Ciclosporina

Ciclosporina - un neutru, lipofil, endecapeptide ciclic izolat pentru prima dată în 1970 de la două tulpini de inflatum fungi Tolypocladium și Cylindrocarpon lucidum in dezvoltarea de noi medicamente antifungice.

[1], [2], [3], [4]

Indicaţii Ciclosporina

Recomandat pentru utilizarea cu ineficiența altor BPA.

Dezavantaje ale medicamentului:

• frecvența ridicată a efectelor secundare;
• necesitatea unei monitorizări frecvente a laboratorului în timpul tratamentului;
• frecvența ridicată a interacțiunilor nedorite cu medicamentele.

[5]

Farmacodinamica

Ciclosporina, datorită proprietăților sale lipofile, este capabil de difuzie în citoplasmă prin membrana celulei, unde se leagă de proteină specifică 17kD (peptidil-propil tsistransizomerazy), denumit „ciclofilinele.“ Această familie de enzime (cunoscute și ca rotamaze) joacă un rol important în realizarea activității funcționale a multor celule. Prezența ciclofilinele nu numai în limfocite, ci și în diferite celule, activitate non-imune, permite de a explica unele toxice afecteaza de droguri, dar nici un motiv specific pentru efectul sintezei ciclosporinei citokine. Mai mult, ciclosporina afectează activitatea funcțională a mai multor proteine nucleare (NF-AT, AP-3, NF-kV) implicate în reglarea transcripțională a genelor de citokine. Ciclosporina se leagă la subunitatea catalitică a serinei / treonin fosfatazei (calcineurină), care funcționează ca Ca și complexul dependent de calmodulină.

Principalele celule tinta pentru ciclosporina - T CD4 (helper) limfocite, dintre care activare se află la baza dezvoltării răspunsului imun. În această eficiență ridicată și toxicitate scăzută de ciclosporină determină capacitatea sa de a bloca selectiv etapele timpurii ale activării celulelor T dependente de calciu mediat de TCR-complex și, prin urmare, să întrerupă activarea procesului de transducție a semnalului, fără a afecta în etapele ulterioare de diferențiere celulară. Ciclosporină inhibă selectiv expresia genelor (c-myc, srs), implicat în activarea timpurie T-limfocitelor și transcrierea ARNm anumitor citokine, incluzând IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Puncte importante de aplicare a ciclosporinei - blocarea parțială a expresiei membranare receptorilor IL-2 pe limfocite T. Toate acestea duc la proliferarea mai lentă a paracrin mediate CD4 T-limfocite și efectele autocrine ale acestor citokine. Inhibarea sintezei de citokine de către C04 limfocitelor T activate, la rândul său, duce la proliferarea supresia tsitokinzavisimoy a limfocitelor T citotoxice și exercită efecte indirecte asupra activității funcționale a altor celule ale sistemului imunitar al gazdei pentru a pune în aplicare activitatea funcțională: B-limfocite, fagocite mononucleare și alte celulele prezentatoare de antigen (APC), mastocite, eozinofile. Celulele ucigașe naturale. Mai mult, există dovezi care atestă capacitatea de ciclosporină inhibă în mod direct activarea limfocitelor B, pentru a inhiba chemotaxia fagocitele mononucleare, TNF-o sinteză, într-o măsură mai mică de IL-1, și inhibă exprimarea clasei II MHC pe antigene ale membranei APC. Acesta din urmă este, probabil, în mare parte datorită efectului ciclosporinei asupra sintezei de IFN-y, IL-4 și nume decât acțiunea directă a medicamentului pe membrana celulelor.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmacocinetica

Principalii parametri farmacocinetici ai ciclosporinei la om.

• Timpul necesar pentru atingerea concentrației maxime este de 2-4 ore.
• Biodisponibilitatea orală - 10-57%.
• Legarea la proteinele plasmatice - mai mult de 90%.
• Legarea la eritrocite - aproximativ 80%.
• Gradul de metabolizare este de aproximativ 99%.
• Timpul de înjumătățire prin eliminare este de 10-27 ore.
• Principalul mod de excreție este biliul.

