidența malignității ulterioare a fost de 4,4% pe o perioadă mediană de 5,2 ani. Prin urmare, observația este posibilă, dar numai după o selecție atentă și o bună disciplină de urmărire. [64]

Dacă se optează pentru observație în locul intervenției chirurgicale, ghidurile recomandă imagistică mai frecventă. Ghidurile Societății Americane de Chirurgie Mamară și cele ale oncologiei din Ontario recomandă examinări ulterioare la 6, 12 și 24 de luni sau, pentru unele leziuni, la 12 și 24 de luni, urmate de screening anual. Aceasta nu este o „plasă de siguranță”, ci mai degrabă pentru a detecta orice creștere într-o leziune care a fost inițial lăsată neexcizată. [65]

Pentru hiperplazia lobulară atipică și carcinomul lobular in situ clasic, abordarea este mai indulgentă. Cu o bună compatibilitate imagistică și patologică, riscul de agravare este de obicei scăzut, în jur de 0-4%, așa că, în unele cazuri, este acceptabil să se omită peste intervenția chirurgicală și, în schimb, să se monitorizeze pacientul. Ontario 2026 recomandă o consultație chirurgicală, evaluarea riscurilor, discutarea profilaxiei și, dacă nu se ia în considerare excizia, o urmărire la 12 și 24 de luni. [66]

O abordare complet diferită este necesară pentru carcinomul lobular pleiomorf și filamentos in situ. Ghidurile europene consideră aceste variante ca fiind afecțiuni comparabile cu carcinomul ductal in situ, în timp ce ghidurile oncologice din Ontario recomandă excizia. Cu alte cuvinte, cuvântul „lobular” nu ar trebui să fie liniștitor: tipul de leziune este cel care determină gravitatea deciziei. [67]

Pentru atipia epitelială scuamoasă, tratamentul modern a devenit mai conservator. Dacă morfologia și constatările radiografice sunt consistente, excizia de rutină nu este de obicei necesară, iar decizia este discutată cu pacienta, ținând cont de anxietatea și preferințele acesteia. Dacă leziunea nu este excizată, se recomandă imagistica de urmărire timp de 2 ani. Această abordare reflectă faptul că riscul independent al acestei constatări este în general mai mic decât în cazul hiperplaziei atipice. [68]

Carcinomul ductal in situ este tratat ca un cancer neinvaziv. Principalele opțiuni sunt chirurgia cu prezervarea organelor sau mastectomia, în funcție de dimensiune, multifocalitate, marginile de rezecție și preferințele pacientului. Ghidurile clinice actualizate din 2024 indică faptul că, pentru chirurgia cu prezervarea organelor, o lățime clară a marginii de cel puțin 2 milimetri este considerată optimă pentru a reduce riscul de recurență locală. Dacă marginile sunt pozitive sau discutabile, problema reintervenției este discutată separat. [69]

În urma intervenției chirurgicale conservatoare de sân pentru carcinomul ductal in situ, se discută radioterapia și profilaxia hormonală pentru recurență. Ontario 2024 recomandă discutarea beneficiilor și riscurilor terapiei endocrine, cum ar fi tamoxifenul sau un inhibitor de aromatază, la pacientele cu carcinom ductal in situ cu receptori de estrogen pozitivi după intervenția chirurgicală conservatoare de sân. Supravegherea activă fără intervenție chirurgicală rămâne un domeniu de cercetare clinică și nu este considerată un standard de îngrijire, deși astfel de studii sunt în curs de desfășurare. [70]

O parte importantă a tratamentului constă nu doar în îndepărtarea locală a leziunii, ci și în reducerea riscului viitor. Societatea Americană a Chirurgilor Mamari recomandă oferirea profilaxiei endocrine femeilor cu hiperplazie ductală atipică, hiperplazie lobulară atipică sau carcinom lobular in situ. Conform acestui document, astfel de medicamente reduc riscul de cancer cu receptori de estrogen pozitivi cu peste 50%, iar unele rapoarte mai vechi pentru hiperplazia atipică și carcinomul lobular in situ descriu un efect și mai pronunțat. Alegerea medicamentului depinde de statusul menopauzei, riscul de tromboză, starea endometrului și tolerabilitate. [71]

