Miopatii inflamatorii: tratament

Tratamentul miopatiilor inflamatorii

Utilizarea medicamentelor în miopatiile inflamatorii are un caracter empiric. Eficacitatea lor nu a fost confirmată în studiile pe scară largă, dublu-orb, controlate cu placebo. Mai mult decât atât, în multe dintre studiile clinice nu au alocat subgrupuri de pacienti cu dermatomiozita si polimiozita. În legătură cu acest lucru și în eficiența reală a diferitelor tratamente pentru fiecare dintre aceste boli diferite rămân obscure. Astfel, regimurile moderne de tratament se bazează adesea doar pe observații casuiste individuale. În ciuda absenței unor informații complete, cei mai mulți experți sunt de acord că terapia imunosupresoare este eficace la multi pacienti cu miopatii inflamatorii. Acest lucru va crea o dificultate de ordin etic pentru viitoarele studii controlate pe scară largă a acestor fonduri. Cu toate acestea, astfel de studii sunt esențiale pentru a evalua eficacitatea abordărilor noi și mai specifice pentru tratamentul miopatie inflamatorii, împotriva „țintele“ imunologice, care nu sunt afectate în prezent (de exemplu, mediată de complement umoral „atac“ cu privire la recipiente perimysium dermatomiozita sau atac oligoclonale limfocitelor T citotoxice asupra fibrelor musculare la polimiozita).

Tratamentul și dermatomiozita și polimiozita încep de obicei cu corticosteroizi. Prednisolon Doza inițială numită în interior variază de la 30 la 100 mg / zi, dar abordarea preferată este considerată mai agresivă, deoarece mai mare doza totală, mai semnificativ este efectul clinic în timpul primelor câteva luni de tratament. În plus, tratamentul anterior este inițiat, cu atât mai bine poate fi. Cu un tratament tardiv, eficacitatea sa este redusă. Doza zilnică de prednisolon (80-100 mg, sau 1 mg / kg) este luată de obicei o dată pe zi dimineața, timp de 4-6 săptămâni, până când devine pentru a crește puterea musculara si / sau incepe sa scada nivelurile de CPK. Deși sa raportat că scăderea nivelului CK precede de obicei, creșterea rezistenței musculare, am văzut un număr de pacienți cu CPK a scăzut de activitate a avut loc la câtva timp după reducerea slăbiciune musculară. Astfel, atunci când se determină doza de corticosteroid, vă puteți concentra pe ambii indicatori, dar răspunsul clinic este mai fiabil decât schimbarea indicatorului de laborator.

Într-o reacție favorabilă, iar absența dozei nedorite prednisolonului efecte secundare pot fi reduse treptat până la 20 mg la fiecare 3-4 săptămâni până când este atinsă doza de întreținere (de obicei, după 4-6 luni) de 15-20 mg pe zi sau 30 mg la două zile. Reducerea ulterioară a dozei produs foarte lent - 2,5 mg (cu un aport zilnic) sau 5 mg (când a primit o zi) la fiecare 4-6 săptămâni, în timp ce menținerea sau ameliorarea efectului terapeutic. Pentru a salva efectul de multe ori necesită administrarea unei doze de întreținere de prednisolon <10-20 mg la două zile), timp de mai multe luni, chiar si la pacientii care au raspuns bine la steroizi. Analiza retrospectivă a eficacității corticosteroizi și alte terapie imunosupresoare ingerat 113 pacienți cu miopatiile inflamatorii au aratat ca dermatomiozita raspunde mai bine la tratamentul cu prednisolon: 30% dintre pacienți simptomele regresat complet la 60% dintre pacienți au avut un răspuns parțial, și doar 10% dintre pacienți au fost rezistente la tratament . Dintre pacientii cu polimiozita regresia completă a simptomelor a fost observată la 10% dintre pacienți, ameliorare parțială - 73%, nici un efect - 17%. La miozita cu incluziuni, acești indici au fost de 0, 58 și respectiv 42%.

