Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni și mecanismul acțiunii lor

Hormonii tiroidieni au un spectru larg de acțiune, dar mai ales efectul lor afectează nucleul celular. Acestea pot afecta direct procesele care apar în mitocondrii, precum și în membrana celulară.

La mamifere și la om, hormonii tiroidieni sunt deosebit de importanți pentru dezvoltarea sistemului nervos central și pentru creșterea organismului în ansamblu.

Acesta a fost cunoscut efectul de stimulare a acestor hormoni asupra ratei consumului de oxigen (efectul caloric gene) pe tot corpul, precum și țesuturile individuale și fracțiunile subcelulare. Rolul esențial în mecanismul efectului caloric gene fiziologice de T ₄ și T ₃ pot juca stimularea sintezei acestor proteine enzimatice, care în timpul funcționării sale utilizează energia adenozintrifosfat (ATP), de exemplu, sensibili la oubainu membranei de sodiu-potasiu-ATPase , care previne acumularea de ioni de sodiu intracelulare. Hormoni tiroidieni in combinatie cu adrenalina si insulina poate spori în mod direct absorbția celulară a calciului și creșterea concentrației lor de acid adenozin monofosforic ciclic (cAMP) precum și aminoacizi și zaharuri de transport prin membrana celulară.

Un rol special îl joacă hormonii tiroidieni în reglarea funcției sistemului cardiovascular. Tahicardia cu tirotoxicoză și bradicardie cu hipotiroidism sunt semne caracteristice ale unei tulburări de stare a tiroidei. Aceste (precum și multe alte) manifestări ale bolilor tiroidiene pentru o lungă perioadă de timp au fost atribuite unei creșteri a tonului simpatic sub influența hormonilor tiroidieni. In prezent, cu toate acestea, sa dovedit că un conținut excesiv de acesta din urmă în organism duce la o scădere a sintezei de adrenalină și noradrenalină în glandele suprarenale și reducerea concentrațiilor de catecolamine în sânge. Cu hipotiroidism, concentrația de catecolamine se mărește. Datele privind încetinirea degradării catecolaminelor în condiții de exces de hormoni tiroidieni în organism nu au fost confirmate. Cel mai probabil, datorită acțiunii directe (fără participarea mecanismelor adrenergice), acțiunea hormonilor tiroidieni asupra țesutului, sensibilitatea acestora la catecolamine și mediatorii influențelor parasimpatice se schimbă. Într-adevăr, cu hipotiroidism, este descrisă o creștere a numărului de beta-adrenoreceptori într-un număr de țesuturi (inclusiv inima).

Mecanismele de penetrare a hormonilor tiroidieni în celule nu au fost studiate suficient. Indiferent dacă are loc difuzia pasivă sau transportul activ, acești hormoni penetrează celulele țintă suficient de repede. Situsuri de legare pentru T ₃ și T ₄ se găsesc nu numai în citoplasmă, mitocondriile si nucleul, dar , de asemenea , pe membrana celulelor, dar este în cromatinei nucleare de celule conține zone care îndeplinesc cel mai bine criteriile receptorilor hormonali. Afinitatea proteinelor corespunzătoare la diferiți analogi de T ₄ este de obicei proporțională cu activitatea biologică a acestuia din urmă. Gradul de utilizare a unor astfel de locuri în unele cazuri este proporțional cu magnitudinea reacției celulare la hormon. Legarea hormonilor tiroidieni ( în principal , Ts) , efectuate în proteinele cromatinei de bază non-histonice a căror greutate moleculară după solubilizarea de aproximativ 50.000 daltoni. Pentru acțiunea nucleară a hormonilor tiroidieni, este puțin probabil ca nici o interacțiune preliminară cu proteinele citosolului să nu fie necesară, așa cum este descris pentru hormonii steroizi. Concentrarea receptorilor nucleari , de obicei , în special mari în țesuturile cunoscute a fi sensibile la hormoni tiroidieni (lobul anterior al glandei pituitare, ficat), și foarte scăzute în splină și testiculele, care sunt raportate că nu reacționează la T ₄ și T ₃.