Progresele recente includ o stratificare mai precisă a riscului, imagistica prin rezonanță magnetică pentru a selecta un subset de pacienți pentru observație, mai degrabă decât pentru intervenție chirurgicală, tamoxifen în doze mici, profilarea moleculară a carcinomului ductal in situ și studiile clinice de supraveghere activă pentru variantele cu risc scăzut. Cu toate acestea, începând cu 2026, profilarea moleculară a carcinomului ductal in situ nu este recomandată ca standard de rutină, iar supravegherea activă rămâne o opțiune de investigație, mai degrabă decât o normă de rutină. [72]

Tabelul 6. Tactici moderne de tratament pentru principalele leziuni precanceroase și preinvazive ale glandei mamare. [73]

Învinge	Tactici de bază
Hiperplazie ductală atipică	Cel mai adesea se utilizează excizia chirurgicală, în cazurile cu risc scăzut este posibilă observarea.
Hiperplazie lobulară atipică	Consultație cu un chirurg, adesea observare pentru a verifica dacă imaginea radiografică și patologia corespund bine.
Carcinom lobular clasic in situ	Evaluarea riscurilor, screening îmbunătățit, discuții despre prevenție, intervenția chirurgicală nu este necesară în toate cazurile
Carcinom lobular pleiomorf sau floemal in situ	De obicei, excizia
Atipie epitelială scuamoasă	Când imaginea radiologică și morfologică sunt consistente, excizia de rutină nu este adesea necesară.
Carcinom ductal in situ	Chirurgie conservatoare a sânului sau mastectomie, apoi discuție despre radioterapie și terapie hormonală
După refuzul exciziei pentru leziuni selectate	Imagistică de urmărire la 6, 12 și 24 de luni sau la 12 și 24 de luni, în funcție de tipul leziunii
Pentru a reduce riscul la femeile cu risc crescut	Discuții despre profilaxia endocrină

Prevenirea

Prevenirea începe cu un screening adecvat. Societatea Americană de Cancer recomandă mamografii anuale pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 45 și 54 de ani și, la vârsta de 40-44 de ani, permite inițierea screeningului anual opțional. Pentru femeile cu hiperplazie atipică sau neoplazie lobulară diagnosticată, strategia devine adesea mai intensivă, deoarece aceste leziuni plasează pacienta într-o categorie cu risc mai mare. [74]

Următorul nivel de prevenție este controlul factorilor de risc modificabili. Pierderea în greutate postmenopauză, activitatea fizică, limitarea consumului de alcool și renunțarea la fumat reduc riscul general de cancer la sân. Acest lucru nu elimină atipia deja detectată, dar reduce contextul în care se poate dezvolta. [75]

Pentru unele femei, prevenția implică administrarea de medicamente. Grupul de lucru pentru servicii preventive din SUA recomandă oferirea de tamoxifen, raloxifen sau inhibitori de aromatază femeilor cu risc crescut de cancer mamar și risc scăzut de efecte secundare. Această problemă este relevantă în special pentru pacientele cu hiperplazie atipică și carcinom lobular in situ, deoarece acestea se încadrează adesea în grupul în care este justificată reducerea riscului bazată pe medicamente. [76]

În cele din urmă, prevenția implică nu doar prevenirea unor noi boli, ci și evitarea trecerii în revistă a celor existente. Dacă o biopsie relevă o leziune cu risc ridicat, este important să se continue monitorizarea după prima consultație. Respectarea programărilor de urmărire recomandate și screening-ul anual este ceea ce distinge prevenția eficientă de intervențiile pro forma. [77]