În cazuri severe, adesea utilizat în / în introducerea unei doze mari de metilprednisolon (1 g / zi). Deși studiile controlate care au comparat eficacitatea căile orală și intravenoase de administrare, nu se realizează, de înaltă eficiență pe / în mari doze de steroizi în bolile inflamatorii, probabil asociate cu mecanisme imunologice (de exemplu, vasculita și boli ale țesutului conjunctiv), justifică utilizarea în tratamentul dermatomiozitei și polimiozitei. Experiența a demonstrat că administrarea zilnică a metilprednisolon (1 g / dimineața, timp de 2 ore), timp de 3-5 zile permite să rezolve problema de relief precoce proces inflamator activ. Această metodă de tratament poate fi efectuată într-un „spital de zi“, cu monitorizarea atenta a nivelului de electroliți, glucoză, semne vitale, reacții emoționale adverse. În unele cazuri, administrarea de doze mari de corticosteroizi trebuie anulată din cauza apariției hiperactivității severe sau, invers, a depresiei severe. După terminarea administrării IV, pacienții sunt transferați la administrarea de prednisolon. Inițial, este prescrisă o doză relativ ridicată - 80 mg / zi, pe care pacienții le iau 2 săptămâni. Apoi, doza este redusă gradual, inițial la 60 mg / zi (3-4 săptămâni), apoi 50 mg / zi (3-4 săptămâni) și 40 mg / zi (3-4 săptămâni). O alternativă la această schemă poate fi repetată o dată ( „rapel“) în / cu introducerea de metilprednisolon la fiecare 3-4 săptămâni, cu toate acestea, această abordare este mai costisitoare și mai puțin convenabil în practică.

În lipsa unor dovezi obiective de ameliorare (creșterea puterii musculare) la 3 luni de la începerea corticosteroizi pe cale orala sau intravenoasa poate arata rezistenta la corticosteroizi - în acest caz, îndepărtarea medicamentului trebuie să fie accelerat.

Alocarea corticosteroizi, ar trebui să fie atent să examineze pacientul pentru a exclude condiții de comorbiditate care cresc riscul de efecte secundare. In prezenta diabetului zaharat, gastrite, ulcer gastric, hipertensiune, osteoporoză sau infecții din cauza riscului complicațiilor corticosteroizii sunt contraindicate. Dar chiar și în absența acestor condiții în timpul tratamentului cu corticosteroizi pot dezvolta efecte secundare, cum ar fi creșterea în greutate, toleranță scăzută la glucoză, caracteristici cushingoide, creșterea tensiunii arteriale, gastrită și ulcer gastric, osteoporoza, necroza avasculară a șoldului, cataracta, glaucom, iritabilitate, la copii, întârzierea creșterii. Introducerea medicamentului în fiecare zi reduce probabilitatea apariției acestor reacții adverse. Deși nu există studii care dovedesc eficacitatea tratamentului în timpul tratamentului cu o zi mai mică decât doza zilnică de droguri, cei mai mulți medici preferă timp de mai multe luni pentru a desemna un corticosteroid de zi cu zi, până când efectul terapeutic se manifestă, și apoi se transferă pacientul la circuitul primit prin intermediul a doua zi. Pentru a preveni efectele secundare ale antiacide prescrise și antagoniști ai receptorilor H2, recomanda o dieta saraca in calorii si un consum redus de sare. De multe ori sunt înroșirea feței, și iritabilitate generală, dar mulți pacienți sunt dispuși să pună cu aceste efecte secundare, cât mai curând să învețe că aceste efecte vor scadea imediat ce doza de corticosteroizi trebuie redusă. Insomnia poate fi slăbită prin prescrierea prednisonului dimineața devreme. Dacă observați reacții adverse intolerabile ar trebui să reducă doza sau de a anula prednison de droguri.

Miopatia steroizică este una dintre cele mai grave efecte secundare, greu de corectat. În cazul utilizării prelungite a dozelor mari de prednisolon, se poate dezvolta atrofie selectivă a fibrelor musculare de tip 2, ceea ce duce la o creștere a slăbiciunii musculare. Punctul de slăbire este în special adesea amplificat în mușchii proximali ai membrelor inferioare, de exemplu, în flexorii șoldului. Acelasi mușchi sunt adesea afectați și cu exacerbarea dermatomiozitei sau polimiozitei. Astfel, miopatia steroidului poate fi dificil de distins de progresia celei mai inflamatorii miopatii. Conservarea fibrilației și a undelor acute pozitive (conform datelor EMG) demonstrează în favoarea miopatiei inflamatorii. Din punct de vedere practic, creșterea slăbiciunii musculare este mai frecvent cauzată de progresia bolii și, prin urmare, necesită o creștere a dozei de prednisolon. Cu toate acestea, în fiecare astfel de caz, starea pacientului trebuie să fie atent evaluate - în cazul în care el a avut nici un semn de boală sistemică sau infecție, care ar putea provoca o agravare, nu precedată de o deteriorare dacă creșterea dozei de prednisolon, în care grupurile musculare narosla slăbiciune. De exemplu, în cazul în care slăbiciune tot mai mare a mușchilor proximale ale membrelor inferioare însoțită de slăbiciune crescută a flexorii gâtului și disfagiei a crescut, miopatie steroizi este mai puțin probabil. Pe de altă parte, este posibilă o combinație de miopatie steroidică cu exacerbarea miopatiei inflamatorii. În acest caz, este necesară reducerea dozei de corticosteroizi pentru a compensa în acest scop un alt ( „înlocuire steroizi“), un imunosupresor.