În legătură cu variabilitatea absorbției, se recomandă monitorizarea concentrației de ciclosporină în ser (sau sânge integral) utilizând metoda de radioimunoanaliză.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dozare și administrare

Medicamentul cu ciclosporină nu trebuie prescris la pacienții cu insuficiență renală, hipertensiune arterială severă, boli infecțioase și neoplasme maligne.

Inainte de tratament, să efectueze o examinare clinică și de laborator detaliate: determinarea activității enzimelor hepatice, bilirubinei, potasiu și magneziu, acid uric, profile de lipide din ser urinalysis.

Începeți tratamentul cu o doză de medicament de cel mult 3 mg / kg pe zi, în două etape.

Creșteți doza la doza optimă de 0,5-1,0 mg / kg pe zi, în funcție de eficacitatea (evaluată după 6-12 săptămâni) și de tolerabilitate. Doza maximă nu trebuie să depășească 5 mg / kg pe zi.

Evaluați tensiunea arterială și nivelul creatininei serice (stabiliți o linie de bază cu cel puțin două determinări înainte de tratament) la fiecare 2 săptămâni în primele 3 luni de tratament și apoi la fiecare 4 săptămâni.

Cu o creștere a nivelului creatininei cu mai mult de 30%, reduceți doza medicamentului cu 0,5-1,0 mg / kg pe zi timp de o lună.

Cu o scădere a nivelurilor de creatină cu 30%, continuați tratamentul cu ciclosporină. Dacă se menține o creștere cu 30% a concentrației de creatinină, întrerupeți tratamentul. Dacă conținutul de creatinină este redus cu 10% comparativ cu nivelul bazal, reluați tratamentul.

Evitați combinația cu medicamente care afectează concentrația de ciclosporină din sânge.

[25], [26], [27], [28], [29]

Utilizați Ciclosporina în timpul sarcinii

Ciclosporina nu este recomandată pentru utilizare în timpul sarcinii și în timpul alăptării.

Contraindicații

Ciclosporina este contraindicat in prezenta hipersensibilitate, cancer, boli infecțioase, tulburări ale funcționării organelor, cum ar fi rinichi și ficat, hipertensiune, nivelurile crescute de acid uric și potasiu în sânge în timpul sarcinii și alăptării.

[18], [19], [20], [21], [22]

Efecte secundare Ciclosporina

În comparație cu alte medicamente imunosupresoare, ciclosporina produce, în general, mai puține efecte secundare imediate și îndepărtate, în special în ceea ce privește dezvoltarea complicațiilor infecțioase și a neoplasmelor maligne. În același timp, pe fondul tratamentului cu ciclosporină, se observă apariția unor complicații specifice, dintre care cele mai grave sunt afectarea renală.

• Cardiovasculare: hipertensiune arterială.
• SNC: dureri de cap, amețeli, insomnie, depresie, migrene, anxietate, capacitate de concentrare afectată etc.
• Dermatologice: hirsutism, hipertricoză, purpura, tulburări de pigmentare, edem angioneurotic, celulita, dermatita, piele uscată, eczeme, foliculită, prurit, urticarie, distrugerea unghiilor.
• Endocrine / metabolice: hipertrigliceridemie, menstruație neregulată, dureri la nivelul sânului, hipertiroidism, înroșirea feței, hiperkaliemia, hiperuricemie, hipoglicemie, creșterea / scăderea libidoului.
• Tractul gastrointestinal: greață, diaree, hiperplazie gingivală, durere abdominală, indigestie; constipație, gură uscată, disfagie, esofagită, ulcer gastric, gastrită, gastroenterită.
• Renal: disfuncție / nefropatie, creștere a creatininei mai mult de 50%.
• Pulmonar: infecții ale căilor respiratorii superioare, tuse, dificultăți de respirație, sinuzită, bronhospasm, hemoptizie.
• Genitourinar: leucoree, nocturie, poliurie.
• Hematologic: anemie, leucopenie.
• Neuromusculare: parestezii, tremor, convulsii ale extremităților inferioare, artralgii, fracturi osoase, mialgii, neuropatie, rigiditate, slăbiciune.
• Oftalmică: tulburări vizuale, cataractă, conjunctivită, durere la nivelul ochilor.
• Infecție.

[23], [24],

Supradozaj

Simptomele unei supradoze a ciclosporinei coincid cu efectele secundare.

[30], [31], [32], [33]