Prognoză

Prognosticul pentru leziunile mamare precanceroase este în general favorabil, ceea ce înseamnă că majoritatea acestor leziuni nu se transformă în cancer invaziv la momentul diagnosticării. Cu toate acestea, „favorabil” nu înseamnă indiferent. Semnificația lor este determinată de cât de mult cresc riscul pe termen lung și de probabilitatea unui proces subiacent mai grav în țesutul deja îndepărtat. [78]

În cazul hiperplaziei ductale atipice, prognosticul depinde în principal de existența unei ameliorări în timpul exciziei și de riscul general al pacientului. Dacă leziunea este mică, calcificările sunt îndepărtate aproape complet în timpul biopsiei, nu există leziuni asociate cu risc ridicat și monitorizarea este bine organizată, se pot evita intervențiile chirurgicale inutile. Cu toate acestea, dacă morfologia subestimează o leziune mai mare, prognosticul este determinat de detectarea unui carcinom ductal in situ sau a unui cancer invaziv. [79]

Pentru neoplazia lobulară clasică, prognosticul ca leziune localizată este de obicei bun, dar riscul pe termen lung de cancer rămâne semnificativ și bilateral. Acesta este motivul pentru care o pacientă poate trăi mulți ani fără niciun eveniment sau poate dezvolta ulterior un nou cancer la oricare dintre sâni. În acest sens, neoplazia lobulară nu este atât o boală cu localizare unică, cât un marker biologic pe termen lung al riscului. [80]

Pentru carcinomul ductal in situ, prognosticul este în general foarte bun cu tratamentele moderne, în special în ceea ce privește supraviețuirea. Cu toate acestea, nu contează doar rezultatul general favorabil, ci și riscul de recurență locală, care depinde de amploarea intervenției chirurgicale, curățenia marginilor, radioterapia și biologia leziunii. Acesta este motivul pentru care, chiar și în stadiul 0, problema lățimii marginii de rezecție și a terapiei adjuvante nu este considerată o formalitate. [81]

FAQ

Este cancer mamar precanceros?
Nu întotdeauna. Hiperplazia ductală atipică, hiperplazia lobulară atipică, atipia epitelială scuamoasă și carcinomul lobular clasic in situ nu sunt cancere invazive. Cu toate acestea, carcinomul ductal in situ este considerat cancer neinvaziv, deși rămâne în stadiul 0. [82]

Este carcinomul lobular in situ cancer sau doar un risc?
Carcinomul lobular in situ clasic este în general considerat acum un marker al riscului crescut și un precursor opțional al cancerului, mai degrabă decât un cancer invaziv comun. Cu toate acestea, variantele pleiomorfe și floemice sunt clinic mai grave și necesită un tratament mai agresiv. [83]

Este necesară intervenția chirurgicală pentru toate hiperplaziile atipice?
Nu. Pentru hiperplazia ductală atipică, intervenția chirurgicală este necesară mai des, deoarece riscul unei suprapuneri este semnificativ. Pentru hiperplazia lobulară atipică și alte unele leziuni, observarea este posibilă dacă imagistica și patologia corespund îndeaproape. Decizia se ia individual. [84]

De ce se sugerează uneori excizia după o biopsie?
Deoarece o biopsie cu ac prelevează doar o porțiune a leziunii. Dacă leziunea este atipică, porțiunea neprelevată poate prezenta o afecțiune mai gravă. Aceasta se numește upgrade postoperator. [85]

Este posibilă simpla observare fără tratament?
Uneori, da. Pentru unele atipii epiteliale scuamoase, hiperplazie lobulară atipică și carcinom lobular clasic in situ, cu concordanță radiologică și morfologică, observarea conform unui protocol este acceptabilă. Cu toate acestea, această alegere necesită disciplină și o bună comunicare cu specialiștii. [86]