Azatioprina este adesea utilizată în asociere cu corticosteroizi. Pacienții cu dermatomiozită și polimiozită sunt numiți pentru a reduce doza de prednisolon cu evoluția efectelor secundare sau ca agent primar în rezistența la corticosteroizi. Numirea azatioprinei înainte de utilizarea de corticosteroizi nu este justificată. Doza de azatioprină este de 2 mg / kg și zi, dar unii medici folosesc doze mai mari - până la 3 mg / kg / zi. Principalele efecte secundare ale azatioprinei sunt de obicei dependente de doză și, prin urmare, pot fi eliminate prin scăderea dozei de medicament. Când se administrează azatioprină, depresia măduvei osoase poate apărea odată cu apariția leucopeniei, trombocitopeniei și anemiei, precum și a leziunilor toxice hepatice. Un dezavantaj semnificativ al azatioprinei este că efectul său se manifestă în decurs de 3-6 luni, ceea ce face imposibilă numirea acestuia în acele cazuri în care este nevoie de un efect rapid. Prin urmare, azatioprina merită adăugată la regimul de tratament numai cu eficacitate insuficientă a corticosteroizilor.

Potrivit unor rapoarte, metotrexatul poate fi eficient la pacienții cu miopatii inflamatorii, rezistenți la corticosteroizi. Metotrexatul acționează mai rapid decât azatioprina, deși absorbția sa cu administrare orală este variabilă. Metotrexatul poate avea un efect hepatotoxic, provoacă stomatită, depresia măduvei osoase, pneumonită. Atunci când se administrează în primele 3 săptămâni de metotrexat administrat la o doză de 5,10 mg pe săptămână (2,5 mg luate cu un interval de 12 ore), apoi crește treptat doza de 2,5 mg pe săptămână - până la 20-25 mg pe săptămână. Medicamentul poate fi prescris și intravenos - într-o doză de 0,4-0,8 mg / kg pe săptămână. În general, neurologii trata adesea miopatiile inflamatorii cu alte imunosupresoare și rareori recurg la metotrexat.

Imunoglobulina intravenoasă în miopatiile inflamatorii este cel mai frecvent utilizată atunci când terapia cu corticosteroizi este ineficientă. La copii și persoanele în vârstă, precum și în alte categorii de pacienți cu risc crescut de a dezvolta complicații cu terapia cu corticosteroizi / IVIg este adesea considerat ca drog de prima alegere. In studiile combinate, imunoglobuline intravenoase a provocat o imbunatatire semnificativa clinic in 20 din 23 de pacienți cu dermatomiozita, și 11 din 14 pacienți cu polimiozita. La pacienții cu dermatomiozita imunoglobuline intravenos reduce severitatea slăbiciunii musculare, modificări ale pielii, anomalii ale indicatorilor imunologici, și creșterea densității capilare, detectabilitate redusă a complexului de atac al membranei în vasele de sânge și gradul de exprimare a MHC-1 pe fibrele musculare. Pe baza rezultatelor studiilor controlate, comparând diferite regimuri de tratament nu au fost raportate, dar cel mai adesea de imunoglobulină empiric este administrată într-o doză totală de 2 g / kg, care se administrează timp de 2-5 zile. Efectul imunoglobulinei IV durează de obicei nu mai mult de 4-8 săptămâni. Prin urmare, pentru a menține efectul timp de mai multe luni, medicamentul continuă să fie administrat o dată pe lună ("boosters"). Dacă nu există efect timp de 3-4 luni, administrarea lunară ulterioară a medicamentului este inadecvată. Primirea doze mici de corticosteroizi și introducerea în I / imunoglobulină pot acționa sinergic, dar pentru a confirma acest sens, sunt necesare studii clinice controlate.

Principalele dezavantaje ale imunoglobulinei IV sunt costul ridicat și durata scurtă a efectului, ceea ce face necesară introducerea lunară a acestuia. Efectele secundare ale imunoglobulinei IV sunt de obicei minime dacă doza de injectare nu depășește 200 ml / h, iar doza este de 0,08 ml / kg. Reacțiile adverse includ cefalee, frisoane, stare generală de rău, mialgie, disconfort toracic și o creștere a tensiunii arteriale, adesea corectată de scăderea vitezei de perfuzare. Reacțiile anafilactice sunt rare, dar sunt posibile atunci când pacientul are IgA scăzut (posibil datorită prezenței anticorpilor la acesta) și preparatul imunoglobulinic conține cel puțin o cantitate mică de IgA. Este, de asemenea, posibil să existe un efect toxic asupra rinichilor, în special la persoanele cu disfuncție renală. Sunt descrise cazuri de meningită aseptică, mai frecvent la pacienții cu migrenă. Există, de asemenea, un risc crescut de complicații tromboembolice, deoarece imunoglobulina IV crește vâscozitatea serului.