După interacțiunea cu receptorii de hormoni tiroidieni ARN cromatină crește activitatea polimerazei suficient de rapid și crește formarea de ARN greutate moleculară mare. Se arată că, în plus față de efectul generalizat asupra genomului, Ts poate stimula selectiv sinteza ARN - ului care codifică producerea de proteine specifice, cum ar fi alfa2-macroglobulină în hormonul de creștere hepatice în celulele pituitare și , eventual , mitocondrial enzima alfa - glicerofosfat dehidrogenază, și enzimă malic citoplasmatic . La concentrații fiziologice ale hormonului receptorilor nucleari de mai mult de 90% legat la T ₃, în timp ce T4 este prezent într - un complex cu receptori în cantități foarte mici. Aceasta justifică vizualizarea ca T4 prohormon și T ₃ ca un hormon tiroidian adevărat.

Reglementarea secreției. T ₄ și T ₃ poate depinde nu numai de TSH hipofizar, dar și asupra altor factori, în special concentrația de iodură. Cu toate acestea, principalul regulator al activității tiroidiene este TSH, a cărui secreție este sub control dublu: din partea TGH hipotalamic și a hormonilor tiroidieni periferici. Dacă concentrația acestuia din urmă crește, reacția TSH la TRH este suprimată. Secretia de TSH este inhibată nu numai T ₃ și T ₄, dar factorii hipotalamici - somatostatina și dopamină. Interacțiunea dintre toți acești factori determină reglarea fiziologică foarte fină a funcției tiroidiene în conformitate cu nevoile în schimbare ale organismului.

TSH este o glicopeptidă cu o greutate moleculară de 28.000 daltoni. Se compune din 2 lanțuri peptidice (subunități), legate de forțe necovalente și conține 15% carbohidrați; subunitatea alfa a TSH nu diferă de cea a altor hormoni polipeptidici (LH, FSH, gonadotropină corionică). Activitatea biologică și specificitatea TSH se datorează subunității sale beta, care este sintetizată separat de hipofiza tiroidiană și ulterior atașată la subunitatea alfa. Această interacțiune apare destul de rapid după sinteză, deoarece granulele secretoare ale tirotrofurilor conțin, în principiu, un hormon preparat. Cu toate acestea, un număr mic de subunități individuale poate fi eliberat sub influența TRH într-un raport de echilibru.

Secreție pituitar TSH este foarte sensibil la schimbările în concentrația de T ₄ și T ₃ în ser. Scăderea sau creșterea acestei concentrații chiar cu 15-20% duce la schimbări reciproce în secreția de TSH și reacția sa la TRH exogen. Activitatea T ₄ 5-deiodinase in glanda pituitara este deosebit de mare, astfel încât serul T ₄ în acesta este transformat în T ₃ mai puternic decât în alte organe. Acesta este probabil motivul pentru reducerea T ₃ ( în timp ce menținerea concentrației normale a T ₄ în ser), solicitantul înregistrării în boli netireoidnyh severe rareori duce la creșterea secreției de TSH. Hormonii tiroidieni reduc numărul receptorilor TGH din glanda pituitară și efectul lor inhibitor asupra secreției TSH este blocat doar parțial de inhibitorii de sinteză a proteinei. Inhibarea maximă a secreției de TSH apare mult după concentrația maximă de T ₄ și T ₃ în ser. În schimb, o scădere bruscă a nivelului hormonilor tiroidieni după îndepărtarea glandei tiroide duce la restabilirea secreției bazale a TSH și a reacției sale la TRH doar câteva luni sau chiar mai târziu. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se evaluează axa hipofizară-tiroidă la pacienții aflați în tratament pentru tulburări tiroidiene.

Stimulatorul hipotalamic al secreției TSH - thyreoliberin (tripeptidă piroglutamilgistidilprolinamidă) - este prezent la concentrația cea mai ridicată la nivelul înălțimii medii și nucleului arcuat. Totuși, se găsește în alte părți ale creierului, precum și în tractul gastro-intestinal și în insulele pancreatice, unde funcția sa este puțin înțeleasă. Ca și alți hormoni peptidici, TRH interacționează cu receptorii membranari ai celulelor hipofizare. Numarul acestora scade nu numai sub influenta hormonilor tiroidieni, dar si cu cresterea nivelului de TRH ("decrementing regulation"). TGH exogen stimulează secreția nu numai a TSH, ci și a prolactinei, iar la unii pacienți cu acromegalie și insuficiență cronică a funcției hepatice și renale - și formarea hormonului de creștere. Cu toate acestea, rolul TRH în reglementarea fiziologică a secreției acestor hormoni nu este stabilit. Timpul de înjumătățire al TRH exogen în serul uman este foarte mic - 4-5 minute. Hormonii tiroidieni probabil nu-i afectează secreția, dar problema reglementării acestora rămâne practic neexplorată.