Este necesar RMN-ul după un astfel de diagnostic?
Nu toate femeile, dar multe femei cu risc crescut sunt luate în considerare pentru acesta. Colegiul American de Radiologie clasifică femeile cu neoplazie lobulară sau hiperplazie atipică ca fiind cu risc crescut și le permite să facă RMN-uri anuale ca supliment la mamografie. [87]

Chiar ajută medicamentele la reducerea riscului?
Da. Pentru femeile cu risc crescut, inclusiv cele cu hiperplazie atipică și carcinom lobular in situ, profilaxia endocrină poate reduce riscul de cancer cu receptori de estrogen pozitivi cu peste 50%. Dar beneficiul este întotdeauna evaluat în raport cu riscul de tromboză, simptomele menopauzei și alte efecte secundare. [88]

Este adevărat că majoritatea acestor leziuni nu provoacă simptome?
Da. De aceea, ele sunt de obicei detectate prin mamografii de screening și biopsii, mai degrabă decât prin durere sau un nodul evident. Absența simptomelor este regula și nu excepția. [89]

Puncte cheie de la experți

Isabel Rubio, doctor în medicină, directoarea Unității de Patologie Mamară din cadrul Clinicii Universitare din Navarra, este specializată în chirurgie generală și digestivă și în chirurgie oncologică mamară. Teza practică cheie a liniei sale de expertiză și a ghidurilor europene este că leziunile cu risc ridicat nu pot fi tratate cu un singur șablon. Hiperplazia ductală atipică, neoplazia lobulară clasică, carcinomul lobular pleiomorf in situ și atipia epitelială scuamoasă prezintă riscuri de dezvoltare diferite și ar trebui să ducă la tactici diferite. [90]

Laura Collins, profesor de patologie, vicepreședinte și director al departamentului de anatomie patologică la Centrul Medical Beth Israel Deaconess, profesor la Facultatea de Medicină Harvard și unul dintre principalii experți în patologia sânului, este un expert de renume în patologia sânului. Principiul central al muncii sale și al școlii de patologie sânului este că diferențierea precisă între hiperplazia ductală atipică, carcinomul ductal in situ și leziunile lobulare necesită o interpretare patologică extrem de precisă. Calitatea analizei patologice determină dacă o pacientă va fi supusă unei intervenții chirurgicale inutile sau, dimpotrivă, va fi subtratată. [91]

Banu Arun, profesor de oncologie mamară și prevenire clinică a cancerului la Centrul de Cancer MD Anderson, co-director al Programului de Oncogenetică Clinică și membru al Comitetului pentru Risc Eredit al Rețelei Naționale Cuprinzătoare de Cancer, este un expert de renume în acest domeniu. Teza cheie a acestei școli de gândire este că leziunile cu risc ridicat nu reprezintă doar o problemă localizată a sânului, ci și un motiv pentru a evalua antecedentele ereditare, riscul pe termen lung și potențialul de prevenire a utilizării medicamentelor. Cu alte cuvinte, managementul modern al acestor pacienți ar trebui să combine chirurgia, diagnosticarea prin radiații, genetica și oncologia preventivă. [92]

Concluzie

Afecțiunile precanceroase ale sânului reprezintă un spectru larg și eterogen, variind de la hiperplazia atipică până la carcinomul ductal in situ. Acestea nu pot fi reduse la formula „ori cancer, ori nimic”, deoarece între aceste extreme se află o zonă extinsă de risc real, dar variabil. Prin urmare, tratamentul modern se bazează pe tipul de leziune, potrivirea imagisticii cu morfologia, istoricul familial și disponibilitatea pacientei de a fi supusă observației. [93]

Cea mai importantă idee practică este că majoritatea acestor constatări sunt detectate înainte de apariția simptomelor și, prin urmare, oferă o șansă de a preveni o boală mai severă. Mamografie de înaltă calitate, biopsie precisă, experiență patologică, alegerea corectă între excizie și supraveghere și apoi un program de screening și reducere a riscului pe termen lung - aceasta este prevenirea modernă a cancerului de sân la femeile cu modificări precanceroase. [94]