Mecanismul de acțiune al imunoglobulinei intravenoase rămâne neclar. Datele experimentale arată că dozele mari de imunoglobulină pot slăbi afectarea imună dependentă de complement, ceea ce poate explica efectul său terapeutic. In plus, pe / în imunoglobulină poate inhiba depunerea de complement, citokine neutraliza, preveni Fc-receptor - fagocitoză mediată, reduce producția de autoanticorpi (datorită feedback-ului negativ), sau de a efectua alte acțiuni modulatoare asociate cu prezența anticorpilor anti-idiotipici. Mecanismul acțiunii imunoglobulinei intravenoase în miopatiile inflamatorii la oameni rămâne de văzut.

Ciclofosfamida și ciclosporină sunt de asemenea folosite în dermatomiozita si polimiozita, dar efecte secundare ale acestora, posibilitatea complicațiilor în timpul eficienței moderat persistent limitează utilizarea lor la numai anumite cazuri , cu peste manifestări sistemice agresive, rezistente la corticosteroizi și în creștere. Studiile clinice controlate Lipsa acestor compuși (singuri sau în combinație cu alte medicamente) este limitată și utilizarea lor. Ciclofosfamida administrat oral la o doză de 1-2,5 mg / kg / zi, numărul de leucocite în timpul tratamentului nu trebuie să scadă sub 2500 / L. Din cauza efectelor secundare grave - cistite hemoragice, alopecie, infertilitate, supresia măduvei osoase și risc crescut de tumori maligne - medicamentul este folosit doar ca ultima resursă. În această situație, se poate aplica în conformitate cu schema utilizată în tratamentul necrotizante vasculite - 3 g / în timp de 5-6 zile , sub controlul numărului de leucocite și granulocite, este necesară în terapia de întreținere ulterioară ca injecții lunare la o doză de 750-1000 mg / m ².

Ciclosporina, inhibarea activării celulelor T de către interleukina-2 sau alte reactii care activeaza celulele T, acționează prin legarea la un anumit imunosupresor și poate provoca nefrotoxicitatea și hepatotoxicitatea și hipertensiune. În mai multe studii efectuate pe grupuri mici de pacienti cu dermatomiozita si polimiozita, marcat efectul pozitiv al ciclosporina, dar costul ridicat al medicamentului și de efectele sale secundare potențial limitează utilizarea acestuia. Tratamentul se începe cu o doză de 6 mg / kg și zi, apoi se reduce la 4 mg / kg și zi pentru a reduce riscul de acțiune nefrotoxică. Controlul concentrației medicamentului în ser poate face utilizarea sa mai sigură. Nivelul recomandat al medicamentului din ser este de la 100 la 150 μg / ml.

Teoretic, plasmefereza poate avea un efect pozitiv în miopatiile inflamatorii, în special cu dermatomiozita, deoarece poate reduce nivelul de complexe imune circulante și imunoglobuline. Cu toate acestea, într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, 39 de pacienți cu polimiozită și dermatomiozită, rezistenți la corticosteroizi, nu au reușit să demonstreze eficacitatea plasmeferezei.

Cea mai importantă caracteristică care distinge miozita de incluziunile de la dermatomiozită și polimiozită este eficacitatea scăzută a terapiei imunosupresoare. În cazurile de polimiozită rezistentă la corticosteroizi, biopsia repetată deseori relevă semne morfologice de miozită cu incluziuni. Cu toate acestea, un mic procent din pacienții cu miozită cu incluziuni reacționează pozitiv la corticosteroizi. Prin urmare, în toate cazurile, se recomandă o perioadă de 3 luni de tratament cu prednisolon. În absența efectului, este indicată numirea unei imunoglobuline IV. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la 19 pacienți cu miozită cu incluziuni, sa observat o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere funcțional în 6 (28%) cazuri. Cu toate acestea, în cel mai bun caz, efectul a fost ușor, totuși un studiu într-un număr mic de pacienți nu a putut detecta în mod adecvat efectul benefic al imunoglobulinei IV în miozită cu incluziuni. Sunt necesare studii suplimentare privind patogeneza acestei boli și căutarea unui tratament eficient.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],