În plus față de efectul inhibitor menționat al somatostatinei și dopaminei asupra secreției TSH, acesta este modulat de un număr de hormoni steroizi. Astfel, estrogenii și contraceptivele orale crește reacția TTG pe TRH (eventual prin creșterea numărului de receptori de pe celulele membranei TRH pituitare anterioare), pentru a limita acțiunea de frânare a medicamentelor dopaminergice și hormoni tiroidieni. Dozele farmacologice de glucocorticoizi reduc secreția bazală a TSH, reacția sa la TGH și creșterea acesteia în orele de seară. Cu toate acestea, semnificația fiziologică a tuturor acestor modulatori ai secreției TSH nu este cunoscută.

Astfel, în sistemul de reglare a funcției tiroidiene, tirotrofii lobului anterior al glandei pituitare ocupă locul central, secreind TSH. Acesta din urmă controlează cele mai multe procese metabolice din parenchimul tiroidian. Principalul său efect acut este redus la stimularea producerii și secreției hormonilor tiroidieni și a cronicii - hipertrofiei și hiperplaziei glandei tiroide.

Pe suprafața membranei tirocitelor prezentă subunitatea alfa specifică a receptorilor TSH. După interacțiunea cu hormonul le desfasoara standard de mai mult sau mai puțin pentru secvența de hormoni polipeptidică reacție. Complexul hormon-receptor activează adenilat ciclaza situat pe o suprafață interioară a membranei celulare. Legarea de proteine de nucleotide guanina, joacă probabil un rol în interacțiunea conjugarea gormonretseptornogo complex și enzime. Determinant stimulatorie influență receptorilor ciclaza, poate fi (hormonul 3-subunitate tsa. Multe efecte TTG, aparent mediate de formarea de cAMP din ATP prin acțiunea adenilat ciclazei. Deși reintrodus TTG continuă să se lege la receptorii tirocitelor, tiroida pentru perioadă este refractar la administrarea repetată a hormonului. Mecanismul autoreglarea al acestei reacții la necunoscut TSH cAMP.

Formată prin acțiunea TSH cAMP interacționează cu citosolic subunitate protein kinaze, ceea ce duce la separarea lor de subunitățile catalitice și activarea acesteia din urmă, și anume de legare a cAMP. E. In fosforilarea mai multor substraturi proteice care își schimbă activitatea și astfel metabolismul tuturor celulelor. In glanda tiroida sunt prezente și fosfoproteina fosfatazei, restabilirea stării proteinelor corespunzătoare. Acțiune TTH cronică mărește volumul și înălțimea epiteliului tiroidian; apoi crește și numărul de celule foliculare, ceea ce determină proeminența lor în spațiul coloidal. In cultura tirocitelor TSH promovează structuri mikrofollikulyarnyh formare.

TSH reduce în primul rând capacitatea de concentrare a iodurilor din glanda tiroidă, probabil datorită creșterii mediate de cAMP în permeabilitatea membranei care însoțește depolarizarea membranei. Totuși, efectul cronic al TSH crește în mod drastic absorbția iodurii, care, aparent, este indirect afectată de creșterea sintezei moleculelor purtătoare. Dozele mari de iodură nu numai că inhibă transportul și organizarea acestuia, ci și reduc răspunsul cAMP la TSH, deși nu își schimbă efectul asupra sintezei proteinelor în glanda tiroidă.

TTG stimulează direct sinteza și iodarea tiroglobulinei. Sub acțiunea TSH rapid și crește dramatic consumul de oxigen al glandei tiroide, care este, probabil, nu se datorează atât de mult cu o creștere a activității enzimelor de oxidare, dar cu creșterea disponibilității acidului adenindifosfornoy - ADP. TTG crește nivelul general al piridinei în țesutul tiroidian, accelerează sinteza circuit și fosfolipida în ea, crește activitatea fosfolipazei Ag, care afectează cantitatea de precursor al prostaglandinelor - acid arahidonic.

Catecolaminele stimulează activitatea adenilat ciclazei și tiroidei protein kinaza, dar efectele lor specifice (stimularea formării de picături coloidale și secreția de T ₄ și T ₃ ) sunt evidente numai la un conținut redus TTG fundal. În plus față de efectul asupra tirocitelor, catecolamine afecteaza fluxul sanguin la nivelul glandei tiroide si modifica schimbul de hormoni tiroidieni la periferie, care la rândul său poate afecta funcția secretorie.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]